Règles de prescription des opioïdes opioide pour site.pdf · Exemple de prescription de morphine à libération prolongée 23 4.4.2. Exemple d’ordonnance complémentaire de morphine

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O. Bredeau, V. Guastella, L. Labreze, D. Lefebvre-Kuntz,

Règles de prescription des opioïdes

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MISES EN GARDECe guide ayant été réalisé en février 2014, et de nouvelles données devenant sans cesse disponibles, les auteurs recommandent aux utilisateurs de se reporter aux mentions légales des produits (RCP) ainsi qu’aux textes de référence (HAS, ANSM,…) en vigueur au moment de son utilisation.Les auteurs rappellent que l’expertise clinique est indispensable et chaque prescription reste singulière. Cet outil est une aide à la prescription des opioïdes qui doit absolument tenir compte de l’histoire du patient et de sa susceptibilité aux thérapeutiques. Il convient donc d’adapter la prescription des opioïdes à chaque patient en fonction de ses caractéristiques cliniques. Cet outil a pour but de faciliter la prescription de ces antalgiques opioïdes.Trois sources d’informations ont été retenues : 1. Les données offi cielles proviennent de documents élaborés par la HAS et l’ANSM (anciennement

Afssaps).2. Les mentions légales des produits retenus (RCP sur les sites internet de l’ANSM et de l’EMA),3. Et les données provenant de sociétés savantes telles que la Société Française de Médecine Générale

(SFMG) ou le Collège des Médecins du Québec.D’autre part ces données s’appliquent à des personnes adultes et ne présentant pas de facteurs de risque pouvant nécessiter un ajustement lors de la prescription des opioïdes.

RESPONSABILITÉDans la mesure où de nouvelles données deviennent disponibles, des modifi cations dans les traitements et les utilisations des produits peuvent être nécessaires. Si les auteurs et l’éditeur se sont assurés de l’exactitude des données au moment de la parution de ce guide, ils invitent le lecteur à valider les informations, en particulier les prescriptions médicamenteuses, au regard de la législation en vigueur et des recommandations offi cielles.La prescription reste sous la responsabilité du prescripteur. Les données relatives à la tolérance des produits cités dans cet ouvrage sont à prendre en compte lors de toute prescription. Il convient de se reporter aux résumés des caractéristiques (RCP) de chaque produit.Par ailleurs, l’information fournie dans ces documents relative à des produits pharmaceutiques est destinée à l’usage exclusif des professionnels de santé résidant sur le territoire Français. Les autres pays peuvent avoir des lois, réglementations et pratiques médicales différentes et nécessiter des références à une information différente ou complémentaire.L’éditeur, les auteurs et les Laboratoires Grünenthal ne sauraient voir leurs responsabilités engagées à raison de tout préjudice, direct ou indirect, de quelque nature que ce soit, résultant pour tout ou partie de l’utilisation des informations de ces documents.

ACRONYMES RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit.HAS : Haute Autorité de SantéANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé.Afssaps : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (ancien nom de l’ANSM) EMA : European Medicines Agency

Règles de prescription des opioïdesO. Bredeau, V. Guastella, L. Labreze, D. Lefebvre-Kuntz

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Introduction

Ce programme a été réalisé sous l’égide des docteurs O. Bredeau (Nîmes), V. Guastella (Clermont-

Ferrand), L. Labreze (Bordeaux) et D. Lefebvre-Kuntz (Lille).

L’un des problèmes les plus fréquemment rencontrés en pratique quotidienne est celui de la

prescription de stupéfi ants tels que les opioïdes forts et des contraintes liées à la rédaction d’une

ordonnance sécurisée. En effet la prescription d’opioïdes est soumise à des contraintes légales,

parfois méconnues, mais dont le strict respect est une condition incontournable à la délivrance

des traitements prescrits.

Objectifs

Mettre à disposition un guide permettant aux professionnels de santé d’accéder aux différentes

informations nécessaires à la rédaction d’une ordonnance sécurisée et ainsi faciliter la délivrance

des traitements prescrits et favoriser une meilleure observance.

Ainsi les prescripteurs trouveront des informations sur :

X Les principes généraux concernant la prescription de stupéfi ants.

X Les éléments à prendre en compte avant la prescription.

X Les principes favorisant le bon usage des opioïdes forts.

X Les principes inhérents à la rédaction d’une prescription de stupéfi ants tels que la rédaction d’une ordonnance sécurisée, les traitements additionnels et les contraintes réglementaires spécifi ques.

X Les différentes étapes d’un traitement à base d’opioïdes.

Conclusion

Ce guide, élaboré avec le concours des Laboratoires Grünenthal, met à la disposition du prescripteur

des informations provenant de sources offi cielles ou réglementaires et concernant la prescription

des opioïdes forts à l’aide d’une ordonnance sécurisée.

Table des matières

1. Principes généraux 7

1.1. Défi nition d’un stupéfi ant 7

1.2. Pourquoi une classifi cation spécifi que ? 7

1.3. Comment une substance est-elle classée en stupéfi ant ? 7

1.4. Qui peut prescrire des stupéfi ants ? 7

2. Avant la prescription 8

2.1. Evaluation clinique 8

2.2. Identifi cation des croyances limitantes 8

2.3. Identifi cation des facteurs de risques de mésusage 9

2.4. Analyse sémiologique de l’intensité de la douleur 9

2.5. Evaluer les attentes du patient 12

2.6. Etablir un contrat d’objectifs et de moyens 12

3. Principes favorisant le bon usage des opioïdes forts 13

3.1. En cas de douleurs chroniques d’origine cancéreuse (hors ADP) 13

3.2. En cas de douleurs chroniques non liées au cancer 13

3.3. En cas d’accès douloureux paroxystiques liés au cancer 14

4. Principes inhérents à la rédaction d’une prescription de stupéfi ants sur une ordonnance sécurisée 15

4.1. Rédaction d’une ordonnance sécurisée 15

4.1.1. Utilisation d’une ordonnance sécurisée (R.5132-5 CSP) 15

4.1.2. Identifi cation complète du prescripteur 16

4.1.3. Date de l’ordonnance 16

4.1.4. Identifi cation du bénéfi ciaire 16

4.1.5. Une ligne pour chaque opioïde prescrit 16

4.1.6. Sécurisation de l’ordonnance 17

4.1.7. Mentions générales 17

4.2. Traitements additionnels 18

4.2.1. Evaluer la nécessité d’interdoses 18

4.2.2. Evaluer la nécessité d’un citrate de fentanyl transmuqueux 19

4.2.3. Evaluer la nécessité de traitements préventifs des effets indésirables 20

4.3. Contraintes règlementaires spécifiques 20

4.3.1. Délivrance 20

4.3.2. Délai de présentation de l’ordonnance 22

4.3.3. Chevauchement 23

4.3.4. Conservation des ordonnances 23

4.4. Exemples d’ordonnances 23

4.4.1. Exemple de prescription de morphine à libération prolongée 23

4.4.2. Exemple d’ordonnance complémentaire de morphine à libération prolongée 23

4.4.3. Exemple d’ordonnance de fentanyl transdermique et de citrate de fentanyl transmuqueux 23

5. Les différentes étapes d’un traitement opioïde fort 24

5.1. Principe de titration 24

5.1.1. Titration des traitements opioïdes autres que les citrates de fentanyl transmuqueux 24

5.1.2. Titration des citrates de fentanyl transmuqueux 25

5.2. Traitement d’entretien 27

5.2.1. Traitement de fond 27

5.2.2. Interdoses 27

5.2.3. Accès douloureux paroxystiques 27

5.2.4. Douleurs induites 28

5.2.5. Douleurs de fin de dose 28

5.3. Rotation des opioïdes 28

5.3.1. Rotation des opioïdes forts par voie orale à l’exception des citrates de fentanyl transmuqueux 29

5.3.2. Cas particulier du passage de la morphine au fentanyl transdermique et du fentanyl transdermique à la morphine 29

5.3.3. Cas des citrates de fentanyl transmuqueux 29

6. Conclusion 30

7. Références 31

8. Mentions légales 32

6

Prin

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aux

Principes généraux7

1.1. Défi nition d’un stupéfi ant

Les stupéfi ants sont des substances psychotropes pouvant, dans le cadre d’un usage détourné,

être responsables de pharmacodépendance et faire l’objet d’abus.

Pourquoi une classifi cation spécifi que ?

Le classement d’une molécule en stupéfi ant a pour but d’encadrer son utilisation afi n d’éviter

les cas d’abus et d’utilisations illicites. Elle permet la mise en place d’un système assurant la

surveillance des cas d’abus et de dépendance liés à la prise de substances ou de plantes ayant

un effet psychoactif ainsi que de tout médicament ou autre produit en contenant.

1.2. Comment une substance est-elle classée en stupéfi ant ?

Lors de cette classifi cation sont évalués :

X Le potentiel de dépendance de la molécule.

X Son action sur le système nerveux central.

X Son potentiel d’abus et d’effets nocifs en comparaison avec les substances déjà classées comme stupéfi ants.

X Les risques sociaux et de santé publique.

1.3. Qui peut prescrire des stupéfi ants ?

X Les médecins.

X Les chirurgiens-dentistes pour l’art dentaire.

X Les sages-femmes dans la limite des spécialités fi gurant sur une liste limitative publiée au Journal Offi ciel.

X Les vétérinaires pour l’usage vétérinaire.

01.Principes généraux

Avant la prescription 8

02.Avant la prescription

2.1. Evaluation clinique

Cette évaluation clinique va permettre d’orienter le choix de la molécule et/ou de la forme

galénique.

Il convient de prendre en compte :

X Le terrain et les comorbidités

• Insuffi sances rénale, hépatique ou respiratoire.

• Dénutrition, aphagie ou dysphagie.

• Sueurs.

• Constipation, occlusion.

• Polymédication.

X L’âge

X Le statut oncologique :

• Phase curative : traitement opioïde transitoire.

• Phase palliative : traitement opioïde susceptible :

- D’évoluer en même temps que la maladie cancéreuse.

- D’être administré sous forme injectable.

2.2. Identifi cation des croyances limitantes

Il est important d’évaluer, avant la prescription d’opioïdes forts, la qualité de la future observance

du patient (1) en recherchant des croyances limitantes :

X Le fatalisme, le caractère inéluctable de la douleur.

X La crainte de l’addiction, de l’accoutumance, des effets secondaires.

X Le fait que les opioïdes forts sont des médicaments réservés à la fi n de vie.

X L’existence d’une confusion entre prise en charge de la douleur et gravité de la maladie.

X La conviction qu’il est nécessaire d’économiser les antalgiques pour qu’ils ne perdent pas leur effi cacité avec le temps.

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Avant la prescription8 9

2.3. Identification des facteurs de risques de mésusage

Le risque de mésusage lors de l’utilisation des opioïdes forts au long cours pourrait concerner

3,3 % des patients souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses (2). Il est donc important

de réaliser une évaluation de ce risque potentiel avant la prescription. Il existe des outils simples

d’évaluation de ce risque (1) :

Tableau 1 : Outil d’évaluation du risque de dépendance aux opioïdes (3)

Femme Homme

1. Antécédents familiaux d’abus de drogue :• Alcool• Drogues illégales• Médicaments d’ordonnance

1 2 4

3 3 4

2. Antécédents personnels d’abus de drogues : • Alcool • Drogues illégales • Médicaments d’ordonnance

3 4 5

3 4 5

3. Âge (cocher la case si âgé de 16 à 45 ans) 1 1

4. Antécédents d’abus sexuel à la préadolescence 3 0

5. Maladie mentale• Trouble déficitaire de l’attention, trouble obsessionnel compulsif,

maladie bipolaire, schizophrénie• Dépression

2

1

2

1

Score total :

On peut placer le patient dans l’une des trois catégories de risque de dépendance aux opioïdes : faible risque = 0-3 points ; risque moyen = 4-7 points ; risque élevé = 8 points et plus.

Tableau 2 : Test « two-item conjoint screening » (TICS) (4)

1. Au cours de la derrière année, avez-vous bu, ou consommé des médicaments, plus que vous ne le vouliez ? Une réponse positive à l’une des deux

questions révèle une sensibilité de 81 % à la dépendance.2. Avez-vous ressenti le désir ou la nécéssité d’arrêter

de boire ou de consommer des médicaments durant la dernière année ?

2.4. Analyse sémiologique de l’intensité de la douleur

La prescription d’un opioïde doit toujours être précédée d’une évaluation sémiologique très

fine des variations de l’intensité de la douleur au cours des 24 heures.


Cette évaluation doit permettre :

X De rechercher des facteurs déclenchants et/ou aggravants.

X D’évaluer l’intensité moyenne de la douleur au cours des 24 heures.

X De rechercher l’existence ou non de fl uctuations de l’intensité de la douleur qui pourront être :

• Spontanées,

• Induites : mobilisation, soins douloureux,…

• Apparues en fi n de dose,

• Liées à des accès douloureux paroxystiques (ADP) chez un patient souffrant de douleur d’origine cancéreuse,…

Grâce à une telle analyse de l’intensité douloureuse, chaque situation clinique devrait pouvoir bénéfi cier d’un traitement adapté :

X Après titration, la douleur chronique sera, préférentiellement, prise en charge par un opioïde à libération prolongée (5).

X En cas de fl uctuations de l’intensité de la douleur et, ce malgré un traitement de fond adapté et correctement pris, un opioïde à libération immédiate (LI) pourra être proposé (5).

X En cas de douleurs induites, un traitement préventif à visée antalgique pourra être proposé lorsque ces situations peuvent être anticipées tout en respectant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) (6).

X Les douleurs de fi n de dose, survenant à la fi n des 6 heures après la prise d’une forme LI, des 12 heures après la prise d’une forme libération prolongée (LP) et des 3 jours après la pose d’un patch transdermique, pourront être prévenues par l’augmentation de la dose du traitement de fond et/ou par un changement de galénique (7).

X En cas d’ADP liés au cancer, un traitement par citrate de fentanyl transmuqueux devra être proposé (7).

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Avant la prescription11

Ainsi, pour chaque patient pris en charge et avant la rédaction d’une ordonnance d’opioïdes

forts, il devrait être possible de modéliser les fluctuations de l’intensité de la douleur ressentie

sur une période de 24 heures.

Figure 1 : Exemple d’un patient souffrant d’une douleur chronique nociceptive non liée au

cancer

Douleur chronique nociceptive non liée au cancer

Inte

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0

10

0 24h12h

Intensité moyennede la douleur

Fluctuationsde la douleur

Soin douloureux

Figure 2 : Exemple d’un patient souffrant d’une douleur chronique nociceptive due au cancer

Douleur chronique nociceptive due au cancer

Fluctuation de la douleur

Intensité moyennede la douleur In

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Accés douloureuxparoxystique



2.5. Evaluer les attentes du patient

X Faire exprimer les attentes du patient.

X Evaluer ces attentes avec le patient et les replacer dans un contexte réaliste. Il est classique de considérer qu’une réduction de 50 % de l’intensité douloureuse est une attente réaliste (3).

2.6. Etablir un contrat d’objectifs et de moyens

L’établissement de ce « contrat » doit permettre au médecin d’expliquer et de valider avec le

patient les points suivants (5) :

X Rationnel du choix d’un traitement par opioïde fort dans le cadre d’une prise en charge globale.

X Objectifs thérapeutiques : diminution de l’intensité douloureuse, amélioration de la qualité de vie, de la qualité du sommeil,…

X Conditions et modalités de prescription.

X Suivi, adaptation et arrêt éventuel du traitement.

X Effets indésirables attendus et leur prévention.

12 13

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fo

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Principes favorisant le bon usage des opioïdes forts

03. Principes favorisant le bon usage des opioïdes forts

3.1. En cas de douleurs chroniques d’origine cancéreuse (hors ADP)

Pour une douleur par excès de nociception d’origine cancéreuse, la prescription doit reposer

sur 5 principes (7, 8) :

X Par voie orale : privilégier la voie orale ou une voie non invasive telle que la voie transdermique lorsque le traitement est équilibré.

X A intervalles réguliers : prises à heures fi xes en tenant compte de la cinétique des produits.

X En respectant les 3 paliers de l’OMS : prescription adaptée à l’intensité de la douleur.

X En réalisant une prescription personnalisée, à la carte : adaptée aux besoins individuels après validation des attentes et des besoins de chaque patient.

X Avec un constant souci de détail : contrôle de l’observance, strict respect de la prescription, suivi de la survenue d’événements indésirables,…

3.2. En cas de douleurs chroniques non liées au cancer

La prescription d’opioïdes repose sur six points essentiels (5) :

X La prise en charge des douleurs chroniques non liées au cancer (DCNC) est globale : la plainte du patient doit être évaluée en tenant compte des facteurs somatiques, psychologiques et socio-professionnels.

X La stratégie d’utilisation des antalgiques par paliers, préconisée par l’OMS* pour le traitement des douleurs cancéreuses, ne s’applique pas à tous les syndromes douloureux chroniques.

X Le recours aux opioïdes forts dans les DCNC est un traitement de deuxième intention.

X Les douleurs de type neuropathique (secondaires à des lésions ou à un dysfonctionnement du système nerveux) réagissent de manière imprévisible à un traitement opioïde.

X Certains syndromes douloureux chroniques sont peu sensibles aux opioïdes et constituent une « non indication », notamment ceux dont le mécanisme physiopathologique n’est pas clairement établi.

* WHO’s cancer pain ladder for adults - http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/-consulté en avril

Principes favorisant le bon usage des opioïdes forts 14

X En cas de doute sur l’indication, il faut savoir solliciter un avis spécialisé auprès d’un praticien d’une structure de prise en charge de la douleur.

X Les risques liés à l’usage des opioïdes forts doivent être pris en compte :

• Survenue d’effets indésirables : essentiellement troubles digestifs (nausées, vomissements lors de l’instauration du traitement, constipation avec nécessité fréquente d’avoir recours à un traitement laxatif pendant toute la durée du traitement), confusion, sédation, effets dysphoriques, altération du réfl exe de toux, dépression respiratoire. Chez les sujets très âgés, il conviendra d’être particulièrement vigilant.

• Possibilité d’induire une dépendance physique et/ou psychique ou un phénomène de tolérance.

• Lors d’une utilisation au long cours : éventuelle survenue d’un dérèglement endocrinien, d’une altération des réponses immunitaires, peut-être d’altérations génétiques en rapport avec des propriétés génotoxiques potentielles.

3.3. En cas d’accès douloureux paroxystiques liés au cancer

Les ADP surviennent chez un patient souffrant de douleurs d’origine cancéreuse (7, 10).

X Des accès douloureux transitoires et spontanés peuvent survenir malgré un traitement de fond par opioïdes à posologie stable.

X Les ADP surviennent sans lien ni avec la dose ni avec le rythme d’administration du traitement de fond. Le paroxysme est atteint en moins de 3 minutes. Dans la moitié des cas, la douleur dure plus de 30 minutes.

X Les ADP doivent être distingués des augmentations de l’intensité de la douleur survenant en fi n de dose du traitement de fond, des douleurs liées aux soins douloureux ainsi que des fl uctuations nycthémérales de la douleur de fond.

X Avant de commencer le traitement d’un ADP, le traitement de fond par opioïde doit être stabilisé depuis au moins une semaine.

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Principes inhérents à la rédaction d‘une prescription15

4.1. Rédaction d’une ordonnance sécurisée (11, 12)

Arrêté du 31 Mars 1999

4.1.1. Utilisation d’une ordonnance sécurisée (R.5132-5 CSP*) :

X Papier sans azurant optique de couleur blanc naturel.

X Pré-impression, de couleur bleue, permettant l’identifi cation du prescripteur. 1 X Filigrane représentant un caducée entier et deux caducées partiels.

X Un double carré, en bas à droite, réalisé à l’aide de micro-lettres formant le texte « ordonnance sécurisée » et destiné à l’inscription, par le prescripteur, du nombre total de lignes de prescriptions. 2

X Un numéro d’identifi cation du lot d’ordonnances, en bas et à gauche, porté verticalement dans la marge. 3

X Pas de contrainte de format.

04.Principes inhérents à la rédaction d‘une prescription de stupéfi ants sur une ordonnance sécurisée

Figure 3 : Modèle d’ordonnance sécurisée* CSP = Code de la Santé Publique

Principes inhérents à la rédaction d‘une prescription 16

4.1.2. Identifi cation complète du prescripteur

X Nom, prénom.

X Adresse professionnelle ou en cas de structure de soins : nom et adresse de l’établissement, unités de soins,…

X Numéro de téléphone, télécopie ou e-mail auxquels le prescripteur peut être joint.

X Qualité.

X N° d’identifi cation (Numéro RPPS ou ADELI).

4.1.3. Date de l’ordonnance

4.1.4. Identifi cation du bénéfi ciaire

X Nom, prénom.

X Sexe, âge.

X Si nécessaire : taille et poids (en particulier pour les enfants).

4.1.5. Une ligne pour chaque opioïde prescrit

Avec :

X Dénomination commune internationale (avec éventuellement le nom de la spécialité).

X Dosage de la spécialité : en toutes lettres (chiffre entre parenthèses).

X Nombre d’unités par prise : en toutes lettres (chiffre entre parenthèses).

X Nombre de prises : en toutes lettres (chiffre entre parenthèses).

X Nombre de conditionnements (facultatif si la durée est précisée).

X Non substituable éventuellement.

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4.1.6. Sécurisation de l’ordonnance

X Numérotation de chaque ligne de prescription.

X Une ligne par produit prescrit et par dosage.

X Nombre total de lignes de spécialités prescrites dans le carré en bas à droite.

X Signature du prescripteur juste sous la dernière ligne de prescription.

X Trait entre la dernière ligne de prescription et la base de l’ordonnance.

4.1.7. Mentions générales

X Durée du traitement :

• Ecrire en toutes lettres la durée du traitement (chiffre entre parenthèses).

• Durée maximale possible : 7 à 28 jours sauf pour la buprénorphine : 30 jours.

X Délivrance :

• Préciser, pour chaque ligne de traitement, la délivrance souhaitée.

• Choisir, si possible et du fait des conditionnements, un multiple de 7 jours.

X Fractionnement :

• En plus de la durée maximale de traitement, une durée maximale de fractionnement est également fi xée au cas par cas par arrêté ministériel (R.5132-30 CSP).

• Il y a la possibilité de demander une délivrance en une seule fois en mentionnant sur l’ordonnance « délivrance en une seule fois ». En dehors de cette précision le/la pharmacien(ne) ne délivrera que la quantité correspondant à chaque fractionnement (R.5132-30 CSP).

X Renouvellement : Pas de renouvellement automatique.

X Chevauchement : Pas de chevauchement de deux ordonnances sauf si mention expresse « en complément de l’ordonnance du.... » (R.5132-33 CSP).

Le prescripteur peut rédiger l‘ordonnance manuellement ou informatiquement


4.2. Traitements additionnels

4.2.1. Evaluer la nécessité d’interdoses

En cas de fl uctuations de l’intensité de la douleur de fond (surtout en début de traitement),

prévoir des interdoses sous forme LI en association au traitement de fond.

Figure 4 : Exemple d’un patient souffrant d’une douleur chronique nociceptive non liée au cancer

Douleur chronique nociceptive non liée au cancer

Inte

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Intensité moyennede la douleur

Opioïde LP toutesles 12h


Soin douloureux

Opioïde LI en interdose

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Si besoin,traitementantalgique

à visée préventive



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4.2.2. Evaluer la nécessité d’un citrate de fentanyl transmuqueux

Les citrates de fentanyl par voie transmuqueuse sont indiqués dans le traitement des accès

douloureux paroxystiques (ADP) chez les patients adultes recevant déjà un traitement de fond

opioïde pour des douleurs chroniques d’origine cancéreuse. L’accès douloureux paroxystique

est une exacerbation passagère d’une douleur persistante par ailleurs traitée par un traitement

de fond (16).

Les patients recevant un traitement de fond opioïde sont ceux prenant au moins 60 mg

de morphine par voie orale par jour, au moins 25 microgrammes par heure de fentanyl

transdermique, au moins 30 mg d’oxycodone par jour, au moins 8 mg d’hydromorphone par

voie orale par jour ou une dose équianalgésique d’un autre opioïde pendant une durée d’au

moins une semaine (16).

Figure 5 : Exemple d’un patient souffrant d’une douleur chronique nociceptive due au cancer

Douleur chronique nociceptive due au cancer


Intensité moyennede la douleur In

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Opioïde LI en interdose

si besoin

Citrate deFentanyl

en casd’ADP

Citrate deFentanyl

en casd’ADP




4.2.3. Evaluer la nécessité de traitements préventifs des effets indésirables

Evaluer plus spécifiquement la nécessité de traitements préventifs des nausées, des vomissements

et de la constipation.

Tableau 3 : Evènements indésirables les plus fréquemment rencontrés lors de la prescription

d’un opioïde fort.

Type d’événement indésirable Incidence Facteurs favorisants Causes / diagnostic

différentiel

Constipation Constante pendant tout le traitement Sédentarité Déshydratation

Causes médicamenteuses ou anatomiques

Diabète Hypothyroïdie

Sécheresse de la bouche

95 % pendant tout le traitement

Co-prescription de psychotropes

Nausées, vomissements

15 à 30 % en début de traitement

Faible dose d’opioïde Constipation sévère

Causes métaboliques ou anatomiques (occlusion)

Psychogène

Somnolence 20 à 60 % en début de traitement

Co-prescription de psychotropes

Causes métaboliques ou organiques (métastase

cérébrale)

Troubles psychiatriques et

cognitifs

10 % surtout en phase avancée de

cancer

Insuffisance rénale Psychotropes

Fortes doses d’opioïdes Déshydratation

Angoisse et problèmes psychiatriques

Causes organiques ou médicamenteuses

Prurit 2 à 10 % Morphine épidurale ou intrathécale

Myoclonies 43 % Doses élevées de morphine

Dépression respiratoire Exceptionnelle

Surdosage Insuffisance rénale Insuffisance

respiratoire Psychotropes

Rythme respiratoire inférieur à 8 = signe de dépression secondaire à un opioïde

Dysurie / Rétention d’urine 3 à 23 % Patients âgés Confirmé par le globe vésical

D’après Binhas et al. (8)

4.3. Contraintes règlementaires spécifiques

4.3.1. Délivrance

La quantité d’opioïdes délivrée par le/la pharmacien(ne) dépend de 4 paramètres :

X La durée maximale qui est fixée par décret ministériel.

X La durée totale de traitement mentionnée par le prescripteur.

X La durée de la délivrance souhaitée et mentionnée par le prescripteur.

X Le fractionnement, qui est également fixé pour chaque produit et pour chaque forme galénique par décret ministériel.

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Tableau 4 : Durée des prescriptions et des fractionnements fixée par décret ministériel (12)

Durée de prescription D.C.I. Liste Formes

pharmaceutiquesVoie

d’administration

12 semaines Clonazépam Liste I Comprimé et solution buvable en gouttes Orale

28 jours

Méthylphénidate Stupéfiant / PIH*

Comprimé et comprimé à libération prolongée Orale

Morphine sous forme de préparations à

libération prolongéeStupéfiant

Gélule à libération prolongée / Comprimé à

libération prolongéeOrale

Système actif pour perfusion Injectable

Morphine sous forme de préparations orales autres que les formes à libération

prolongée

Stupéfiant Solution buvable / Comprimé / Gélule Orale

Hydromorphone Stupéfiant Gélule Orale

Oxycodone Stupéfiant

Comprimé pelliculé à libération prolongée

/ Comprimé orodispersible / Gélule /

Solution buvable

Orale

Système actif pour perfusion Injectable

Oxybate de sodium Stupéfiant Solution buvable Orale

Clorazépate dipotassique Liste I Comprimé Orale

Tianeptine Liste I Comprimé Orale

28 jours mais fractionnement pour 14 jours

Fentanyl Stupéfiant Dispositif transdermique Transdermique

28 jours mais fractionnement

pour 7 jours

Buprénorphine Liste I Comprimé Orale

Fentanyl Stupéfiant

Dispositif transmuqueux,

préparations buccales et préparations nasales

Transmuqueux

Méthadone Stupéfiant Gélule Orale

14 jours mais fractionnement

pour 7 jours

Méthadone Stupéfiant Sirop Orale

Flunitrazepam Liste 1 Comprimé Orale

* PIH : Prescription Initiale Hospitalière **RH : Réserve Hospitalière


Durée de prescription D.C.I. Liste Formes

pharmaceutiquesVoie

d’administration

7 jours

Alfentanyl Stupéfiant / RH

Solution injectable (Ampoule) Injectable

DextromoramideStupéfiant Solution injectable

(Ampoule) Injectable

Stupéfiant Comprimé Orale

Fentanyl sous forme depréparations injectables

Stupéfiant/ RH

Solution injectable (Ampoule)

InjectableSolution injectable(Ampoule / Réserve

hospitalière)

Morphine sous forme de préparations

injectables autres que celles administrées par des systèmes actifs de

perfusion

Stupéfiant Solution injectable (Ampoule) Injectable

Pentazocine sous forme de préparations injectables Stupéfiant Solution injectable

(Ampoule) Injectable

Péthidine Stupéfiant Solution injectable (Ampoule) Injectable

Phénopéridine Stupéfiant / RH

Solution injectable (Ampoule) Injectable

Oxycodone sous forme de préparations par voie

rectaleStupéfiant Suppositoire Rectale

Oxycodone sous forme de préparations injectables autres que celles administrées par des systèmes actifs de

perfusion

Stupéfiant Solution injectable (Ampoule) Injectable

Rémifentanil Stupéfiant / RH

Lyophilisat pour solution injectable

(réserve hospitalière)Injectable

Sufentanil Stupéfiant / RH

Solution injectable (réserve hospitalière) Injectable

Ainsi, pour un même traitement, plusieurs délivrances sont possibles.

Sur la base de la prescription d’un opioïde fort pour 28 jours et soumis à un fractionnement

de 7 jours, les délivrances suivantes sont possibles :

Prin

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tio

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X Pas de consignes particulières de la part du prescripteur : 4 délivrances pour 7 jours.

X Une délivrance pour 28 jours en une fois si le prescripteur a précisé sur l’ordonnance « délivrance en une fois ».

4.3.2. Délai de présentation de l’ordonnance

Le délai a été porté de 24 heures à 3 jours.

Ainsi l’ordonnance doit être présentée dans les 3 jours suivants la date de sa rédaction ou

suivants la fin de la fraction ou de la délivrance précédente (R.5132-33 CSP).

Dans le cas contraire, elle ne sera exécutée que pour la durée de prescription ou de fraction

de traitement restante.

Le pharmacien sera obligé de déconditionner la spécialité pour ne délivrer que le nombre

exact d’unités prescrites.

Il est donc important d’informer le patient et de l’inciter à présenter son ordonnance dans

les 3 jours suivants sa rédaction.

4.3.3. Chevauchement

Une nouvelle ordonnance, contenant également un stupéfiant, ne peut être ni établie ni

exécutée pendant la période déjà couverte par une précédente ordonnance prescrivant de

tels médicaments, sauf si le prescripteur en décide autrement par une mention expresse

portée sur la nouvelle ordonnance « ordonnance en complément de l’ordonnance du : …»

(R.5132-33 CSP).

4.3.4. Conservation des ordonnances

Pas d’obligation expresse de conservation pour le médecin mais une conservation obligatoire

par le pharmacien pendant 3 ans.

4.4. Exemples d’ordonnances

4.4.1. Exemple de prescription de morphine à libération prolongée

X Ordonnance pour 28 jours à présenter à la pharmacie impérativement dans les trois jours.

X Une (1) gélule de morphine LP de trente (30) milligrammes toutes les douze (12) heures. QSP pour 28 jours à délivrer en une (1) fois.

X En cas de douleur, une (1) gélule de morphine LI de cinq (5) milligrammes sans dépasser une (1) gélule toutes les heures et sans dépasser 4 prises successives en 4 heures et ne pas dépasser plus de 4 prises par jour. Me rappeler si ce traitement est insuffisant.

24Principes inhérents à la rédaction d‘une prescription

4.4.2. Exemple d’ordonnance complémentaire de morphine à libération prolongée

X Ordonnance à présenter à la pharmacie si possible le jour même.

X Connaissant l’ordonnance en date du…… je prescris en complément pour huit (8) jours une (1) gélule de morphine LP de dix (10) milligrammes toutes les douze (12) heures pour atteindre une dose totale journalière de quatre-vingt (80) milligrammes de morphine LP.

4.4.3. Exemple d’ordonnance de fentanyl transdermique et de citrate de fentanyl transmuqueux

X Ordonnance pour 14 jours à présenter à la pharmacie impérativement dans les trois jours.

X Un (1) patch de fentanyl transdermique de cinquante (50) microgrammes/heure à appliquer en continu pendant trois (3) jours. QSP 3 semaines à délivrer en une (1) fois.

X En cas de pic douloureux, prendre cent (100) microgrammes de citrate de fentanyl transmuqueux. Délivrance pour sept (7) jours. Me rappeler en cas d’effi cacité insuffi sante et/ou la nécessité de traiter plus de 4 pics douloureux par jour.

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Les différentes étapes d‘un traitement opioïde fort 25

Mise en route d’un traitement opioïde : l’exemple de la morphine

Douleur soulagée ?

Douleur non soulagée après 4 prises successives

Douleur soulagée ? Douleur mal soulagée ?

Douleur soulagée ?

Initiation du traitement par la morphine

Morphine LP - Préconisation :Morphine LP : 30 mg matin et soir après un passage par un niveau 2 de l’OMS bien conduit. Cette dose est également recommandée en cas de recours d’emblée au niveau 3 de l’OMS pour des douleurs très intenses.

Morphine LI - Préconisation : La dose de départ est de 10 mg par prise toutes les 4 heures. Cette dose est également recommandée en cas de recours d’emblée au niveau 3 de l’OMS pour des douleurs très intenses. Cela correspond à une dose totale de 60 mg par jour de morphine.

Préconisation : Poursuite du traitement. Après 2 à 3 jours, si les malades sont équilibrés sous morphine LI, il est recommandé de prescrire une morphine LP. La dose quotidienne totale doit être répartie en deux prises par 24 h soit une toutes les 12 h.

Préconisation :Le malade peut prendre une dose de 5 à 10 mg (environ 10 % de la dose journalière) toutes les heures sans dépasser 4 prises successives en 4 heures avant d’en référer au médecin.

Préconisation : Une réévaluation en hospitalisation est nécessaire.

Oui

Oui

Non

Non

05.Les différentes étapes d‘un traitement opioïde fort

5.1. Principe de titration

5.1.1. Titration des traitements opioïdes autres que les citrates de fentanyl transmuqueux

La titration doit être utilisée systématiquement lors de l’initiation d’un traitement par opioïde

fort (titration initiale). Elle doit également être utilisée en cours de traitement pour optimiser

le rapport bénéfi ces/risques du traitement antalgique et ainsi permettre un réajustement

posologique (titration permanente).

Les titrations initiale ou permanente peuvent se faire, soit par une forme à libération prolongée

associée à une forme à libération immédiate soit par une forme à libération immédiate seule (14).

Figure 6 : Titration initiale (exemple de la morphine) (14)


Figure 7 : Titration permanente (exemple de la morphine) (14)

5.1.2. Titration des citrates de fentanyl transmuqueux

Il n’y a pas de stratégie de titration commune à l’ensemble des citrates de fentanyl transmuqueux (7,10).

En effet, du fait de dosages, de spécifi cités galéniques et de profi ls de cinétique différents, chaque

citrate de fentanyl transmuqueux dispose d’un algorithme de titration propre.

Il convient de se référer aux RCPs des citrates de fentanyl transmuqueux pour avoir accès à chaque

titration spécifi que (15-21).

Cependant les points communs entre les différents citrates de fentanyl transmuqueux sont les suivants :

X Prévenir le patient que les différents ADP ne sont pas comparables et qu’il est donc illusoire de vouloir traiter effi cacement tous les ADP.

X Commencer par le dosage le plus faible.

X En théorie :

• Attendre 4 heures (2 heures avec Abstral®)(16) avant de traiter un autre ADP.

• Traiter l’épisode suivant avec la dose qui s’est avérée effi cace pour l’ADP précédent.

• Ne pas traiter plus de 4 ADP par 24 heures.

X En cas d’effi cacité insuffi sante prendre une deuxième dose après 10 minutes (Instanyl®), après 15 à 30 minutes (Abstral®, Recivit®), après 30 minutes (Actiq®, Effentora®) après la première dose. Pas de deuxième dose possible avec Breakyl® et Pecfent® : attendre le prochain ADP(16-21).

Titration permanente

Douleur soulagée ?

Préconisation :Titration ultérieure : Il peut être nécessaire d’augmenter ultérieurement la dose de morphine. La mise à disposition de formes LI permet une augmentation plus fi ne que l’augmentation des doses par palier d’environ 50 % telle que recommandée par l’OMS (1997). La morphine LI permet une adaptation du traitement plus rapide et plus sûre. Si le malade doit prendre régulièrement plus de 3 à 4 interdoses par jour (interdose de 10 % de la dose journalière ; hors douleurs des soins), ces interdoses doivent être intégrées dans la dose totale quotidienne de morphine après 2 à 3 jours environ. Si le malade est totalement soulagé mais que les effets indésirables sont trop gênants, il faut se poser la question d’une diminution de la dose de morphine LP.

Préconisation : • Vérifi cation de l’observance du traitement.• Identifi er la présence d’une composante neuropathique

et la traiter.• Revoir les traitements co-antalgiques.• Évaluer la composante anxio-dépressive.• Effectuer soit :

- une rotation d’opioïdes par changement de la molécule,- changer de voie d’administration de l’opioïde.

Oui Non

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À ce jour 7 traitements à base de citrate de fentanyl transmuqueux sont disponibles et indiqués

dans le traitement des accès douloureux paroxystiques (ADP) chez les patients adultes recevant

déjà un traitement de fond opioïde pour des douleurs chroniques d’origine cancéreuse.

Les patients recevant un traitement de fond opioïde sont ceux prenant au moins 60 mg

de morphine par voie orale par jour, au moins 25 microgrammes par heure de fentanyl

transdermique, au moins 30 mg d’oxycodone par jour, au moins 8 mg d’hydromorphone

par voie orale par jour ou une dose équianalgésique d’un autre opioïde pendant une durée

d’au moins une semaine.

Tableau 5 : Tableau comparatif des différents dosages des spécialités à base de citrate de

fentanyl transmuqueux (16 -22)

Spécialité Abstral®

Comprimé sublingual

Actiq®

Comprimé avec

applicateur buccal

Breakyl®

Film oro-dispersible

Effentora®

Comprimé gingival

Instanyl®

Solution pour

pulvérisation nasale

Pecfent®

Solution pour pulverisation

nasale

Recivit®

Comprimé sublingual

Doses

50 µg X

100 µg X X X X

133 µg X

200 µg X X X X X

267 µg X

300 µg X

400 µg X X X X X X

533 µg X

600 µg X X X X

800 µg X X X X X

1200 µg X X

1600 µg X

Les traitements à base de citrate de fentanyl sont des stupéfiants dont la prescription sur

ordonnance sécurisée est limitée à 28 jours avec une délivrance fractionnée de 7 jours.


5.2. Traitement d’entretien

5.2.1. Traitement de fond

Après la titration initiale, une forme LP ou un patch transdermique est à privilégier comme traitement

de fond de la douleur chronique (9).

En cas de forme orale LP, la dose quotidienne est à répartir en deux doses égales, une toutes les

12 heures. En cas de patch transdermique la dose quotidienne est délivrée pour une durée de 3 jours.

Afin d’éviter d’utiliser des doses trop élevées et donc d’augmenter le risque de survenue d’effets

indésirables, il n’est pas recommandé de vouloir prendre en charge, avec le traitement de fond, toutes

les fluctuations nycthémérales de l’intensité de la douleur.

Ainsi, il est préférable de proposer un traitement qui permet de contrôler 90 % de l’intensité douloureuse

quotidienne et d’avoir un objectif d’obtenir un soulagement de 50 %.

5.2.2. Interdoses (9,14)

En cas de fluctuations de l’intensité de la douleur et, après avoir vérifié que le traitement de fond est

adapté et correctement pris, un opioïde LI pourra être proposé.

La dose de chaque interdose devra correspondre à 6 à 10 % de la dose totale quotidienne de l’opioïde LP.

Le patient ne devra pas prendre en général plus de 4 interdoses par 24 heures. Si le traitement requiert

plus de 4 interdoses, le traitement de fond devra alors être augmenté de la dose totale des interdoses

prises par 24 heures.

Exemple : Avec un traitement de fond de 100 mg par 24 heures de morphine LP, chaque interdose

sera de 10 mg de morphine LI.

Si le patient nécessite plus de 4 interdoses par 24 heures, son traitement de fond de morphine LP

sera augmenté à 140 mg par 24 heures et chaque interdose sera alors de 15 mg de morphine LI.

5.2.3. Accès douloureux paroxystiques

Après titration initiale et une fois la dose efficace établie, c’est-à-dire chaque ADP efficacement

traité par une seule prise, les patients devront utiliser cette dose pour tous les ADP en limitant leur

consommation à un maximum de quatre ADP traités par 24 heures.

Si le nombre d’ADP, nécessitant un traitement par citrate de fentanyl transmuqueux, dépasse le

nombre de 4 par 24 heures pendant plusieurs jours, un réajustement de la dose du traitement de

fond sera alors nécessaire.

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Les ADP peuvent varier en intensité et la dose requise pourra augmenter avec le temps en

raison de la progression de la maladie cancéreuse sous-jacente. Une deuxième prise pourra

alors être nécessaire pour traiter le même ADP, exception faite pour Pecfent® et Breakyl® avec

lesquels il est nécessaire d’attendre un deuxième accès (22).

Si le traitement de plusieurs ADP consécutifs requiert plus d’une prise, la dose d’entretien

de citrate de fentanyl transmuqueux devra être modifiée pour correspondre à la somme des

deux prises nécessaires à soulager un ADP.

5.2.4. Douleurs induites (6)

En cas de douleurs induites anticipables, telles que des douleurs de soins ou de rééducation,

un traitement préventif à visée antalgique pourra être proposé. Le traitement retenu devra

prendre en compte l’intensité douloureuse attendue. Une stratégie reposant sur les différents

paliers de l’OMS est préconisée.

5.2.5. Douleurs de fin de dose (7)

En cas de douleur de fin de dose (survenant à la fin des 6 heures pour une forme LI, des

12 heures pour une forme LP et des 3 jours pour un patch transdermique) un réajustement

du traitement de fond devra être proposé.

5.3. Rotation des opioïdes (9)

La rotation des opioïdes se définit par la substitution d’un opioïde par un autre et se justifie

en cas de diminution du rapport bénéfices/risques.

La raison principale d’une rotation est la survenue d’effets indésirables particulièrement

invalidants et difficiles à traiter.

La rotation des opioïdes doit être envisagée de manière réfléchie.

Ainsi la survenue d’effets indésirables lors de l’augmentation des doses d’opioïdes ne doit pas

entrainer automatiquement une rotation. De plus la rotation systématique après un certain

temps et ce, malgré une efficacité antalgique et des effets indésirables acceptables, dans le

seul but d’éviter l’apparition d’une tolérance n’apparait pas justifiée.

Le principe d’une rotation repose sur trois hypothèses : des mécanismes pharmacologiques

différents selon les opioïdes, des voies métaboliques différentes et une tolérance croisée

partielle entre les différents opioïdes.

30

5.3.1. Rotation des opioïdes forts par voie orale à l’exception des citrates de fentanyl transmuqueux (9)

X La rotation doit tenir compte des doses équianalgésiques connues. Même si ces doses ne sont données qu’à titre indicatif, elles permettent de fournir une base pour réaliser une rotation. Il ne s’agit que d’une estimation et il est toujours conseillé de privilégier la sécurité à la rapidité.

X Ainsi il est recommandé de prescrire, pour le nouvel opioïde, des doses 25 à 50 % inférieures à celles reconnues comme équianalgésiques chez les patients très fragiles, cachectiques ou très âgés (14).

X En cas de forme LI, la première prise devra s’effectuer à l’heure théorique de la prise suivante de l’opioïde à remplacer.

X En cas de forme LP (12 heures) et afi n d’éviter une perte d’effi cacité, il est recommandé de commencer le nouveau traitement 6 heures après la dernière prise de l’opioïde à remplacer.

5.3.2. Cas particulier du passage de la morphine au fentanyl transdermique et du fentanyl transdermique à la morphine (15)

X Passage de la morphine orale au fentanyl transdermique

• Se référer au RCP pour le rapport de conversion.

• Prescrire la dernière dose de morphine LP lorsque le premier patch est appliqué.

• Mettre à disposition un médicament de secours sous forme LI.

• Adapter la posologie en prenant en compte les doses supplémentaires utilisées pour les fl uctuations de l’intensité douloureuse.

X Passage du fentanyl transdermique à la morphine orale

• Se référer au RCP pour le rapport de conversion.

• Prendre en compte une diminution de 50 % des taux de fentanyl par tranches supérieures ou égales à 17 heures.

• Première administration de la morphine à libération prolongée 12 à 24 heures après le retrait du dispositif transdermique.

• Pendant les 12 à 24 premières heures après le retrait du dispositif, utiliser uniquement le médicament de secours si besoin.

5.3.3. Cas des citrates de fentanyl transmuqueux

Du fait de dosages, de spécifi cités galéniques et de profi ls de cinétique différents, il n’est pas possible

de réaliser une rotation entre les différents citrates de fentanyl transmuqueux sur la base d’une

équianalgésie 1/1.

Il est nécessaire de réaliser une nouvelle titration initiale comme s’il s’agissait d’un nouveau traitement.

31

X La prescription d’opioïdes forts repose sur des critères cliniques et des recommandations très précis.

X La décision de prescrire un opioïde fort ne peut se faire qu’après une évaluation complète et précise des besoins et des attentes de chaque patient. Une telle prescription doit être individualisée et associée à l’établissement d’un contrat d’objectifs et de moyens.

X Enfi n, en cas de besoin, il ne faut pas hésiter à demander l’avis d’un spécialiste.

06.Conclusion

32

1. SFMG. Comment bien prescrire un opioïde fort dans les douleurs sévères ? n° 2, 2012.

2. Fishbain D.A. et al. What percentage of chronic non-malignant pain patients exposed to chronic opioid analgesic therapy develop abuse/addiction and/or aberrant drug-related behaviors ? A structure evidence-based review. Pain Medecine 2008, 9, 444-459.

3. Collège des Médecins du Québec. Douleur chronique et opioïdes : l’essentiel. Montréal. 2009.

4. Brown R.L. et al. A two-item screening test for alcohol and other drug problems. J. Fam. Pract. 1997, 44,151-160.

5. Afssaps. Mise au point sur le bon usage des opioïdes forts dans le traitement des douleurs chroniques non cancéreuses. 2004.

6. OMéDIT. Prévention de la douleur induite par les soins chez le patient adulte. Juin 2012 Binhas M. et al. Douleurs cancéreuses par excès de nociception chez l’adulte : mise au point sur les recommandations concernant les traitements antalgiques médicamenteux. Annales Françaises Anesthésie Réanimation. 2007, 26, 6, 502-515.

7. Poulain P. et al. Mise au point sur l’utilisation du fentanyl transmuqueux chez le patient présentant des douleurs d’origine cancéreuse. Douleur Analg. 2012, 25, 102-117.

8. Krakowski I. et al. Standards, options et recommandations 2002 sur les traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreuses par excès de nociception chez l’adulte. Bull. Cancer, 2002, 89, 12, 1067-1074.

9. HAS. Les médicaments des accès douloureux paroxystiques du cancer. 2011.

10. Droit Pharma. http://www.droitpharma.fr/8/ordo reg.htm - 2006

11. Meddispar. http://www.meddispar.fr/Substances-veneneuses/Medicaments-stupefi ants-et-assimiles/Conditions-de-prescription - Mise à jour du 04/01/2012.

12. ANSM. Durée maximale de prescription des médicaments classés comme stupéfi ants. Sept 2015.

13. Référentiels inter-régionaux en soins oncologiques de support. Prise en charge de la douleur chez l’adulte. 2010.

14. RCP Durogésic®, http://ansm.sante.fr/Services/Repertoire-des-medicaments

15. RCP Recivit®.

16. RCP Abstral®, http://ansm.sante.fr/Services/Repertoire-des-medicaments

17. RCP Actiq®, http://ansm.sante.fr/Services/Repertoire-des-medicaments

18. RCP Breakyl®, http://ansm.sante.fr/Services/Repertoire-des-medicaments

19. RCP Effentora®, http://www.ema.europa.eu/ema/

20. RCP Instanyl®, http://www.ema.europa.eu/ema/

21. RCP Pecfent®, http://www.ema.europa.eu/ema/

07.Références

33

08.Mentions légales

RECIVIT 133 microgrammes, comprimé sublingual – RECIVIT 267 microgrammes, comprimé sublingual – RECIVIT 400 microgrammes, comprimé sublingual – RECIVIT 533 microgrammes, comprimé sublingual – RECIVIT 800 microgrammes, comprimé sublingual. COMPOSITION : Chaque comprimé de RECIVIT 133 microgrammes, comprimé sublingual contient 210 microgrammes de citrate de fentanyl, equivalent à 133 microgrammes de fentanyl. Chaque comprimé de RECIVIT 267 microgrammes, comprimé sublingual contient 420 microgrammes de citrate de fentanyl, equivalent à 267 microgrammes de fentanyl. Chaque comprimé de RECIVIT 400 microgrammes, comprimé sublingual contient 630 microgrammes de citrate de fentanyl, equivalent à 400 microgrammes de fentanyl. Chaque comprimé de RECIVIT 533 microgrammes, comprimé sublingual contient 840 microgrammes de citrate de fentanyl, equivalent à 533 microgrammes de fentanyl. Chaque comprimé de RECIVIT 800 microgrammes, comprimé sublingual contient 1260 microgrammes de citrate de fentanyl, equivalent à 800 microgrammes de fentanyl. Excipients : Hydrogénophosphate de calcium anhydre, Cellulose microcristalline, Phosphate disodique anhydre, Hypromellose, Macrogol, Stéarate de magnésium, Maltodextrine, Dioxyde de titane (E171), Triacétine, Encre d’impression [shellac, oxyde de fer noir (E172)]. Excipient à effet notoire : Chaque comprimé contient 0,651 mg de sodium. FORME PHARMACEUTIQUE : Comprimé sublingual blanc, triangulaire, convexe, de 5,6 mm de hauteur, avec une impression à l’encre noire sur une face : « 1 » pour RECIVIT 133 microgrammes, comprimé sublingual, « 2 » pour RECIVIT 267 microgrammes, comprimé sublingual, « 4 » pour RECIVIT 400 microgrammes, comprimé sublingual, « 5 » pour RECIVIT 533 microgrammes, comprimé sublingual, « 8 » pour RECIVIT 800 microgrammes, comprimé sublingual. DONNÉES CLINIQUES :INDICATIONS : RECIVIT est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques (ADP) chez les patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioïde pour les douleurs chroniques d’origine cancéreuse. L’accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d’une douleur persistante par ailleurs contrôlée par un traitement de fond. Les patients recevant un traitement de fond opioïde sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine par voie orale par jour, au moins 25 microgrammes par heure de fentanyl transdermique, au moins 30 mg d'oxycodone par jour, au moins 8 mg d'hydromorphone par voie orale par jour ou une dose équianalgésique d'un autre opioïde pendant une durée d'au moins une semaine. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION : L’initiation et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la gestion de traitements opioïdes chez les patients cancéreux. Les médecins doivent tenir compte du potentiel d’abus de fentanyl. Afi n de réduire au minimum les risques d'effets indésirables liés aux opioïdes et de déterminer la dose la plus "effi cace" adaptée à un patient, il est indispensable que les patients soient étroitement surveillés par des professionnels de santé durant la période de titration. RECIVIT n'est pas interchangeable sur la base d'une équivalence de dose avec d'autres médicaments contenant du fentanyl à action rapide prescrits pour les accès douloureux paroxystiques d'origine cancéreuse, étant donné que les profi ls pharmacocinétiques et/ou les schémas posologiques de ces produits sont signifi cativement différents. Les patients doivent être informés du fait qu’ils ne peuvent pas prendre deux formulations différentes de fentanyl simultanément pour le traitement d’accès douloureux paroxystiques, et d’arrêter tout autre produit à base de fentanyl antérieurement prescrit pour les accès douloureux paroxystiques avant de passer à RECIVIT. Le nombre de dosages différents de RECIVIT prescrit au patient, à tout moment, doit être réduit au minimum pour éviter les erreurs et un surdosage potentiel. RECIVIT doit être placé directement sous la langue et le plus loin possible.Les comprimés de RECIVIT ne doivent pas être avalés, mais ils doivent fondre complètement dans la cavité sublinguale, sans être mâchés ni sucés. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas manger ni boire avant dissolution complète du comprimé sublingual.Si, 30 minutes après la prise, il reste des morceaux de comprimé de RECIVIT, ils peuvent être avalés. Les patients souffrant de sécheresse buccale peuvent utiliser de l’eau pour humidifi er la muqueuse buccale avant la prise de RECIVIT. Une fois sorti de la plaquette thermoformée, le comprimé ne doit pas être conservé étant donné que l’intégrité du comprimé ne peut pas être garantie et qu’un risque d’exposition accidentelle peut survenir (voir aussi rubrique « Mises en garde et précautions d’emploi » pour les mises en garde concernant l’enfant).Les patients doivent être informés de conserver RECIVIT dans un endroit sous clé, hors de la portée des enfants. Titration de la dose :Avant de déterminer la posologie optimale de RECIVIT pour chaque patient, il est nécessaire de s’assurer que la douleur de fond est contrôlée par un traitement opioïde et qu’il ne présente pas plus de 4 épisodes d’ADP par jour. L’objectif de la titration de la dose consiste à identifi er une dose d’entretien optimale pour le traitement continu des accès douloureux paroxystiques. Cette dose optimale devrait apporter une analgésie adéquate avec un niveau acceptable d’effets indésirables. La dose optimale de RECIVIT doit être déterminée individuellement par titration progressive pour chaque patient. Plusieurs dosages sont disponibles et peuvent être utilisés pendant la phase de titration. La dose initiale de RECIVIT utilisée doit être de 133 microgrammes, en augmentant la posologie si nécessaire, dans la gamme des dosages disponibles. Les patients doivent être surveillés attentivement jusqu’à ce qu’une dose optimale ait été atteinte.La substitution d’autres produits contenant du fentanyl par RECIVIT ne doit pas être effectuée avec un rapport de 1:1 compte tenu

34

des différents profils d’absorption. Si les patients passent d’un autre produit contenant du fentanyl à RECIVIT, une nouvelle titration de la dose avec RECIVIT est nécessaire. Le schéma posologique suivant est recommandé pour la titration. Le médecin doit toutefois toujours prendre en compte les besoins cliniques du patient, son âge et toute pathologie associée. Tous les patients doivent débuter le traitement avec un seul comprimé sublingual de 133 microgrammes. Si une analgésie adéquate n’est pas atteinte dans les 15 à 30 minutes suivant l’administration d’un comprimé sublingual, un comprimé sublingual supplémentaire (deuxième) de 133 microgrammes peut être administré. Si le traitement d’un accès douloureux paroxystique nécessite plus d’une unité de dosage, une augmentation de la dose jusqu’au dosage de comprimé suivant devra être envisagée (voir figure « Procédé de titration de RECIVIT »). L’augmentation posologique doit se poursuivre par étape jusqu’à obtention d’une analgésie adéquate. A partir de la dose de 533 microgrammes, le dosage du comprimé sublingual supplémentaire (deuxième) peut être de 133 à 267 microgrammes. Cela est illustré dans le tableau ci-dessous. Pendant la phase de titration, le nombre maximal de comprimés sublinguaux à administrer pour un seul accès douloureux paroxystique ne doit pas être supérieur à deux (2).

Procédé de titration de RECIVIT :

Dose initiale : 133 µg

Soulagement adéquat de la douleur en 15-30 minutes

Oui Non

Prenez un deuxième comprimé (voir tableau pour déterminer le dosage du deuxième com-

primé)

Utilisez cette dose pour traiter les accès douloureux

paroxystiques ultérieurs.

Utiliser la dose supérieure suivante de RECIVIT® pour traiter le prochain accès douloureux

paroxystique

Dosage (microgrammes) du premier comprimé par accès

douloureux paroxystique

Dosage (microgrammes) du comprimé supplémentaire (second), à administrer si nécessaire 15-30 minutes après

le premier comprimé.133 133267 133400 133533 267800 -

Si la dose supérieure permettant d’obtenir une analgésie efficace provoque des effets indésirables considérés comme inacceptables, une dose intermédiaire peut être administrée (en utilisant le comprimé de 67 ou de 133 microgrammes). Les doses supérieures à 800 microgrammes n’ont pas été évaluées au cours des études cliniques. Afin de minimiser le risque d’effet indésirable lié aux opioïdes et d’identifier la dose appropriée, les patients doivent être suivis soigneusement par un professionnel de santé pendant le processus de titration.Traitement d’entretien : Lorsque la dose appropriée, qui peut être supérieure à un comprimé, a été déterminée, le patient doit continuer à utiliser cette dose. La consommation doit être limitée à quatre doses de RECIVIT par jour. Réajustement de la dose : En cas d’observation d’une modification importante de la réponse à la dose de titration (analgésie ou effet indésirable) une réadaptation de la dose peut être nécessaire pour assurer le maintien d’une dose optimale. Pour l'ajustement de la dose, les mêmes principes que ceux décrits pour la titration s'appliquent (voir ci-dessus). Si le patient présente systématiquement plus de quatre accès douloureux paroxystiques par jour, la posologie de l’opioïde à longue durée d’action utilisé pour traiter la douleur de fond doit être réévaluée. En cas de modification de cet opioïde à longue durée d’action ou de sa posologie, la dose de RECIVIT doit être réévaluée et éventuellement réadaptée pour garantir l’utilisation d’une dose optimale. Toute nouvelle adaptation de la dose d’un analgésique, quel qu’il soit, doit être surveillée par un professionnel de santé. Arrêt du traitement : Le traitement par RECIVIT doit être immédiatement arrêté si le patient ne présente plus d’accès douloureux paroxystiques. Le traitement de la douleur chronique de fond doit poursuivi conformément à la prescription.Si l’arrêt de tous les traitements opioïdes est nécessaire, le patient doit être étroitement surveillé par le médecin afin de gérer le risque d’effets liés à un sevrage brutal. Utilisation chez les sujets âgés : Les sujets âgés se sont avérés plus sensibles aux effets du fentanyl administré par voie intraveineuse. Par conséquent, la titration impose des précautions particulières chez ces patients. Le fentanyl est

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éliminé plus lentement chez le sujet âgé et sa demi-vie terminale d'élimination est plus longue, ce qui peut entraîner une accumulation du principe actif et majorer les risques d'effets indésirables. Aucune étude clinique spécifique n'a été menée avec RECIVIT chez le sujet âgé.Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux : Il convient d'être particulièrement prudent durant la phase de titration chez les patients présentant une anomalie des fonctions rénales ou hépatiques (voir rubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). Population pédiatrique : Compte tenu de l’absence de données de sécurité et d’efficacité pour cette population, RECIVIT ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. CONTRE-INDICATIONS : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ». Patients non traités par un traitement de fond morphinique (voir rubrique « Indications ») en raison d’un risque accru de dépression respiratoire. Administration concomitante ou pendant les 2 semaines suivant l’utilisation d'inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO). Dépression respiratoire sévère ou pathologies pulmonaires obstructives sévères. Traitement de la douleur aiguë autre que les accès douloureux paroxystiques. MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS D'EMPLOI : Les patients et le personnel soignant doivent être informés que RECIVIT contient une substance active à une dose qui peut être mortelle pour un enfant. Par conséquent, tous les comprimés doivent toujours être conservés hors de la vue et de la portée des enfants et des personnes non concernées par le traitement. Une évaluation du risque éventuel d’exposition accidentelle des enfants aux médicaments doit être entreprise pour chaque patient ambulatoire. Le produit ne doit en aucun cas être administré à des patients ne recevant pas un traitement de fond par des opioïdes, en raison d'un risque accru de dépression respiratoire pouvant être fatale.Il est important que le traitement opioïde à longue durée d’action utilisé pour le traitement des douleurs de fond du patient ait été stabilisé avant l’instauration du traitement par RECIVIT et que le patient continue à être traité avec l’opioïde à longue durée d’action pendant la prise de RECIVIT. Comme avec tous les opioïdes, une accoutumance, une dépendance physique et/ou psychologique et l'abus de fentanyl sont susceptibles de se produire. Cependant, l’addiction iatrogène est rare dans le cadre de l'utilisation strictement thérapeutique des opioïdes. Le risque est considéré comme faible chez les patients cancéreux souffrant d'accès douloureux paroxystiques, mais peut être plus élevé chez les patients ayant des antécédents d’abus d’autres substances ou de dépendance à l'alcool. Les patients traités par des opioïdes requièrent une surveillance particulière en ce qui concerne les signes d'abus ou d'addiction. Comme pour tous les opioïdes, l’utilisation de fentanyl est associée à un risque de dépression respiratoire cliniquement significatif. La phase de titration doit être réalisée avec une prudence particulière chez les patients atteints d’une broncho-pneumopathie chronique obstructive non-sévère ou d’une autre pathologie les prédisposant à une dépression respiratoire, étant donné que même aux doses thérapeutiques usuelles, RECIVIT peut réduire davantage la fonction respiratoire pouvant entraîner une insuffisance respiratoire. RECIVIT ne doit être administré qu’avec une extrême prudence aux patients susceptibles de présenter une sensibilité particulière aux effets cérébraux de l’hypercapnie, comme les patients présentant des signes d’hypertension intracrânienne ou des troubles de la conscience. Les opioïdes pouvant masquer l’évolution clinique chez les patients atteints de traumatismes crâniens, ils ne doivent être utilisés qu’en cas d’absolue nécessité. Pathologie cardiaque Le fentanyl peut provoquer une bradycardie. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de bradyarythmie ou une bradyarythmie préexistante. RECIVIT doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. L’influence d’un dysfonctionnement hépatique et rénal sur la pharmacocinétique du médicament n’a pas été évaluée. Toutefois, lors d’une administration intraveineuse, il a été démontré que la clairance du fentanyl est altérée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, en raison d'une altération de la clairance métabolique et des protéines plasmatiques. Après administration de RECIVIT, l’insuffisance hépatique et rénale peut augmenter la biodisponibilité du fentanyl absorbé et réduire sa clairance systémique, ce qui pourrait entraîner une augmentation et une prolongation des effets opioïdes. Une prudence particulière est donc de rigueur lors de la phase de titration chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale modérée ou sévère. Le traitement avec RECIVIT doit être envisagé avec prudence chez les patients présentant une hypovolémie ou une hypotension. RECIVIT n’a pas été étudié chez les patients présentant des lésions buccales ou une mucite. Un risque d’augmentation de l’exposition systémique au médicament peut exister chez ce type de patients et une prudence particulière est donc recommandée pendant la titration.Syndrome sérotoninergique Il est conseillé de faire preuve de prudence lorsque RECIVIT est administré en association avec des médicaments qui affectent les systèmes de neurotransmission sérotoninergique. Un syndrome sérotoninergique, susceptible de mettre en jeu le pronostic vital, peut se développer lors de l’utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), ainsi qu’avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase [IMAO]. Cela peut se produire aux doses recommandées. Le syndrome sérotoninergique peut s’accompagner d’altérations de l’état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), d’une instabilité du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), de troubles neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou de symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhée). En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, il convient d’arrêter le traitement par RECIVIT. Ce médicament contient 0,651 mg de sodium par comprimé. Ceci est à prendre en considération chez les patients suivant un régime pauvre en sodium. INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MÉDICAMENTS ET AUTRES FORMES D'INTERACTIONS : Le fentanyl est métabolisé par le CYP3A4. Les substances actives qui inhibent le CYP3A4, comme les macrolides (telles que l'érythromycine, la clarythromycine, la telithromycine), les antifongiques azolés (tels le kétoconazole, l'itraconazole et le fluconazole) ou certains inhibiteurs de protéases (tels que le ritonavir, l’indinavir, le nelfinavir, le saquinavir) sont susceptibles d'augmenter la biodisponibilité du fentanyl en diminuant sa clairance systémique, provoquant ainsi une augmentation ou une prolongation des effets morphiniques. Le jus de pamplemousse est également un inhibiteur du CYP3A4. Le fentanyl doit donc être administré avec prudence lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés de façon concomitante. L'administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazepine, le phénobarbital ou la phénytoine peut réduire l’efficacité de RECIVIT. L’utilisation

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concomitante d'autres dépresseurs du Système Nerveux Central (SNC) tels que d’autres dérivés morphiniques (analgésiques et antitussifs), anesthésiques généraux, myorelaxants, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, anxiolytiques (tels que les benzodiazépines), hypnotiques, antipsychotiques, clonidine et d’autres substances apparentées peuvent augmenter les effets dépresseurs du SNC. Une dépression respiratoire, une hypotension et une profonde sédation peuvent survenir. L’alcool potentialise les effets sédatifs des analgésiques à base de morphine. Par conséquent, l’administration concomitante de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l’alcool avec RECIVIT n’est pas recommandée. Médicaments sérotoninergiques L’administration concomitante de fentanyl et d’un agent sérotoninergique, tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, une pathologie pouvant mettre en jeu le pronostic vital. RECIVIT est contre-indiqué chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) durant les 14 jours précédents car une potentialisation sévère et imprévisible par les IMAO a été rapportée avec les analgésiques morphiniques. L’utilisation concomitante d'antalgiques morphiniques agonistes/antagonistes partiels (exemples: buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) n'est pas recommandée. En effet, ils possèdent une forte affinité pour les récepteurs morphiniques, avec une activité intrinsèque relativement faible et donc antagonisent partiellement l’effet analgésique du fentanyl pouvant ainsi induire un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes. GROSSESSE ET ALLAITEMENT : Grossesse : Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du fentanyl chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. RECIVIT ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu’en cas de nécessité absolue. Suite à un traitement prolongé, le fentanyl peut entraîner des symptômes de sevrage chez le nouveau-né. Il est recommandé de ne pas utiliser le fentanyl pendant le travail et l’accouchement (y compris en cas de césarienne), car il franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le foetus ou le nouveau-né. Si RECIVIT est administré, un antidote pour l’enfant doit être immédiatement disponible. Allaitement : Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut entraîner une sédation et/ou une dépression respiratoire chez le nourrisson. Le fentanyl ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement et celui-ci ne doit pas reprendre moins de 5 jours après la dernière administration du fentanyl.Fertilité : Il n’existe pas de données disponibles sur la fertilité chez l’homme. Lors des études chez l’animal, la fertilité des mâles et femelles était altérée à des doses sédatives (voir rubrique « Données de sécurité préclinique »). EFFETS SUR L'APTITUDE À CONDUIRE DES VÉHICULES ET À UTILISER DES MACHINES : Aucune étude n'a évalué les effets de RECIVIT sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les analgésiques opioïdes sont connus pour altérer les capacités mentales et/ou physiques nécessaire à l’exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduire d’un véhicules ou l’utilisation de machines. Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines si le traitement par RECIVIT leur provoque une somnolence, des vertiges, ou des troubles visuels. EFFETS INDÉSIRABLES : Les effets indésirables typiques des morphiniques peuvent être observés lors de la prise de RECIVIT. Le plus souvent, ils disparaissent ou diminuent en intensité avec la poursuite du traitement et l'obtention de la posologie adéquate. Cependant, les effets indésirables les plus graves sont la dépression respiratoire (pouvant aboutir à l'apnée ou arrêt respiratoire), la dépression circulatoire, l'hypotension, le choc et la réaction anaphylactique. Tous les patients doivent être attentivement suivis afin de détecter ces effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés incluent : nausées, vomissements, constipation, céphalées, somnolence/fatigue et étourdissements. Étant donné que les études cliniques menées avec du fentanyl en formulation buccale ont eu pour but d'évaluer l'efficacité et la tolérance du produit dans le traitement des accès douloureux paroxystiques, les patients inclus recevaient en même temps d'autres morphiniques (morphine à libération prolongée ou fentanyl par voie transdermique) pour traiter leurs douleurs chroniques. Par conséquent, il n'est pas possible d'isoler avec certitude les effets indésirables dus au seul traitement par RECIVIT.Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques menées avec RECIVIT étaient attendus et sont typiques des autres formulations buccales de fentanyl. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec RECIVIT et/ou d’autres médicaments contenant du fentanyl, durant les essais cliniques ou en post-marketing. Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous selon la classification MedDRA par classe d'organe et par fréquence (les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 à < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1000 à < 1/100, rare ≥ 1/10000 à < 1/1000, très rare < 1/10000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)): Affections du système immunitaire : Fréquence indéterminée : réaction anaphylactique, oedème de la langue, oedème de la lèvre. Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : anorexie. Affections psychiatriques : Fréquent : confusion, anxiété, hallucinations, dépression, labilité émotionnelle. Peu fréquent : rêves anormaux, dépersonnalisation, troubles de la pensée, euphorie. Fréquence indéterminée : insomnie. Affections du système nerveux : Très fréquent : somnolence étourdissement, céphalée. Fréquent : perte de connaissance, convulsion, vertiges, myoclonie, sédation, paresthésie (incluant hyperesthésies/paresthésies péribuccales), démarche anormale/incoordination, dysgueusie. Peu fréquent : coma, troubles de l’élocution. Affections oculaires : Fréquent : troubles visuels (vision floue, vision double). Affections vasculaires : Peu fréquent : vasodilatation. Fréquence indéterminée : bouffée vasomotrice et bouffée de chaleur. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Très fréquent : dyspnée. Peu fréquent : dépression respiratoire. Fréquence indéterminée : oedème pharyngé. Affections gastro-intestinales : Très fréquent : nausées, vomissements, constipation, douleurs abdominales Fréquent : sècheresse buccale, dyspepsie, stomatite, affections linguales (par exemple : sensation de brûlure, ulcères), flatulence, distension abdominale. Peu fréquent : Iléus, ulcères buccaux, saignement des gencives. Fréquence indéterminée : diarrhées, rétraction gingivale, gingivite. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : prurit, sueurs, érythème. Peu fréquent : urticaire. Affections du rein et des voies urinaires : Fréquent : rétention urinaire. Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Très fréquent : asthénie. Fréquent : réactions au site d'administration y compris irritation, douleur et ulcère, malaise. Fréquence indéterminée : fatigue, oedème périphérique, syndrome de sevrage, fièvre. Investigations :

Fig.1

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Fréquent : diminution de poids. Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : Fréquent : blessures accidentelles (par exemple: chutes). Des symptômes de sevrage morphiniques tels que nausées, vomissements, diarrhée, anxiété, frissons, tremblements et sudation ont été observés avec le fentanyl administré par voie transmuqueuse. Déclaration des effets indésirables suspectés :La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Il est demandé aux professionnels de santé de déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: www.ansm.sante.fr. SURDOSAGE : Les symptômes attendus en cas de surdosage de fentanyl sont de même nature que ceux observés après l'administration intraveineuse de fentanyl ou d'autres morphiniques, et résultent de son action pharmacologique. Les effets indésirables les plus graves sont l'altération des facultés mentales, la perte de connaissance, le coma, l'arrêt cardio-respiratoire, la dépression respiratoire, la détresse respiratoire et l'insuffisance respiratoire pouvant entraîner le décès.Les mesures à prendre immédiatement en présence d'un surdosage morphinique consistent à retirer immédiatement les éventuels morceaux de RECIVIT de la bouche en assurant la perméabilité des voies respiratoires, effectuer des stimulations physiques et verbales du patient et déterminer son niveau de conscience ainsi que son état ventilatoire et circulatoire. Instaurer, si nécessaire, une ventilation assistée (assistance respiratoire). Le traitement d’une ingestion accidentelle chez une personne qui n’a jamais reçu de traitement morphinique, nécessite de mettre en place une voie d’abord veineuse et d’administrer de la naloxone ou un autre antagoniste opioïde selon l’état clinique. La durée de la dépression respiratoire suite au surdosage peut être plus longue que les effets de l'antagoniste morphinique (par exemple, la demi-vie de la naloxone est comprise entre 30 et 81 minutes) et il peut donc être nécessaire de répéter l'administration de l'antidote.Pour plus de détails sur le mode d'emploi de l'antagoniste morphinique utilisé, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit en question. Le traitement du surdosage chez les patients recevant un traitement morphinique de fond, nécessite une voie intraveineuse. Dans certains cas, l'utilisation judicieuse de naloxone ou d'autres antagonistes des morphiniques peut être justifiée, mais elle est associée au risque de survenue d'un syndrome de sevrage aigu. Une hypotension sévère ou persistante doit évoquer une hypovolémie, à prendre en charge par un apport liquidien approprié par voie parentérale. Le fentanyl et d’autres morphiniques ont été associés à une rigidité musculaire inhibant la respiration. Dans ce cas, une intubation endotrachéale, une ventilation assistée et l’administration d’un antagoniste des morphiniques ainsi que d’un relaxant musculaire, peuvent être nécessaires. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES : PROPRIÉTÉS PHARMACODYNAMIQUES : Classe pharmacothérapeutique : analgésiques, opioïdes, dérivés de la phénylpipéridine. Code ATC: N02AB03. Le fentanyl est un analgésique opioïde agissant principalement sur le récepteur morphinique µ. Son action thérapeutique principale est l’analgésie et la sédation. Les effets pharmacologiques secondaires sont la dépression respiratoire, la bradycardie, l’hypothermie, la constipation, le myosis, la dépendance physique et l’euphorie. L‘effet analgésique du fentanyl est lié à son taux plasmatique. En général, la concentration efficace et la concentration à laquelle une toxicité apparaît augmentent avec l’augmentation de l’accoutumance aux morphiniques. Le risque d’apparition d’une accoutumance varie fortement en fonction des individus. Par conséquent, la dose de RECIVIT doit être adaptée individuellement afin d’obtenir l’effet désiré (voir rubrique « Posologie et mode d’administration »). L’efficacité et la tolérance de RECIVIT ont été évaluées dans une étude croisée, randomisée en double aveugle versus placebo, chez 91 patients cancéreux traités par morphiniques et présentant 1 à 4 épisodes d’accès douloureux paroxystiques par jour. Le critère principal d’évaluation qui était la somme des différences d’intensité de la douleur dans les 30 minutes (SDID 30) suivant la prise du traitement, était statistiquement différent comparativement au placebo (p<0,0001). Les sommes des différences d’intensité de la douleur des épisodes d’ADP traités par RECIVIT étaient aussi significativement différents comparativement au placebo dès la sixième minute après la prise du traitement et jusqu’à 60 minutes (respectivement p=0,02 après 6 minutes et p<0,0001 après 60 minutes) (voir figure 1 ci-dessous). Évolution du score moyen (+/- ES) des SDID en fonction du temps – population mITT :

Fig.1

Fig.2

Fig.1

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La différence moyenne d’intensité de la douleur était signifi cativement supérieure pour les épisodes d’ADP traités par RECIVIT comparativement à ceux traités par placebo dès la sixième minute après la prise du traitement et jusqu’à 60 minutes (respectivement p=0,003 et p<0,0001) (voir fi gure 2 ci-dessous).

Fig.1

Fig.2

Le soulagement moyen de la douleur était signifi cativement supérieur pour les épisodes d’ADP traités par RECIVIT comparativement à ceux traités par placebo dès la 6e minute après la prise du traitement et jusqu’à 60 minutes (respectivement p=0,002 et p<0,0001).Tous les agonistes des récepteurs morphiniques µ, y compris le fentanyl, provoquent une dépression respiratoire dose-dépendante. Le risque de dépression respiratoire est moindre chez les patients sous traitement opioïde de fond étant donné que ces patients développent une accoutumance aux effets dépresseurs respiratoires. Bien que les morphiniques augmentent en général la tonicité du muscle lisse urétral, l’effet global est variable, entraînant dans certains cas des urgences mictionnelles et dans d’autres cas une dysurie. Les morphiniques augmentent la tonicité et réduisent les contractions péristaltiques du muscle lisse intestinal, prolongeant la durée du transit intestinal, pouvant ainsi être à l’origine de l’effet constipant du fentanyl. PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES : Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui est absorbé très rapidement par la muqueuse buccale et plus lentement par le tractus gastro-intestinal. Administré par voie orale, le fentanyl subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique et intestinal prononcé et ses métabolites ne contribuent pas à ses effets thérapeutiques. La forme galénique de RECIVIT repose sur une technologie permettant une libération rapide de fentanyl et augmente le taux et la proportion de fentanyl absorbé par la muqueuse buccale. La biodisponibilité absolue de RECIVIT n’a pas été déterminée mais est estimée à environ 70 %. Absorption : Les concentrations plasmatiques maximales moyennes varient de 360 à 2070 pg/ml (après administration de 133 à 800 µg de RECIVIT) et sont atteintes dans les 50 à 90 minutes. Distribution : Le fentanyl est une substance fortement lipophile qui présente une bonne distribution extravasculaire, avec un volume apparent de distribution important. Après administration sublinguale de RECIVIT, le fentanyl subit une distribution initiale rapide qui représente un équilibre du fentanyl entre le plasma et les tissus fortement vascularisés (cerveau, coeur et poumons). Par la suite, le fentanyl est redistribué entre le compartiment tissulaire profond (tissus musculaires et adipeux) et le plasma. Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80 à 85 %. La principale protéine de liaison est l'alpha-1 glycoprotéine acide, mais l'albumine et les lipoprotéines sont également impliquées, dans une certaine mesure. L'acidose augmente la fraction libre de fentanyl. Biotransformation et élimination : Le fentanyl est métabolisé en norfentanyl dans le foie et la muqueuse intestinale sous l'effet du CYP3A4. Lors des expérimentations animales, le norfentanyl n'a pas montré d'effet pharmacologique. Plus de 90% de la dose de fentanyl administrée est éliminé par biotransformation en métabolites N-désalkylés et hydroxylés inactifs. Après administration intraveineuse de fentanyl, moins de 7 % de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans les urines et seul 1 % environ est excrété sous forme inchangée dans les selles. Les métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, l'excrétion fécale étant moins importante. La phase terminale d’élimination du fentanyl résulte de la redistribution entre le plasma et le compartiment tissulaire profond. Après administration de RECIVIT, la demi-vie d’élimination terminale est d’environ 12 heures. Linéarité/non-linéarité : Une proportionnalité de la dose a été démontrée entre 133 microgrammes et 800 microgrammes. Insuffi sance rénale/hépatique : Une insuffi sance hépatique ou rénale peut provoquer une augmentation des concentrations sériques. La clairance du fentanyl pourrait être réduite chez les sujets âgés, cachectiques ou affaiblis, ce qui pourrait entraîner la prolongation de la demi-vie terminale du produit (voir rubriques « Posologie et mode d’administration » et « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »). DONNÉES DE SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE : Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie, de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour

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l’homme. Les études de toxicité sur le développement embryo-foetal conduites chez le rat et le lapin n’ont révélé aucune malformation ou modifi cation du développement lors de l’administration de RECIVIT pendant la période d'organogenèse. Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat et le lapin, un effet médié par les mâles a été observé à forte dose (300 µg/kg/jour, voie sous-cutanée) qui concordait avec les effets sédatifs du fentanyl dans les expérimentations animales. De plus, les études chez les rats femelles ont révélé une fertilité réduite et une mortalité embryonnaire accrue. Dans les études de développement pré et post-natal chez le rat, le taux de survie de la descendance était signifi cativement réduit à des doses entraînant une toxicité maternelle sévère. Les effets des doses toxiques maternelles sur la première génération sont un retard du développement physique, des fonctions sensorielles, des réfl exes et du comportement. Ces effets peuvent être des effets indirects de négligence maternelle et/ ou de diminution de l’allaitement ou un effet direct du fentanyl sur la descendance. Les études de carcinogénicité (test alternatif par voie cutanée chez la souris transgénique Tg.AC durant 26 semaines, étude de cancérogénèse par voie sous-cutanée chez le rat durant deux ans) avec le fentanyl n’ont pas révélé de résultats suggérant un potentiel oncogène. L’analyse de coupes de cerveau provenant de l’étude de cancérogenèse réalisée chez le rat a montré des lésions cérébrales chez les animaux ayant reçu des doses élevées de citrate de fentanyl. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue. DONNÉES PHARMACEUTIQUES : CONSERVATION : 3 ans. Ce médicament ne nécessite pas de de précautions particulières de conservation concernant la température. A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de la lumière. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION ET DE MANIPULATION : Les comprimés sublinguaux contenant encore une substance active ne doivent pas être jetés avec les ordures ménagères. Les déchets doivent être éliminés en toute sécurité. Les patients et le personnel soignant doivent être invités à éliminer tout produit inutilisé conformément à la réglementation nationale et locale en vigueur. DONNÉES ADMINISTRATIVES : Stupéfi ant. Prescription sur ordonnance sécurisée limitée à 28 jours. Délivrance fractionnée à 7 jours. Remboursé Sec. Soc. 65 %. Agréé Collect. Comprimés sublinguaux sous plaquette thermoformée (polyamide-alu-PVC/alu-PET) avec fermeture de sécurité enfant et opercule pelable. RECIVIT 133 µg, comprimé sublingual : 34009 276 567 5 0 :15 comprimés – Prix Public TTC : 94,68 €. 34009 276 569 8 9 : 30 comprimés – Prix Public TTC : 185,74 €. RECIVIT 267 µg, comprimé sublingual : 34009 276 577 0 2 : 30 comprimés – Prix Public TTC : 185,74 €. RECIVIT 400 µg, comprimé sublingual : 34009 276 585 3 2 : 30 comprimés – Prix Public TTC : 185,74 €. RECIVIT 533 µg, comprimé sublingual : 34009 276 595 9 1 : 30 comprimés – Prix Public TTC : 185,74 €. RECIVIT 800 µg, comprimé sublingual : 34009 276 603 1 3 : 30 comprimés – Prix Public TTC : 185,74€. DATE APPROBATION/REVISION : AMM obtenue le 27 Janvier 2014 ; modifi ée le 24/11/2015. TITULAIRE DE L’AMM : LABORATOIRES GRUNENTHAL, Immeuble EUREKA - 19, rue Ernest RENAN – CS 90001 – 92024 NANTERRE CEDEX. Tel : 01 41 49 45 80 - www.grunenthal.fr. Information médicale et scientifi que : [email protected]. REC-201512/035-MLLC

Le fi chier utilisé pour vous communiquer le présent document est déclaré auprès de la CNIL. En application des dispositions des articles 32 et suivants de la loi « Informatique et libertés » du 6 août 2004, vous disposez d’un droit d’accès et de rectifi cation, de vos coordonnées auprès du Pharmacien Responsable de notre Laboratoire.Selon les principes édictés par la Charte de la visite médicale, pour toute question ou observation sur le déroulement de la visite, merci de contacter l'Information Scientifi que et Médicale des Laboratoires Grünenthal.

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GRÜNENTHAL, le laboratoire expert

en antalgie,

INNOVE

1- Avis de la Commission de Transparence de Recivit du 19 mars 2014.*L’accès douloureux paroxystique est une exacerbation passagère d’une douleur persistante par ailleurs contrôlée par un traitement de fond.** Les patients recevant un traitement de fond opioïde sont ceux prenant au moins 60 mg de morphine par voie orale par jour, au moins 25 microgrammes par heure de fentanyl

transdermique, au moins 30 mg d’oxycodone par jour, au moins 8 mg d’hydromorphone par voie orale par jour ou une dose équianalgésique d’un autre opioïde pendant une durée d’au moins une semaine.(1)

Recivit® 133 µg comprimé sublingual, Recivit® 267 µg comprimé sublingual, Recivit® 400 µg comprimé sublingual, Recivit® 533 µg comprimé sublingual, Recivit® 800 µg comprimé sublingual (citrate de fentanyl).

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Traitement des Accès Douloureux Paroxystiques (ADP)* chez les patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioïde** pour les douleurs chroniques d’origine cancéreuse.

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Règles de prescription des opioïdes opioide pour site.pdf · Exemple de prescription de morphine à libération prolongée 23 4.4.2. Exemple d’ordonnance complémentaire de morphine