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Rôledel’infiltratlymphocytairedanslescancersdusein(TIL)
S.Giacche>etA.deRoquancourtCentredesmaladiesdusein
Laboratoired’anatomo-pathologieHôpitalSaintLouis
Plan
• Rappelsurlesystèmeimmunitaire• Qu’estcequelesTIL?• LesTILsontilsretrouvésdanstousletypesdecancersdusein?
• TIL=facteurpronos>c?• TIL=facteurprédic>fderéponse?etsioui
– àlachimiothérapie?– auxthérapiesciblées
• Evalua>ondesTIL..enpra>quecourante
Systèmeimmunitaire(1)• Lesystèmeimmunitaireestcontrôléparunebalancedesignauxcellulaires,ilini>edesréponseimmunitairesetdanslemêmetempsinhibel’inflamma>oninduiteparl’immunité.
• Leslymphocytespeuventreconnaitredescellulesexprimantdesprotéines«étrangères»ettuercescellules.
• L’immunitédetypeIestlaréponseimmunitairenécessaireàl’élimina>onducancer.LeslymphocytesCD4Thelper(TH1)secrètentdescytokinestellesquel’interféron-gammaouTNFalphaetaugmentelafonc>only>quedeslymphocytesCD8
Systèmeimmunitaire(2)Immunitéinnée• Nonspécifique• Nondépendanted’Ag• Pasdemémoire• Immédiate• Passagère
Immunitéacquise• Agspécifique• Mémoire• Développementlent• Avie
Neutrophiles,monocytes,
macrophages,cellules
presentatricesl’Ag(APC)
LymphocytesBetT
Lescellulesimmunitaires«innées»• nécessairesaulymphocytesTetBpour
reconnaîtrelesprotéinesimmunogéniques• produisentdescytokinesquiop>mizentla
fonc>onlymphocytaire
• LeslymphocytespeuventalorsreconnaitrelescellulesexprimantdesAgétrangersettuerlescellules.L’immunitéadapta>vepermetledéveloppementdecellulesayantunemémoire
• Laréponseimmunitairedetype1,acquisepermetl’élimina>ondecancers.
• Réponsetype1:– CD4T-helper(Th)lymphocytes(Th1,secrètedescytokinestellesqueIFN-γetTNF-αquiac>veetaméliorelafonc>only>quedeslymphocytesTCD-8
– LescytokinesproduitesparlescellulesTinduisentuneaugmenta>ondesmoléculess>mulatricesdesAPCquiàleurtourprésententdefaçonplusefficacelesprotéinesimmunogènesauxcellulesT
Systèmeimmunitaire(3)
The cellular cross-talk between different leukocyte subsets and their predominant contribution to either pro- or antitumor activities, including myeloid lineage leukocytes, tumor-associated macrophages with either protumorigenic (M2) or antitumorigenic (M1)
properties, helper T-cell subsets, cytotoxic T cells, regulatory T cells, B cells, dendritic cells and myeloid-derived suppressor cells are shown.
R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271
• Insensibilitédelatumeuràdessignauxdemortdélivrésparleslymphocytes
• Echappementdelatumeuràlaréponseimmuneparnonexpressiond’uncaractèreanormaldelatumeurpouréchapperausystèmeImmunitaire
• Inhibi>onparlatumeurdeslymphocytessuscep>blesdeladétruire
Mécanismesd’échappementdelatumeurausystèmeimmunitaire
Mécanismesd’échappementdelatumeurausystèmeimmunitaire(1)
•Latumeur:–résisteàl’apoptoseinduiteparleslymphocytesTCD8–inhibelaproduc>ondecytokinesan>tumorales–produitdescytokinesinhibitricesdel’immunitéTGFbetIL-10–exprimeFasLquientrainelamortdeslymphocytes–InduitdesTreg–Diminuel’expressiondeMICAnécessairepourac>verlesNK
Mécanismesd’échappementdelatumeurausystèmeimmunitaire(2)
• Latumeuréchappeàla"vue"parleSystèmeImmunitaireen:
• •N’exprimantpassélec>vementsesan>gènestumoraux(lesautresan>gènesnormauxsontcorrectementprésentés)
• •Diminuantl‘expressiondetouslespep>desnormauxouanormaux(commelefontdenombreuxviruspouréchapperauSI)Selon2mécanismes– Diminu>ondel’expressionmembranairedeHLAclasseI– Diminu>ondelaproduc>ondepep>desprésentablesparHLA(rôleduproteasome,deTAP,..).
– Dégrada>onduTCR
TIL
• Lecancerduseinestcapabledes>mulerlesystèmeimmunitaire.Certainscancersduseinontuneinfiltra>onlymphocytaireimportantemaislamajoritédestumeursmammairesontpeud’infiltratparleslymphocytes.
• Lesystèmeimmunitaireinfluencelepronos>cducancerduseinetestunecléfondamentaledanslaprogressiontumorale.
TILetcancersdusein
• Danslaplupartdescancersdusein,ilyapeuoupasdeTIL
• Pourquoilecancerduseinat-ilpeudeTIL?– CellulesimmunitairesdumicroenvironnementsontdetypeII– LesCD4Th2exprimentlescytokinestellesqueIL10etIL6(répressiondel’immunité)
– CellulesinnéesetcellulesTrégulatricesdansunenvironementdetypeIIsecrètedessubstancesquiinhibentlafonc>ondeslymphocytesTCD8etempêcheleurmigra>onverslatumeur
– 30à50%descancersduseinexprimentlerécepteurPD1/PD-L1(ligand:programmeddeathligandreceptor).QuandPD-L1estliéàPD1àlasurfacedescellulesT,lesymphocytesdeviennentinac>fs
LeniveaudeTILestdfférentselonlescancersdusein?
• Cancersdusein– triplenéga>fontlesplusforttauxdeTIL– RH+:tauxfaibledeTIL– CancersHER2+++:tauxdeTILassezélevé
• LetauxélevédeTILdanslescancersduseinTNpourraitêtreduàuntauximportantdemuta>ons
• LavaleurpronosMcdesTILdanslescancersduseinTNestplusimportantequedanslescancersduseinHER2+++
InfiltraMonlymphocytairedanslescancersdusein
LesTILsontdesfacteurspronos=quesetprédic=fsdelaréponseau
traitementdanslescancersdusein
Maiscommentévaluet-onlesLymphocytesinfiltrantlatumeurTIL?
Surunelamed’anatomo-pathologieavecunesimplecolora6onstandard
Dufaitdel’importanceclinique……élaboraMonprécocederecommandaMons
pourlalecturedesTIL
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RecommandaMonsinternaMonalespourlalecturedesTIL
1. Quellezoneexaminerdanslatumeur?
2. Commentquan>fierlesTIL?
1. Ondis>nguelesTILSintratumorauxetstromaux(dispersésdanslestromaentrelescellulescarcinomateusesmaispasencontactavecelles…..enfaitmêmesitua>on(régiontumorale)etmêmevaleurmaislecturedesTILdustromaplusreproduc>ble..
2. Evalu>ondelasurfaceoccupéeparlescellulesmononucléesinflammatoires(lymphocytes,plasmocytes,paslespolynucléaires,pasdemonocytes)parrapportàlasurfacetotaledustroma(horszonedenécrose,defibrose,d’artefactd’écrasement).C’estlepourcentagemoyen,évaluésemiquan>ta>vement,lectureenzonetumorale,incluantlabordureinvasiveSalgadoetal,Annalsofoncology,26,2014
Approche standardisée pour l’évaluation des TILs dans les cancers du sein
R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271
Standardization et and guidelines pour l’évaluation des TILS
R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271
StromalTILsshouldbereportedasapercentageIfthepercentageofTILsisques>onable,discussthecasewithasecondpathologist.Inheterogenoustumors,evaluatedifferentregionsandreporttheaverage.
AtelierTILetTN
A
B
DC
Enfaitconnudepuislongtemps..cancermédullairedebonpronosMc,triplenégaMg
TILfacteurpronosMc?
1.LOIS,MICHIELSS,SALGADORETAL.TUMORINFILTRATINGLYMPHOCYTESAREPROGNOSTICINTRIPLENEGATIVEBREASTCANCERANDPREDICTIVEFORTRASTUZUMABBENEFITINEARLYBREASTCANCER:RESULTSFROMTHEFINHERTRIAL.ANNONCOL2014;25(8):1544-50.2.ALIHR,PROVENZANOE,DAWSONSJETAL.ASSOCIATIONBETWEENCD8+T-CELLINFILTRATIONANDBREASTCANCERSURVIVALIN12,439PATIENTS.ANNONCOL2014;25(8):1536-43.3.DENKERTC.THEIMMUNOGENICITYOFBREASTCANCER–MOLECULARSUBTYPESMATTER.ANNONCOL2014;25(8):1453-5.
Lesétudesenadjuvant
• L'infiltra>ontumoraleparlesTILs(TumorInfiltra6ngLymphocytes)aétéétudiéchezplusde3000pa>entesayantdescancersduseinnonmétasta>ques;
• L’infltra>onlymphocytaireestunfacteurpronos>quedanslescancersduseinsurtout– lestumeurstriple-néga>ves(1)– etlescancersHER2+
• lerisquededécèsparaîtd’autantmoinsimportant(2)queleniveaudesTILsestélevé.
(1)LoiSetal;JClinOncol.2013;
Sherene Loi et al. JCO 2013;31:860-867
EtudesdesTILchez2009cancersdusein(etudeadjuvantedephaseIII,BIG02-98)
Histopathologicevalua>onofTILswasperformedindependentlybytwopathologists.LPBCphenotypewasdefinedas≥50%infiltra>onofeitherstromalorintratumorallymphocy>cinfiltra>on(vs≥60%)
Distribution des TIL selon le type de cancers du sein (selon ER,HER2)
Sherene Loi et al. JCO 2013;31:860-867
Valeur pronostique des TIL selon le type de cancers du sein Suivi médian: 8 ans
Sherene Loi et al. JCO 2013;31:860-867
DFSà5ans:A=touteslesptsB=ER+,HER2–C=HER2+++D=ER-/HER2–
SurvieglobaleE=touteslesptesF=ER+,HER2–G=HER2+++H=ER-/HER2-
Survie à 5 ans des cancers du sein HER2 +++ traités par: Anthracyclines seuls (AB)
Anthracycline + Docetaxel (CD)
Sherene Loi et al. JCO 2013;31:860-867
Conclusion• l’augmenta>ondel’infiltra>onlymphocytairedestumeursestassociéàunmeilleurpronos>cquelquesoitletypedechimiothérapiedanslescancersduseintriplesnéga>fs
• PourlescancersduseinHER2+++,uneassocia>onexisteentreletauxdeTIL’setl’importancedubénéficedelachimiothérapie
LamodulaMonimmunitairepeut
entrainerunbénéficeimportantchezces2typesdecancersdusein
2èmeétudeadjuvante• Analyserétrospec>vedestumeursde2essaisrandomisés
américainsdechimiothérapieadjuvante(ECOG2197etECOG1199).
• Evalua>ondesTILde481tumeurs• Médianedesuivi:10.6ans• EssaiE2197:2,952ptesavecdescancersduseinT1ctoT3N0or
T1-3N1breastcancerrandomiséeeschimiothérapieavecousansDocetaxel.250tumeurstriplenéga>vesdont191dontleslamesontétérevues
• EssaiE1199:5,052ptesavecdescancersduseinT1-3N1-2orT2-3N0breastcancerrandomiséesentreunechimiothérapieparanthracycinessuiviedePaclitaxelouDocétaxel.926tumeurstriplenéga>ves,315revuespourévalua>ondesTIL’s
Prognostic value of stromal tumor-infiltrating lymphocytes (sTILs) in triple-negative breast cancer.
Sylvia Adams et al. JCO 2014;32:2959-2966
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Sylvia Adams et al. JCO 2014;32:2959-2966
• Apar>rdesprélèvementsdel’etudedephaseIIIFinher.• Sur1010ptsayantuncancerdusein,232HER2+++étaient
randomisésavecousanshercep>ne(9semaines)aveclachimiothérapie.
• TIL’sévaluéspar2pathologistesindépendamment(935tumeurs,92,6%).
TILsetchimiothérapieadjuvantedanslescancersduseinHER2+++
Résultats
FinHER dataset: distribution of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer according to the (A) three breast cancer subtypes and (B) HER2 divided into ER-positive and -negative
groups.
S. Loi et al. Ann Oncol 2014;25:1544-1550
Chaquediminu>onde10%deTIL’sestassociéàunediminu>ondemétastaseschezlespa>entesayantunetumeurduseinHER2+++ETtraitéespartraztuzumab(DDFSPinterac>on=0.025)..
Interactions entre TIL’s et le bénéfice du traztuzumab dans les cancers du sein HER2+++
S. Loi et al. Ann Oncol 2014;25:1544-1550
49évènements/209paMentes
Conclusiondesauteurs
• Comment(etpourquoi)certainscancerTNetHER2+++peuvent(ounon)généreruneréponseimmunitairean>tumoraleetcommentleTraztuzumabpeutfavorablementaltérerlemicroenvironnementimmunitaire..
NouvellesdonnéesEN2015………………
HER2+ (FISH ! 2
ou IHC 3+ > 10 %) bk[%A+4%&$%E+5&$%
NbcHC%6U7%J4%U7Q7pV:%%R%C]D%EJB)$/$)+4%
Doxorubicine 60 mg/m2 + cyclophosphamide 600 mg/m2 (q3w " 4) Paclitaxel 80 mg/m2/sem. (" 12) Trastuzumab 4 mg/kg en dose de charge + 2 mg/kg/sem. (" 51)
R
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%!$S2)&(44$/$)+%$)%D\C[%789%$)%-&`5J-)+%&-)4%#$4%3-)3$,4%&5%4$()%OP!DQQQX%
P+5&$%?998?NUP%6NbcHC:%
• Évaluation en utilisant les recommandations sur les lames H&E
– ~10 % des cas étudiés par 2 pathologistes en tandem – ~10 % des cas étudiés par 1 pathologiste en plus
• Définition des TILs du stroma – Taux de stroma tumoral contenant des infiltrats
lymphocytaires (LI) – LI autour des CIS, sites de biopsie, zones de nécrose,
et lobules bénins n’étaient pas scorés • Mesure des TILs du stroma
– ≥ 60 % sont classées comme “cancer du sein a prédominance lymphocytaire” (LPBC)2
– Déciles (classifié tous les 10)
1. SalgadoR,etal.AnnOncol20142. DenkertC,etal.JClinOncol2010
ALLIANCE N9831 (2) TILs du stroma
SABCS®2014-D’aprèsPerezEAetal.,abstr.S1-06actualisé
Surviesansrechuteenfonc>ondelaprédominancelymphocytaire
Groupe chimiothérapie + trastuzumab
Groupe chimiothérapie
LPBC : Lymphocyte Predominant Breast Cancer. SABCS®2014-D’aprèsPerezEAetal.,abstr.S1-06actualisé
ALLIANCE N9831 (3) TILs du stroma
non-LPBC
LPBC
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 0
20
40
60
80
100
Surv
ie s
ans
rech
ute
(%)
LPBC
Log-rank p = 0,004 Log-rank p = 0,79
non-LPBC
(n = 48)
(n = 441)
(n = 410)
(n = 46)
Années depuis la randomisation Années depuis la randomisation
0
20
40
60
80
100
Surv
ie s
ans
rech
ute
(%)
ALLIANCEN9831(4)TILsdustroma
Sans prédominance lymphocytaire
Prédominance lymphocytaire
0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 0
20
40
60
80
100
Surv
ie s
ans
rech
ute
(%)
Log-rank p = 0,21 Log-rank p < 0,0001
Années depuis la randomisation Années depuis la randomisation
0
20
40
60
80
100
Surv
ie s
ans
rech
ute
(%)
CT + trastuzumab
CT
CT
CT + trastuzumab
SABCS®2014-D’aprèsPerezEAetal.,abstr.S1-06actualisé
Pourl’instantpasdeconclusionpourlescancersHER2+++…
EnfaveurdesdonnéesdePerezPlusgrossesérie
HercepMne1an(9semainespourFinher)
TILetétudesnéoadjuvantes
EtudesnéoadjuvantesetTIL’s
• Desbiopsiesdeplusde3000pa>entsontétéévaluéespourcorrélerlesmarqeursdel’immunité(TIL)etlaréponseàlachimiothérapie
• Lesétudesmontrentqu’untauxélevédestromaTIL’sestassociéàuntauxélevédepCR
(1,DenkertCetal;JClinOncol.2010;(2)Westetal:BrJCancer.2013;(3)DenkertC,JClinOncol.2015
Cancer du sein TN ou HER2+
confirmé
(N = 595, 315 TN et 273 HER2+++)
R
Paclitaxel 80 mg/m2/sem. Doxorubicine liposomale non pégylée 20 mg/m2/sem.
Carboplatine ASC 1,5*/sem.
Bévacizumab 15 mg/kg/3 sem. TNBC HER2+ : Trastuzumab 6 à 8 mg/kg/3 sem. (pour 1 an) Lapatinib 750 mg/j 18 sem.
Initialement ASC 2 réduit à 1,5 par l’amendement 1 après inclusion de 330 patientes
C H I R U R G I E
ÉtudeGeparSIXTO-GBG66(1)Essai de phase II randomisé évaluant l’addition du carboplatine à la
chimiothérapie néo-adjuvante dans les cancers du sein HER2+ ou triple-négatifs
PM
PMCb
ASCO® 2013 - D'après von Minckwitz G et al., abstr. 1004 actualisé
Réponse complète histologique par sous-types ypT0 ypN0
ASCO® 2013 - D'après von Minckwitz G et al., abstr. 1004 actualisé
0
20
40
60
80
100
PM (n = 157)
PMCb (n = 158)
PM (n = 136)
PMCb (n = 137)
%
37,9
58,7
36,3 33,1
p < 0,05 NS
TN HER2 +
ÉtudeGeparSIXTO-GBG66(2)
q+5&$%=$0-,;8r7h%CLH%%Taux de RCH dans l’essai GeparSIXTO :
cancer du sein à prédominance lymphocytaire (LPBC) versus sans prédominance lymphocytaire (non-LPBC)
LPBC Lymphocyte Predominant Breast Cancer, RCH = yT0YpN0
Denkert C et al. JCO 2015, 33, 9
40
p = 0,09 p < 0,0005
34
60
37 34
45
34
44
75
test d interaction p = 0,002
p < 0,0005
)%m%[c\% kHc% CkD% )%m%Db\% DCi% iH% )%m%Db\% DDC% ]b%
CONSORT diagram of patients included in prospective tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) and mRNA marker evaluations.
Carsten Denkert et al. JCO 2015;33:983-991
(A) Hierarchic clustering of 12 immunologically relevant genes in 481 tumors from GeparSixto showed three different immune groups of tumors with different expression of immunologic
genes and different amounts of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs).
Carsten Denkert et al. JCO 2015;33:983-991 ©
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Les Coups de cœur 2014 – D’après Nanda R et al., abstr. S1-09 actualisé
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•! Cancer du sein en récidive ou métastatique RO–/RP–/HER2–
•! ECOG PS 0-1 •! Tumeur PD-L1+ •! Pas de traitement
corticoïde systémique •! Pas de maladie auto-
immune (active ou antécédent)
•! Pas de métastase cérébrale active
Pembrolizumab 10 mg/kg /2 sem.
Réponse complète
Réponse partielle ou maladie stabilisée
Progression confirmée
Arrêt autorisé
Traitement pendant 24 mois ou jusqu’à
progression ou toxicité intolérable
Arrêt
Les Coups de cœur 2014 – D’après Nanda R et al., abstr. S1-09 actualisé
PembrolizumabchezlespaMentesayeintesd’uncancerduseintriple-négaMf(2)
Meilleure réponse globale (RECIST v1.1, revue centralisée)
Résultats
Patientes évaluables (n = 27)
Réponse globale, n (%) 5 (18,5) Meilleure réponse globale, n (%)
Réponse complète 1 (3,7) Réponse partielle 4 (14,8) Maladie stabilisée 7 (25,9) Maladie progressive 12 (44,4) Patientes non évaluées 3 (11,1)
Les Coups de cœur 2014 – D’après Nanda R et al., abstr. S1-09 actualisé
Conclusion• Méthodedelectureeststandardisée• TILsassociésàuneaméliora>ondelasurviedanslescancersduseinTN(niveau1).TIL=facteurpronos>c++
• Desévalua>onssupplémentairessontnécessairesdanslescancersduseinHER2+++tantpourleronos>cquelaprédic>ondelaréponse
• Nouvellesétudestestantdesmoléculesciblantlescheckpointsdel’immunitédanslescancersduseintriplenéga>fetHER2+++
