Rôle du système nerveux autonome dans la régulation

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 6 - juin 2013 175175

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Nouvelles réfl exions sur l’obésité et ses complications

Rôle du système nerveux autonome dans la régulation énergétique et les complications cardiovasculairesRole of the autonomic nervous system in energy regulation and cardiovascular complicationsPaul Valensi*

* Service d’endocrinologie, diabétologie, nutrition, université Paris-Nord (AP-HP), hôpital Jean-Verdier, centre de recherche en nutrition humaine (CRNH) d’Île-de-France, centre intégré nord-francilien de prise en charge de l’obésité de l’adulte et de l’enfant (CINFO), Bondy.

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» Les altérations les plus précoces du système nerveux autonome consistent chez les obèses et les diabétiques en une réduction de l’activité vagale cardiaque.

» Le déséquilibre de la balance vagosympathique au profi t de l’activité sympathique peut résulter de l’insulinorésistance mais peut aussi y contribuer.

» L’augmentation de l’activité sympathique à l’état basal chez les obèses devrait limiter la prise de poids, mais la “réserve sympathique” mobilisable sous l’infl uence de diff érents stimuli est réduite.

» La neuropathie autonome cardiaque (NAC) est un marqueur de risque de mortalité totale et de mortalité cardiaque.

» Le déséquilibre vagosympathique peut être impliqué dans diff érentes altérations cardiovasculaires associées à la NAC.

» Les mesures hygiénodiététiques permettent chez l’obèse de récupérer une bonne activité vagale, d’abaisser le tonus sympathique au repos et de restaurer sa réactivité.

» Le contrôle glycémique, en association avec le contrôle lipidique et tensionnel chez les diabétiques de type 2 prévient la dégradation de l’activité vagale, mais l’hypoglycémie doit être évitée, en particulier chez les patients ayant une NAC et chez les coronariens.

Mots-clés : Système nerveux autonome – Activité sympathique – Activité vagale – Thermogenèse – Diabète – Obésité – Complications cardiovasculaires – Hypertension.

In the obese and diabetic patients the earliest alteration of the autonomic nervous system consists in the reduction of cardiac vagal activity.

The changes in vago-sympathetic balance in favor of an increase in sympathetic activity may result from insulin resistance but may also contribute to aggravate insulin resistance.

The increase in sympathetic activity at rest in the obese individuals should reduce weight gain but “sympathetic reserve” in response to various stimuli is reduced.

Cardiac autonomic neuropathy (CAN) is a marker of all-cause and cardiac mortality.

The impairment of vago-sympathetic balance may be involved in various cardiovascular changes associated with CAN.

Lifestyle improvement is able in obese individuals to restore a good vagal activity, to lower sympathetic tone at rest and to restore sympathetic reactivity.

The multifactorial control of blood glucose, lipids and blood pressure in type 2 diabetic patients prevents vagal degradation but hypoglycemia must be avoided in particular in patients with CAN and in coronary patients.

Keywords: Autonomic nervous system – Sympathetic activity – Vagal activity – Thermogenesis – Diabetes – Obesity – Cardiovascular complications – Hypertension.

L e système nerveux autonome joue un rôle dans l’homéostasie énergétique et l’utilisation des substrats. Une dysfonction autonome cardiaque

(DAC) est fréquemment rencontrée chez les patients obèses ou diabétiques. Le déséquilibre de la balance vagosympathique contribue aux désordres métabo-

liques chez des individus en excès de poids et a des conséquences potentiellement sévères chez les patients obèses ou diabétiques. Il contribue aussi à altérer le pronostic cardiovasculaire par diff érents mécanismes. Il est possible de rétablir l’équilibre de la balance vago-sympathique par des mesures hygiénodiététiques chez

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XVII - n° 6 - juin 2013176176

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Nouvelles réfl exions sur l’obésité

et ses complications

Figure 1. Relations entre déséquilibre de la balance vagosympathique et insulinorésistance.

Obésité

InsulinorésistanceSyndrome métabolique

Altérations de l’activité du système nerveux autonomeRéduction de l’activité vagalePrédominance sympathique

Acides graslibres, insuline,stress oxydant,autres signauxhormonaux etnutritionnels

les patients obèses et de prévenir cette complication ou sa progression chez les patients diabétiques.

Altération de la balance vagosympathique chez le patient obèse

Les altérations les plus précoces du système nerveux autonome consistent, chez les patients obèses ou diabé-tiques, en une réduction de l’activité vagale cardiaque. Cette anomalie asymptomatique, qui peut être détectée par des épreuves standard examinant les variations de la fréquence cardiaque, aff ecte plus de 20 % des patients obèses non diabétiques (1). Cette prévalence est aussi élevée que chez les patients diabétiques (2). Le rôle de l’excès de poids a été retrouvé comme un déterminant de l’altération des variations de la fréquence cardiaque dans la cohorte DESIR (3).Chez les patients obèses, l’activité vagale cardiaque est encore plus fortement altérée en présence d’un syndrome métabolique, et l’augmentation de l’adiposité abdominale est associée à une plus forte activité sympa-thique (4). Ainsi, l’augmentation relative de l’activité du système nerveux sympathique au détriment de l’activité vagale est associée aux désordres métaboliques (5).

Relations entre altérations de la balance vago-sympathique et insulinorésistanceCes relations sont complexes, la DAC pouvant résulter de l’insulinorésistance mais pouvant aussi y contribuer (fi gure 1).En faveur du rôle de l’insulinorésistance et de l’hyper-insulinisme secondaire dans l’apparition d’une DAC,

rappelons qu’il a été montré, par le clamp hyperinsuli-nique euglycémique, que l’insuline est capable d’activer le système sympathique et de déprimer l’activité para-sympathique. L’hyperinsulinisme associé à l’augmenta-tion de la graisse abdominale peut ainsi participer au déséquilibre vagosympathique en faveur d’une acti-vité sympathique prédominante. L’hyperleptinémie peut également y concourir, de même que le défaut d’adiponectine (6). Cependant, chez les sujets insuli-norésistants comme chez les diabétiques de type 2, l’hyperinsulinisme chronique semble limiter l’activation sympathique observée au cours du clamp. Une telle limitation de l’activation sympathique a été rapportée au cours d’autres épreuves chez les obèses et chez les diabétiques de type 2 (7-9), suggérant une réduction de la réserve sympathique lorsque l’activité sympa-thique est élevée à l’état basal. Cette réduction de la réponse sympathique pourrait résulter de défauts de transport de l’insuline à travers la barrière hématoencé-phalique (10).Cependant, la DAC peut précéder l’insulinorésis-tance (11). Chez les sujets en surpoids, l’oxydation des glucides n’est négativement corrélée à l’insulinémie que chez ceux ayant une altération vagale, ce qui sug-gère qu’une insulinorésistance plus sévère pourrait résulter de l’hyperactivité sympathique (12). L’analyse spectrale permet d’évaluer la balance sympathovagale par le rapport des pics de basse et de haute fréquences (LF/HF) des variations de fréquence cardiaque. Une corrélation négative a été rapportée entre l’utilisation du glucose et le rapport LF/HF, ce qui indique que l’uti-lisation du glucose est réduite lorsque l’activité sym-pathique est relativement élevée (13). La réduction de l’oxydation lipidique après une charge orale en glucose est plus marquée chez les patients obèses ayant une faible activité vagale, ce qui suggère qu’un défaut de la réponse sympathique au glucose pourrait contri-buer à la réduction plus ample de l’oxydation lipidique postprandiale (14). L’hypothèse du rôle du déséquilibre vagosympathique au profi t d’une activité sympathique prédominante dans l’aggravation de l’insulinorésis-tance, la réduction de l’insulinosécrétion et l’élévation glycémique est soutenue par d’autres observations. La progression vers le diabète de type 2 est associée à une augmentation de l’activité sympathique, à une réduction de la réactivité sympathique et à une alté-ration de la fi xation tissulaire de la noradrénaline (7). Dans le Diabetes Prevention Program, une fréquence cardiaque plus élevée, témoignant probablement du déséquilibre vagosympathique, prédisait la survenue d’un diabète (15). Enfi n, nous avons récemment montré que, chez des patients obèses à risque élevé de diabète,


Rôle du système nerveux autonome dans la régulation énergétique et les complications cardiovasculaires

Figure 2. Évolution de l’activité vagale et sympathique au cours des états prédiabétiques et du diabète de type 2.

Obésité, syndromemétabolique,prédiabèteHypertension

Hyperactivité sympathique relativemais défaut de “réserve sympathique”

Défi cit sympathique tardifassocié au défi cit vagal

Élévation tensionnelle, rigidité artérielle,hypertrophie ventriculaire gauche,

allongement du QT

Hypotension orthostatiqueou postprandiale

Diabète : rôle principal de l’hyperglycémie

Sympathique

Parasympathique

Zone d’activité normale

Figure 3. Conséquences cardiovasculaires du déséquilibre de la balance vagosympathique.

HypertensionNon dipping

Rigidité artérielle

Ischémiemyocardique

silencieuse

Hypertrophieventriculaire

gaucheDysfonction

VGRéduction de la

réserve coronaire

Intoléranceà l’eff ort

Arythmie

Complications cardiovasculaires

Altérations de l’activité du système nerveux autonomeRéduction de l’activité vagalePrédominance sympathique

selon le score Findrisc (Finnish Diabetes Risk Score), les anomalies glycémiques étaient plus fréquentes chez les patients ayant un défi cit vagal cardiaque.

Relations entre altérations de la balance vagosympathique et métabolisme énergétiqueL’augmentation de l’activité sympathique à l’état basal chez les patients obèses devrait permettre de contribuer au maintien de la dépense énergétique et de l’oxydation lipidique et de limiter la prise de poids. Toutefois, la moindre réactivité sympathique évoquée plus haut peut limiter ces eff ets favorables. En accord avec ce phénomène, il a été observé qu’une bonne activité sympathique de repos et une bonne réacti-vité lors d’une charge orale en glucose permettent de prédire une perte de poids plus ample sous restriction énergétique (16), de même qu’après la réalisation d’un court-circuit gastro-intestinal (17).L’homéostasie énergétique et le comportement ali-mentaire sont bien sûr complexes, fi nement modulés par des signaux périphériques hormonaux et nutrition-nels impliquant, outre l’insuline, la leptine et l’adipo-nectine, la ghréline, d’autres hormones digestives, le glucose et les acides gras, signaux détectés par des neurones hypo thalamiques spécialisés (18). Le rôle de ces signaux et des mécanismes de leur intervention doit être clarifi é et pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques dans le traitement de l’obésité et du diabète de type 2 (19).

Neuropathie autonome cardiaque et complications cardiovasculaires

Chez les diabétiques de type 2, la neuropathie auto-nome cardiaque (NAC) est un marqueur de risque de mortalité totale et de mortalité cardiaque, d’accident vasculaire cérébral, d’accident coronarien, d’ischémie myocardique silencieuse, de dysfonction ventriculaire gauche, d’arythmie et de progression vers la néphro-pathie (20). En particulier, dans l’étude ACCORD, la NAC était prédictive d’une augmentation de la mortalité totale et de la mortalité cardiaque, indépendamment des facteurs de risque traditionnels (21). Diff érents méca-nismes peuvent rendre compte des complications car-diovasculaires associées à la NAC et conduisent à en faire un authentique facteur de risque cardiovas culaire (20). Au cours du diabète de type 2, l’activité vagale est sou-vent réduite dès la découverte de la maladie, ce qui est cohérent avec la présence de ce trouble dans l’obésité précédant ce diabète et avec le rôle de l’excès de graisse abdominale, et l’activité sympathique est alors prédo-

minante (fi gure 2). Ce déséquilibre vagosympathique peut être impliqué dans diff érentes altérations cardio-vasculaires associées à la NAC (fi gure 3).L’hypertension artérielle peut être favorisée par ce désé-quilibre. Selon des données expérimentales dans un modèle animal d’obésité massive, l’activité vagale peut être considérée comme protectrice contre l’hyperten-sion associée à l’obésité (22). Chez les diabétiques de type 1 ou de type 2, nous avons rapporté une préva-lence d’hypertension croissant avec la sévérité du défi cit vagal (23). De même, nous avons récemment observé





une corrélation entre la sévérité du défi cit vagal et la prévalence de l’hypertension chez les patients obèses non diabétiques. En outre, une forte proportion de patients diabétiques ayant des complications macro- ou microvasculaires présentent le profi l combinant NAC et hypertension (23). Ainsi la NAC ajouterait des eff ets délétères sur l’hémodynamique et la structure vasculaire à ceux induits par l’hypertension.La NAC est associée à des altérations du profi l nyc-théméral de pression artérielle par sa contribution à la suppression du “dipping” (baisse tensionnelle) noc-turne et au “reverse dipping” (élévation tensionnelle) [24] et peut, par ce mécanisme, favoriser l’hypertrophie ventriculaire gauche.La NAC est également associée à une augmentation de la rigidité artérielle (25, 26).La tachycardie permanente est une manifestation classique mais rare de la NAC, témoignant encore de l’altération vagale et de l’hyperactivité sympathique. L’allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardio-gramme, rapporté il y a fort longtemps chez les dia-bétiques présentant une NAC, peut également résulter du déséquilibre vagosympathique et accroître le risque d’arythmie grave (27). L’enregistrement électrocardio-graphique pendant 24 heures nous a montré que la modulation nycthémérale de la relation entre QT et RR était altérée chez des patients diabétiques présen-tant une NAC, l’intervalle QT devenant plus long la nuit que le jour pour une fréquence cardiaque donnée (28). La mesure de l’intervalle QT peut donc servir à la stra-tifi cation du risque cardiovasculaire. Rappelons que l’intervalle QT peut s’allonger au cours d’une hypo-glycémie. Ainsi, la présence d’une NAC pourrait iden-tifi er des diabétiques plus exposés aux eff ets néfastes de l’hypoglycémie, en particulier chez ceux d’entre eux atteints de maladie coronaire. La détection d’une NAC peut ainsi servir à affi ner l’objectif glycémique selon le profi l de risque du patient et à peser les avantages et les risques liés à un traitement antidiabétique agressif (20).Les infarctus du myocarde silencieux représentent 1/3 des infarctus chez les patients diabétiques (29). Une méta-analyse a montré que la prévalence de l’ischémie myocardique silencieuse est 2 fois plus élevée chez les patients présentant une NAC (30). En outre, la NAC aggrave le pronostic des patients ayant une ischémie myocardique silencieuse (31).La NAC peut rendre compte d’une altération de la réponse hémodynamique et de la tolérance à l’eff ort. En particulier, la fréquence cardiaque maximale atteinte au cours de l’exercice est réduite, et nous avons également observé une réduction de la récupération cardiaque après l’exercice. Il peut être important de prendre en

compte ces données au cours d’une épreuve d’eff ort et d’un programme de réadaptation physique.Enfi n, une altération de la fonction contractile et de la fonction diastolique du ventricule gauche a été rap-portée chez les patients présentant une NAC (32, 33). Nous avons récemment observé une altération plus marquée de la fonction systolique chez les patients cumulant NAC et ischémie myocardique silencieuse.Quant à l’hypotension orthostatique survenant en l’absence d’hypovolémie et de facteurs iatrogènes, elle constitue une complication classique de la NAC : une NAC sévère avec atteinte sympathique survenant à un stade tardif de la maladie diabétique et s’ajoutant à l’at-teinte vagale (fi gure 2). Il en est de même de l’hypoten-sion postprandiale, qui peut rendre compte de certains malaises indépendants de toute hypoglycémie ou d’un éventuel dumping syndrome. L’hypotension orthostatique et l’hypotension postprandiale peuvent être mises sur le compte d’une NAC une fois que l’on a vérifi é que les épreuves standard reposant sur l’analyse des variations de la fréquence cardiaque sont eff ectivement altérées (20).

Comment prévenir la dysfonction autonome cardiaque et son aggravation ?

Dans le Diabetes Prevention Program, les indices de fonc-tion autonomique se sont améliorés chez les sujets prédiabétiques randomisés dans le bras d’intervention hygiénodiététique visant à réduire le poids et à augmen-ter l’activité physique (15). Chez des sujets en surpoids, la perte pondérale obtenue par restriction calorique combinée à l’exercice physique améliore la balance vagosympathique en restaurant l’activité vagale, en réduisant l’activité sympathique et en restaurant la réactivité sympathique (34).Le rôle du déséquilibre glycémique est largement mon-tré dans la détérioration de l’activité vagale. Chez les patients diabétiques de type 1, le DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) a montré que le contrôle gly-cémique renforcé est capable de réduire l’incidence de la NAC, et le résultat favorable s’est maintenu au cours de la période d’observation suivant la fin de l’étude EDIC (Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications) [35]. Selon l’étude Steno-2, une interven-tion multifactorielle intensifi ée visant le contrôle glycé-mique, lipidique et tensionnel est capable de prévenir l’apparition d’une NAC chez les patients diabétiques de type 2 (36).L’obtention d’un équilibre glycémique renforcé implique une augmentation du risque d’hypoglycémie. En activant le système sympathique, une hypoglycémie peut induire


Figure 4. Risque cardiovasculaire pendant une hypoglycémie : eff ets additionnels de l’insuline et d’une neuropathie autonome cardiaque (NAC).

NAC Hypoglycémie

Hyperactivité sympathique

Arythmie cardiaque

Allongement du QT fréquence et débit cardiaques, résistances périphériques

pression artérielle

Insuline

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R é f é r e n c e s

Rôle du système nerveux autonome dans la régulation énergétique et les complications cardiovasculaires

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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une élévation tensionnelle, un allongement du QT, une réduction de la réserve coronaire et une augmentation du travail cardiaque. Mais les hypoglycémies sont suscep-tibles de modifi er le fonctionnement du système nerveux autonome cardiovasculaire et d’avoir des conséquences sur les réponses survenant au cours d’hypoglycémies ultérieures. Il a été montré chez des sujets sains qu’un clamp hypoglycémique de 2 heures à 0,50 g/l peut altérer l’activité sympathique mesurée 16 heures plus tard (37). Un tel mécanisme peut contribuer à la survenue d’autres hypoglycémies et à l’absence de perception d’hypogly-cémies récurrentes. Ce concept de défaillance autono-mique associée aux hypoglycémies répétées est soutenu par la récupération de la réponse adrénergique et de la perception des hypoglycémies après 2 à 3 semaines d’éviction totale des hypoglycémies (38).Ainsi, l’activité sympathique déjà exagérée aux stades initiaux de la NAC peut se trouver amplifi ée au cours d’une hypoglycémie et peut-être encore davantage chez le patient insulinotraité, créant des conditions sus-ceptibles d’accroître le risque arythmogène (fi gure 4). L’hypoglycémie doit particulièrement être évitée lorsqu’une NAC a été mise en évidence, surtout chez un patient coronarien.Comme nous l’avons évoqué plus haut, l’insuline réduit l’activité vagale et amplifi e l’activité sympathique. Des études expérimentales indiquent que le GLP-1 aurait les mêmes eff ets. Une étude récente suggère que le GLP-1 pourrait eff ectivement réduire l’activité vagale chez l’homme (39). L’accélération de la fréquence cardiaque de l’ordre de 3 battements par minute en moyenne observée au cours de plusieurs essais cliniques menés avec des analogues du GLP-1 résulterait de cette dépres-sion vagale et peut-être d’une activation sympathique. Toutefois, ces eff ets de l’insuline et du GLP-1 pourraient diff érer selon le statut autonomique (40).

Conclusion

Si le maintien d’une bonne activité sympathique est favorable sur le plan énergétique chez le patient obèse

et contribue à la contre-régulation en situation d’hypo-glycémie, l’augmentation de l’activité sympathique semble jouer un rôle dans l’insulinorésistance et le développement d’un diabète de type 2. Conjuguée à un défi cit vagal, l’hyperactivité sympathique peut être impliquée dans de nombreuses altérations cardiovas-culaires et dans l’altération du pronostic des diabé-tiques. Les mesures hygiénodiététiques permettent, chez le patient obèse, de récupérer une balance vagosympathique normale caractérisée par le main-tien d’une bonne activité vagale, la baisse de l’activité sympathique au repos et la restauration de sa réactivité au cours du stress. Le contrôle glycémique, en asso-ciation avec le contrôle lipidique et tensionnel chez les diabétiques de type 2, prévient la dégradation de l’activité vagale, mais l’hypoglycémie doit être évitée, en particulier chez les patients présentant une NAC et chez les patients coronariens. ■





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septembre 2013Dossier thématique à paraître en septembre 2013

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Coordination : Dr Maria-Christina Zennaro (Caen)

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