ROLE DE LA TEP/TDM DANS LA PRISE EN

CHARGE DU MELANOME

L. Vercellino, P. Schneider

Hôpital Saint-Louis, AP-HP, Paris

52ème colloque de médecine nucléaire de langue française Saint-Etienne

Mai 2014

PLAN

• Bilan initial

• Stades localisés

• Stades avancés

• Suivi et bilan de récidive

• Evaluation thérapeutique

• Particularités et limites de la TEP au 18F-FDG dans le

mélanome

• Perspectives

MELANOMES STADES I/II

• Faible sensibilité de la TEP/TDM pour la détection de l’atteinte ganglionnaire infraclinique :

• Le ganglion sentinelle reste la technique de référence (Clark Arch Surg 2006, Singh Melanoma Res 2008)

• Risque de faux positifs (Clark 2006)

• Pas d’impact notable sur la prise en charge

• Intérêt potentiel de la TEP chez des patients avec mélanomes à haut risque de dissémination :

• Mélanome épais: Breslow≥4 mm (Arrangoiz Melanoma. Dermatol Res Pract 2012)

• Mélanome ulcéré (Wagner J Eur Acad Dermatol Venereol 2011)

MELANOMES STADE III

• Apport de la TEP/TDM chez les patients avec GS positif

discuté (Constantinidou 2008, Wagner 2011)

• Plus intéressant chez patients avec atteinte ganglionnaire

clinique

• Méta-analyse dans les mélanomes de stade III (Rodriguez-

Rivera Surg Oncol 2014)

• Se: 89,4% Sp 88,8% pour la détection de métastases à

distance

• Changement de stade et/ou de prise en charge dans 22%

des cas

• Positivité de la TEP pour lésions à distance facteur

pronostique adverse (Aukema Ann Surg Oncol 2010, Niebling

Ann Surg Oncol 2013)

Niebling Ann Surg Oncol 2013

VALEUR PRONOSTIQUE

MELANOMES STADES III/IV

• Stades III et IV confondus Se et Sp peuvent atteindre 85-

91% et 92-98% respectivement (Schröer-Günther Syst Rev

2012, Akcali J Int Med Res 2007)

• Change la prise en charge dans 15-64% (33% en

moyenne) des cas (Krug Radiology 2008)

• Particulièrement utile pour le bilan pré-opératoire d’une

atteinte ganglionnaire ou pauci-métastatique

• Evaluation de la « masse tumorale » : déterminante pour

établir la stratégie thérapeutique

SUIVI ET BILAN DE RECIDIVE

• Danielsen Am J Nucl Med Mol Imaging 2013

• Bonnes performances diagnostiques Se 96% Sp 92%

• Indications

• Suivi systématique (Reinhardt J Clin Oncol 2006)

• Suivi des stades avancés ou des patients à haut risque (Koskivuo

Acta Oncol 2007, Abbott Melanoma Res 2011)

• Elévation du marqueur tumoral plasmatique S100B (Peric BMC

Cancer 2011)

• Suspicion clinique de récidive (Peric)

• Pas de données sur l’efficience économique ou le bénéfice

en survie globale d’un suivi par TEP

SUIVI ET BILAN DE RECIDIVE

• Pour le bilan de récidive prouvée ou suspectée

• Bilan pré-opératoire

• Impact sur la prise en charge et la stratégie thérapeutique

• Subesinghe Insights Imaging 2013: Récidive stade III/IV

• TEP/TDM : impact majeur chez 41% des patients

• Change le plan de chirurgie ou changement de stratégie: de chirurgie à

traitement systémique

• En l’absence de recommandations:

• Intérêt des centres spécialisés

• Modalités du suivi déterminées en RCP

EVALUATION THERAPEUTIQUE: THERAPIES CIBLEES

• Réponse métabolique précoce permettant de détecter les

effets biologiques de l’inhibition des cibles

• Mac Arthur J Clin Oncol 2012 : 27 pts traités par vémurafénib

• 100% de réponse partielle ou complète selon les critères

EORTC à J15 de ttt

• Réduction moyenne de 80% du SUVmax des lésions cibles

• 85% de réponse partielle ou complète selon les critères

RECIST (J29 puis J57 puis tous les 56 jours)

• Pas de corrélation entre l’ampleur de la réponse

métabolique et la meilleure réponse RECIST

Réponse métabolique complète à J15

Patients avec des

volumes tumoraux

hypermétaboliques

inférieurs à la médiane

tendance à une plus

longue survie (282 jours)

que ceux avec un volume

supérieur à la médiane

(141 jours)

• Pas de différence

entre les deux

groupes pour la

progression

précoce

• Médiane de SSP

dans le groupe

avec une réduction

• <82%: 183 jours et

>82% 484 jours

183 jours

82%

484 jours

Pas de prédiction de la réponse RECIST par l’imagerie

métabolique

Mais celle-ci pourrait être corrélée à la réponse à plus long

terme

Intérêt de réaliser des TEP 8 à 12 semaines après le début du

traitement pour détecter le développement de résistances ?

EVALUATION THERAPEUTIQUE: THERAPIES CIBLEES

• Carlino Eur J Cancer 2013 : 23 pts traités par dabrafénib

• À J15 17 pts répondeurs homogènes, 6 pts répondeurs

hétérogènes

• SSP 7.4 mois pts avec réponse homogène, 3 mois pour les

ceux avec une réponse hétérogène

• Pas de différence significative pour la survie globale

• L’hétérogénéité métabolique peut-elle être le reflet de

l’hétérogénéité moléculaire ? Intérêt potentiel de biopsies

ciblées pour l’identification de clones tumoraux résistants ?

EVALUATION THERAPEUTIQUE: INHIBITEUR DE BRAF

Patiente de 52 ans

Mélanome de la cuisse gauche de

Breslow 1,22 mm, en 2002

Récidive ganglionnaire en avril 2011,

traitée par curage iliaque et inguinal

gauche

Août 2011: 2ème récidive inguinale et

iliaque gauche

Génotypage : BRAF muté

TEP/TDM: découverte d’une lésion

gastrique

Début d’un traitement par

vémurafénib

REPONSE METABOLIQUE COMPLETE SOUS VEMURAFENIB

Lésion gastrique

Adénopathie iliaque

externe gauche

TEP/TDM 09/11 TEP/TDM 12/11 Réponse métabolique

complète

EFFETS SECONDAIRES CUTANES

Infiltration rétro-auriculaire bilatérale:

Kystes infectés, EII du traitement

Arrêt du traitement à M18 en raison de

la toxicité cutanée, poursuite de la

réponse métabolique à 1 an de l’arrêt du

traitement

Intérêt d’un examen corps entier ?

• Indispensable pour une lésion primitive des membres inférieurs

• Apport de l’imagerie des membres inférieurs apparaît faible dans les autres cas (Niederkohr RD Nucl Med Commun 2007,

Querellou S Nucl Med Commun 2010 ) • Importance de l’examen clinique

• En cas de maladie disséminée, l’atteinte des membres inférieurs accompagne le plus souvent des atteintes dans la champ de vue standard

• Nécessité de répondre à l’attente du clinicien: • Bilan exhaustif en cas de suspicion clinique ou bilan d’une maladie

disséminée et/ou agressive

• Evolution dissociée possible en cours de traitement

PARTICULARITES DE LA TEP/TDM DANS LE MELANOME

• Imagerie corps entier

• Métastases cutanées, sous-cutanées, intra-musculaires

• Métastases pourvoyeuses de complications:

• Localisations digestives (mélanome première cause de métastases

digestives): risque de saignements, perforations, occlusions…

• Péritonéales: risque d’occlusion

• Osseuses: risque fracturaire

• Métastases atypiques: spléniques, cardiaques, oculaires…

METASTASE DU GRELE

Patient de 62 ans

Primitif jambe droite

Atteinte ganglionnaire inguinale droite,

péricardique

Lésion du grêle responsable d’une

déglobulisation et d’un syndrome sub-occlusif

CARCINOSE PERITONEALE

Patiente de 52 ans

Lésion primitive pied gauche

Localisations cérébrales et péritonéales

LIMITES DE LA TEP/TDM AU 18F-FDG DANS LE MELANOME

• La localisation : cerveau, compléter le bilan par IRM cérébrale

• La taille: faux négatifs possibles notamment pour les lésions cutanées, sous-cutanées, ou pulmonaires => synergie TEP et TDM (Strobel Radiology 2007)

• Evaluation thérapeutique: • Faux positifs liés aux pathologies intercurrentes: pathologies

infectieuses ou inflammatoires, effets secondaires des traitements (Bronstein AJR 2011)…

• Profil de réponse métabolique atypique avec l’ipilimumab

=> Interprétation en fonction du contexte, corrélation imagerie/clinique indispensable

Suivi d’un traitement par ipilimumab

• Patiente de 64 ans, atcd de

mélanome acrolentigineux du

pied droit Breslow 1,76 mm

01/2000, Janvier 2000: curage

inguinal droit 2N+/9

• Janvier 2012: métastases

cutanées en transit du membre

inférieur droit

• Traitement par Déticène devant

progression locale

• Juin 2012: progression avec

apparition de nouvelles lésions

• Début d’un traitement par

ipilimumab

Juin 2012 Mars 2012

Août 2012 Mars 2013

Progresse à S12, S16, S24 du traitement

Août 2012: Hypophysite auto-immune, arrêt du traitement

Novembre 2012: Radiothérapie sur la lésion vulvaire devenue symptomatique

Mars 2013: régression des lésions de la jambe droite

SUVmax=19,2

SUVmax=15,4

SUVmax=18,7

SUVmax=16,8

Réponse métabolique complète des lésions

ganglionnaire et vulvaire

Persistance a minima d’un nodule cutané de

la cuisse droite

Mars 2013 Novembre 2013

Novembre 2013

PERSPECTIVES:QUELS

AUTRES TRACEURS POUR

LE MELANOME ?

PROLIFERATION CELLULAIRE 18F-FLT • Evaluation pré-clinique (Solit Cancer Res 2007):

• Modèles murins porteurs de xénogreffes SKMEL28 traitées par

inhibiteur de MEK

• Diminution plus importante de la fixation en FLT comparée avec le

FDG , de façon précoce (5 jours) ou plus retardée (3 semaines)

• Evaluation clinique (Desar World J Nucl Med 2012)

Métastases pleurales d’un mélanome après 2

semaines de traitement

2 pts porteurs d’un mélanome

métastatique traités par inhibiteur de

MEK le selumetinib évalués en FLT

avant et après 15 jours de traitement

FLT pourrait être un prédicteur précoce

de la réponse à cette thérapie ciblée

FLT chez des patients traités par tremelimumab pour mélanome avancé • Ribas JNM 2010

• Tumeurs répondant au ttt par Ac anti-CTLA4 présentent une infiltration

par les LT

• Détecter des changements induits par le tremelimumab dans les

organes lymphoïdes secondaires

• Chez 10 pts comparaison des variations de SUV en FDG et FLT avant

et après traitement

• Dans la rate: en FLT augmentation significative des SUV chez la

plupart des pts, qu’ils soient répondeurs ou non-répondeurs, avec ou

sans toxicité auto-immunes ou inflammatoires

• Dans les lésions tumorales: pas de modifications significatives (FLT

et FDG) permettant de prédire la réponse ou le devenir des pts

TRACEURS SPECIFIQUES DU MELANOME

• Analogues d’α-MSH (melanoma stimulating hormon): haute affinité pour le récepteur à la mélanocortine de type 1 (MC1R),

évaluation pré-clinique ex: 18F-FB-RSMH-1 (Ren Bioconjug Chem

2010)

• Analogues des benzamides

• Affinité sélective pour la mélanine

• Etudes cliniques avec traceurs TEMP, marqués à l’iode 123

• Traceurs fluorés: essentiellement stade pré-clinique

• 18F-FBZA cible de façon spécifique les mélanomes mélaniques

primitifs et les métastases (Ren G J Nucl Med 2009)

• 18F-MEL050: identification tumeurs mélaniques primitives et

métatastiques, suivi des tumeurs (Denoyer JNM 2010, Rbah-

Vidal EJNMMI 2012)

18F-MEL050 versus 18F-FDG

Denoyer JNM 2010

18F-MEL050 et métastases pulmonaires

ANALOGUES DES BENZAMIDES: TRACEUR TEMP

• Cachin et al. JNM 2014 : Etude de phase III comparant TEP au 18F-FDG

et TEMP/(TDM) à 123 I-BZA-2 pour la stadification ou la restadification du

mélanome cutané ou oculaire

• Faible sensibilité du traceur (par patient 39 % et par lésion 23%),

inférieure à celle du FDG (87 et 80% respectivement)

• Se 75% Sp 70% pour les lésions pigmentées (45% des lésions

biopsiées)

• Intérêt pour sélectionner patients: thérapie ciblée personnalisée avec

benzamides marqués avec radionucléides à visée thérapeutique (Bonnet-

Duquennoy Int J Cancer 2009 )

Cachin et al. JNM 2014

Patiente de 53 ans avec masse intrammaire gauche, lésion du bras,

adénopathies iliaques et fémorales, masse poplitée

TEP au 18F-FDG Images planaires et

TEMP à 123 I-BZA-2

Coloration

standard et

Fontana sur

biopsie masse

poplitée

PRINCIPAUX MESSAGES (1)

• TEP/TDM au 18F-FDG

• Utile dans le bilan initial : stades avancés prouvés, suspicion clinique de dissémination, mélanomes à haut risque

• Primordiale pour bilan pré-opératoire (adp ou métas opérables) dans la prise en charge initiale ou en cas de récidive

• Intérêt des systèmes TEP/TDM récents performants

• Imagerie corps entier

• Détection des lésions infracentimétriques sous-cutanées, cutanées, musculaires, pulmonaires

• Réunion de concertation pluri-disciplinaire

• Poser les indications des examens

• Corrélation clinique/imagerie

PRINCIPAUX MESSAGES (2)

• Évaluation thérapeutique:

• Outil intéressant mais peu de données

• Profils de réponse métabolique parfois atypiques

• Etudes prospectives larges pour valider valeur

pronostique de la TEP et définir des critères de réponse

fiables

• Perspectives: analogues des benzamides

• Traceurs TEP à évaluer en clinique

• Intérêt potentiel de benzamides radiomarqués à visée

thérapeutique pour la thérapie ciblée personnalisée