GIRARDEAU Paul, LANGLAIS Valentin, SILVESTRE de FERRON Benoit

Proton Pump Inhibitors Reduce Mycophenolate

Exposure in Heart Transplant Recipients

A prospective Case-Controlled Study

S. Kofler, N. Shvets, A. K. Bigdeli,M. A. König, P. Kaczmarek, M.-A. Deutsch,

M. Vogeser, G. Steinbeck, B. Reichart and I. Kaczmarek

Introduction

 4 664 greffes en France en 2007 selon l'agence de biomédecine

366 greffes cardiaques / 2911 greffes rénales / 1060 greffes de foie

Risques de rejet de greffe

Co-traitements parallèles indispensables

Rejet de greffe« Mise en marche » du système immunitaire

du receveur.

Multiplication des lymphocytes B et T divisions cellulaires importantes

Rejet et destruction de l’organe reçu

Il est nécessaire d’inhiber le système immunitaire

Traitement aux immunosuppresseurs : Structure du Mycophénolate mofétil (MMF)

Mycophénolate mofétil (MMF)

médicament

Acide mycophénolique (MPA)constituant actif

Absorption (estomac/intestin) & Désesterification (foie/rein/plasma)

Traitement aux immunosuppresseurs : Action du Mycophénolate mofétil (MMF)

Mycophénolate mofétil(MMF)

Acide mycophénolique(MPA)

Inosine monophosphate déshydrogénase

(IMPDH)

Glucuronide du MPA(MPAG)

Elimination dans les urines

Synthèse des novos de purine

Synthèse d’ADN

Division cellulaireMultiplication des

lymphocytes

Réponse immunitaire

Absorption et Désestérification(plasma, foie et rein)

Glucuronidation(foie)

Filtrage du sang(rein)

Effets secondaires du traitement au Mycophénolate mofétil (MMF)

Effets gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhée les plus fréquents

Effets génito-urinaires : brûlures

Effets infectieux

Effets neurologiques : fatigue, faiblesse

Les problèmes gastriques peuvent être traités

Traitement au MMF avec un inhibiteur de pompe à proton (PPI) : le pantoprazole

Absorption MPA (Immunosuppresseur)

Mais: effets secondaires

Inhibition de la pompe à proton (réduction des effets GI du MPA)

Mais : multiples effets

Le pantoprazole inhibe les pompes à proton (K+/H+ ATPase) au niveau de l’estomac :

Effets du pantoprazole

Baisse de l’acidité de l’estomac (pH )

Moins de problème GI

Effets secondaires du pantoprazole ?

Protocole - Etude de 22 patients ayant subi une transplantation

cardiaque Traitement des patients par voie orale avec des

immunosuppresseurs MMF + Tacrolimus

Traitement effets secondaires du MPA avec du pantoprazole (PPI)

Arrêt du traitement au pantoprazole

2-3 ans en moyenne après la transplantation 1er examen

1 mois après l’arrêt du pantoprazole 2ème examen

Traitement des effets secondaires dus au MPA

Comparaison des deux examens

Effets secondaires du MMF Médicaments

Effet du médicament

Hypercholéstérolémie Simvastatine Hypolipidémiant

Dysurie, pyurie Furosamide Diurétique

Effets divers Diltiazème Inhibiteurs des canaux calciques

1er examen 2ème examen

Traitement complémentaire pour éviter le rejet de greffe

MAIS

Cattaneo & al. : à forte concentration, les stéroïdes augmentent l’activité de l’Uridine diphosphate-GT

Traitement à la prédnisolone

MPA(principe actif)

MPAG(inactif pharmacologiquement)

50% des patients traités à la prédnisolone à faible dose

Centrifugation

Sur patients à jeun sans prise du traitement le matin, prélèvement au temps:

-0 minute = prédose (avant la prise du traitement)

-30 minutes après la prise du traitement-60 minutes après-120 minutes après

méthode de l’HPLC

Séparation des constituantsplasmatiques

Stockage -20°C

Analyse statistique

Dosage plasmatique

Dosage plasmatique du MPA

1er examen 2ème examen

BiodisponibilitéFraction du principe actif administré sous forme de médicament qui atteint la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle l’atteint

Quantité du principe actif mesuré par la surface sous la courbe (AUC)

Fonction de:

Vitesse d’apparition estimé par la concentration maximale (Cmax) et le temps nécessaire pour l’atteindre (Tmax)

Variations de la biodisponibilité : MPA-AUC

MPA-AUC augmente de 34% quand on enlève le pantoprazole

D’après la littérature la majeure partie de l’absorption se fait de 0,5 à 1h, influençant la valeur de MPA-AUC.

C(0,5h) et C(1h), principaux contributeurs à MPA-AUC, sont réduits sous traitement au pantoprazole.

C(2h) a moins d’impact sur MPA-AUC et donc sur l’effet immunosuppresseur

Variations de la biodisponibilité : MPA-AUC

diminution de l’effet immunosuppresseur

Tomiyama et al. : rat 2h après administration de PPI: inhibition pompe K+ - ATPase 40% et taux de sécrétion acide de 94%

C(0,5h) et C(1h) sont significativement réduites avec co-médication au pantoprazole

Ce n’est pas le cas pour C(2h)

Après 2h de dosage : le pantoprazole inhiberait quasi complètement la sécrétion gastrique acide,

diminuant ainsi l’absorption de MMF et donc la concentration plasmatique en MPA.

Variations de la biodisponibilité : MPA-AUC

Tmax plus long et Cmax plus faible avec traitement au PPI

Naesens et al. : retard dans le taux vidange gastrique associé avec un Tmax plus long et une Cmax plus faible MPA.

Variations de la biodisponibilité : Cmax et Tmax

Alors ces résultats sous PPI pourraient être dû à un retard dans le taux de vidange gastrique.

• ARE : Acuate Rejection Episodes

• TVP : Transplant VasculoPathy

Meiser et al.: faible concentration thérapeutique en MMF corrélé avec une augmentation du taux de ARE et TVP chez receveur de transplantation cardiaque

Dans l’étude, 7 ARE/TVP durant leur traitement au PPI avec de faible concentration en MPA.

Lien?

Intérêts cliniques : taux ARE/TVP

Intérêts financiersSi on diminuait la concentration en MMF après fin du traitement au PPI, on pourrait économiser 2000 € par an.

Conclusion Pantoprazole :

influence significative sur MPA-AUC, Cmax et Tmax

réduit significativement les concentrations plasmatiques en MPA

Interaction entre un immunosuppresseur et une drogue largement utilisés chez les patients transplantés.Il en résulte une diminution de la biodisponibilité du MMF, ce qui augmente le risque de ARE et TVP.

Il est donc important d’adapter la posologie en MMF en fonction de la présence ou l’absence de pantoprazole.

Le pantoprazole inhibe les pompes à proton (K+/H+ ATPase) au niveau de l’estomac :

Hypothèses des auteurs

Baisse de l’acidité de l’estomac (pH )

Moins de problème GI

Effet sur l’absorption et le métabolisme de certaines drogues

P 450 CYP enzyme system

Métabolisme du MPA

P-glycoprotéine

Relargage des médicaments

vers la lumière de l’intestin

?

?

H2 bloqueurs : antagonistes des récepteurs H2 à l’histamine

bloque la production acide de l’estomac

3 patients H2 bloqueurs + PPI

pas de diminution supplémentaire de MPA-AUC

Utilisation d’H2 bloqueurs pour remplacer PPI?

Hypothèses des auteurs