SHU POST-TRANSPLANTATION RÉNALE : QUOI DE … · V. FRÉMEAUX-BACCHI**** et C. LEGENDRE* INTRODUCTION ... Le facteur I (CFI), une sérine protéase circulante, clive et inactive

MÉDECINE-SCIENCES FLAMMARION/LAVOISIER – ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2010(www.medecine.lavoisier.fr)

SHU POST-TRANSPLANTATION RÉNALE : QUOI DE NEUF ?

par

J. ZUBER*, M. LE QUINTREC**, R. SBERRO-SOUSSAN*, C. LOIRAT***, V. FRÉMEAUX-BACCHI**** et C. LEGENDRE*

INTRODUCTION

La survenue d’un syndrome hémolytique et urémique (SHU) au décours d’une transplantation rénale peut correspondre soit à la récidive d’un SHU primitif soit à un SHU de novo. Lorsque l’insuffi sance rénale terminale est secondaire à un SHU, le risque de récidive dépend en grande partie des mécanismes pathogéniques en cause. Les SHU secondaires à une infection à Escherichia coli producteur de Shiga-toxines (STEC), dénommés SHU typiques ou SHU D+, ont un risque de récidive faible, inférieur à 1 p. 100 [1, 2]. Cette fréquence est superposable à celle du SHU de novo survenant au décours d’une transplantation rénale [3]. A contrario, au cours des SHU atypiques (SHUa) liés à une dérégulation de la voie alterne du complément, qui représente 5 à 10 p. 100 des SHU de l’enfant et la majorité des SHU de l’adulte, la fréquence des récidives après greffe peut atteindre 80 p. 100 [4-6].

Ce constat souligne qu’une meilleure compréhension des mécanismes impliqués au cours des différents SHU a une répercussion importante sur la prise en charge des patients. Ce chapitre fait une mise au point sur la physiopathologie des SHUa, mettant en perspective les implications diagnostiques, pronostiques et thérapeu-

* Service de Transplantation rénale Adulte, Hôpital Necker, Paris. ** Service de Néphrologie, Hôpital Foch, Suresnes. *** Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Robert-Debré, Paris. **** Service d’Immunologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris.

194 J. ZUBER ET COLL.

tiques en transplantation rénale. Des données récentes montrent enfi n que la vision dichotomique des SHU post-transplantation, opposant les formes de novo aux réci-dives, n’est plus fondée puisqu’elles partagent des mécanismes physiopathologiques communs.

ANOMALIES DES PROTÉINES DE RÉGULATION DE LA VOIE ALTERNE DU COMPLÉMENT DANS LE SHUa

Régulation et dérégulation de la voie alterne du complément (fi g. 1)

Le système du complément est une cascade protéolytique comprenant plus d’une trentaine de protéines plasmatiques et membranaires. Les voies d’activation du complé-ment sont au nombre de trois, la voie classique, la voie des lectines et la voie alterne, qui convergent vers la formation du complexe d’attaque membranaire C5b-9 [7]. La voie alterne a la particularité d’être constamment alimentée par l’hydrolyse spontanée du composant C3 en C3a et C3b. Le C3b se fi xe aux agents infectieux et cellules de l’hôte, en particulier sur les surfaces cellulaires pauvres en héparane-sulfate, où sa liaison au facteur B (CFB) aboutit à la formation de la C3 convertase alterne C3bBb. Celle-ci clive le C3, initiant une boucle d’amplifi cation et conduisant à la formation de la C5 convertase alterne C3bBb(C3b)n. La production de C5b est une étape essen-tielle à la constitution du complexe d’attaque membranaire C5b-9. Plusieurs protéines circulantes ou membranaires interviennent dans la régulation de cette cascade à la surface des parois vasculaires. Elles constituent des garde-fous contre une activation incontrôlée du complément au contact des cellules endothéliales. En cas d’agression endothéliale, l’induction d’héparanase et la perte parallèle d’héparane-sulfate protéo-glycanes, aux propriétés anticoagulantes et anti-infl ammatoires, stabilisent la C3 convertase alterne [8]. L’intervention de protéines régulatrices est alors indispensable. Le facteur I (CFI), une sérine protéase circulante, clive et inactive le C3b, en présence de ses cofacteurs CD46 (Membrane Cofactor Protein ou MCP) et facteur H (CFH). Par ailleurs, à la surface des cellules, le CFH entre en compétition avec le facteur B, liant le C3b avec plus d’affi nité que ce dernier, et s’opposant ainsi à la formation de la C3 convertase. Le CD55 membranaire (Decay Accelerating Factor ou DAF) accélère la dissociation de la C3 convertase, tandis que le composant CD59 inhibe le complexe d’attaque membranaire. Enfi n, la thrombomoduline (THBD), qui lie le C3 et le CFH, accélère la dégradation du C3 par le CFI, en présence de CFH et C4b binding protein (C4BP) [9]. Ainsi, la thrombomoduline, outre son rôle anticoagulant, participe à la régulation de la voie alterne du complément [9].

Les modèles murins montrent que la délétion totale du gène CFH est associée à une activation du C3 en phase fl uide et à la survenue d’une glomérulonéphrite membrano-proliférative (GNMP). Au contraire, l’amputation de la partie C-terminale de CFH, requise à sa fi xation à la surface des endothéliums, préserve la régulation de l’activation du C3 plasmatique. Néanmoins les animaux exprimant ce CFH tronqué développent un SHU [10]. Cette observation expérimentale fait écho aux anomalies génétiques de CFH respectivement associées au SHU et GNMP chez l’homme [10]. Elle démontre, en outre, l’importance de la régulation du complément à la surface endothéliale [10].

SHU POST-TRANSPLANTATION RÉNALE : QUOI DE NEUF ? 195

FIG. 1. – Activation et régulation de la voie alterne du complément à la surface endothéliale.A) Intervention des protéines de régulation circulantes (CFH, CFI) et membranaires (MCP, THBD) dans le contrôle de la formation et stabilité de la C3 convertase.GAG : glycosaminoglycanes.B) Activation incontrôlée de la voie alterne par défaut de régulation, menant à la formation du complexe d’attaque membranaire C5b-9 et l’initiation du phénomène de microangio-pathie thrombotique.

Des anomalies génétiques (mutations, polymorphismes) dans les CFH, CFI, MCP, CFB, C3, CFHR1, C4BP et THBD ainsi que des autoanticorps anti-FH, ont été associés à un risque accru de développer un SHUa.

Fréquence des anomalies du complément associées aux SHUa chez l’enfant et l’adulte

Plusieurs études rétrospectives permettent d’approcher la fréquence des mutations des gènes régulant la voie alterne du complément chez les patients atteints de SHUa [5, 11, 12]. La première concerne 46 enfants d’une cohorte française de SHUa, chez qui une mutation dans les gènes CFH, CFI et MCP a été trouvée respective-ment chez 22, 13 et 15 p. 100 des patients. Au total 52 p. 100 des enfants avaient une anomalie génétique, incluant un patient avec une double mutation CFH/CFI [12]. Cette fréquence est voisine de celle observée par le Registre international des SHU récurrents et familiaux (International registry of recurrent and familial HUS/TTP). Dans cette cohorte de 156 patients, majoritairement pédiatrique et italienne, la fréquence des anomalies génétiques de CFH, CFI et MCP était respectivement de 30,1, 4,5 et 12,8 p. 100 [5]. Enfi n, l’étude de 51 patients issus de 23 centres


français de néphrologie adulte, répondant aux trois critères suivants : 1) évolution vers l’insuffi sance rénale terminale d’un SHUa, 2) exploration complète de la voie alterne du complément, 3) patient ayant eu au moins une transplantation rénale, a fait l’objet d’un travail de thèse [11]. Les résultats préliminaires ont été rapportés à l’American Society of Nephrology 2009. Au total, une anomalie a été identifi ée chez 67 p. 100 d’entre eux, incluant 31, 20, 6 et 10 p. 100 de mutations dans les gènes CFH, CFI, MCP et C3, respectivement [11]. Enfi n, 5 à 10 p. 100 des patients atteints de SHUa ont des autoanticorps anti-FH [13-15] et 5 p. 100 une mutation de la thrombomoduline (THBD) [9, 16]. Dans l’état actuel des connaissances, une anomalie de régulation de la voie alterne est identifi ée chez 60 à 70 p. 100 des SHUa (Tableau I).

Le SHUa : une maladie polygénique complexe

Si ces études convergent sur l’implication croissante des anomalies du complé-ment dans les SHUa (Tableau I), trois inconnues sont susceptibles d’en modifi er encore la représentation actuelle.

La première concerne le nombre et la fréquence des anomalies génétiques (muta-tions, polymorphismes) encore méconnues. En effet, la baisse du C3 chez certains patients sans anomalie génétique identifi ée dans CFH, CFI, MCP, C3 [11, 12] suggère que ce champ d’investigation n’est pas encore totalement défi ni. Par ailleurs, la place que prendront les mutations de THBD est encore mal cernée [9].

La deuxième concerne la signifi cation des anomalies génétiques trouvées dans la région RCA (Regulators of Complement Activation), en position chromosomique 1q32, où plusieurs larges duplications génomiques ont généré de fortes homologies de séquence entre le gène CFH et 5 autres gènes en tandem, dénommés CFH-related proteins (CFHR1→5). Ces identités de séquence génomique exposent à des recombinaisons non homologues, source d’un polymorphisme génétique [14, 17-20]. Rarement une recombinaison peut aboutir à un gène hybride CFH/CFHR1, générant une protéine non fonctionnelle, dont l’association avec le SHUa est bien établie [20], ou plus fréquemment à des délétions (ΔCFHR1-CFHR3, ΔCFHR1-CFHR4), des mutations ponctuelles dans CFHR1 et CFHR3, ou des polymorphisme alléliques (CFHR1*A, CFHR1*B) [14, 17, 18, 21, 22]. La délétion large de CFHR1 et CFHR3 (ΔCFHR1-CFHR3) a été associée au SHUa, suggérant un rôle de CFHR1 et CFHR3 dans le contrôle de l’activation du complément [21]. Par la suite, quatre études ont montré que la fréquence accrue des délétions ΔCFHR1-CFHR3 dans la population SHUa était liée à l’association entre défi cit homozygote de CFHR1 et la présence d’autoanticorps anti-FH [14, 17, 18, 22]. Les mécanismes pathogéniques engagés dans l’autoréactivité contre le FH en l’absence de CFHR1 sont spéculatifs [17]. Enfi n, l’allèle CFHR1*B, présent à l’état homozygote chez 13 p. 100 des contrôles et 28 p. 100 des cas, est signifi cativement associé au SHUa [17].

La troisième concerne la pénétrance de ces anomalies génétiques, avec en corol-laire les interrogations sur leur responsabilité individuelle dans la physiopathologie du SHU. La pénétrance de la plupart des mutations dans CFH, CFI et MCP [16, 23-25], C3 [26], CFB [27] et THBD [9] ne dépasse pas 50 p. 100. En marge des mutations, il existe des polymorphismes génétiques associés au SHU, en particulier dans les gènes C4b-binding protein (C4bBP) [28], CFHR1 [17], MCP [25], CFI et CFH [29]. Leur présence est susceptible d’infl uer sur l’expression clinique de

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la maladie. De fait, dans certaines familles, seuls les patients réunissant plusieurs traits de susceptibilité au SHU, par exemple une mutation et un polymorphisme, développent un SHUa, alors que ceux qui n’en ont qu’un restent indemnes [5, 12, 18, 24, 30-33]. La mutation R1210C dans le gène CFH illustre parfaitement ce propos. Sa pénétrance avoisine 30 p. 100 et une autre anomalie génétique est identifi ée chez 12 sur 13 patients SHUa porteurs de cette mutation [33]. Néanmoins, l’appréciation de ces interactions gène-gène est diffi cile. Elle requiert d’abord l’identifi cation des polymorphismes, leur étude dans les populations atteintes et contrôles, et au mieux l’évaluation de leur retentissement fonctionnel. La mise à disposition d’un site (www.fh-hus.org), dévolu à l’analyse critique des anomalies génétiques identifi ées dans CFH, CFI et MCP, peut constituer une aide précieuse. Enfi n, la survenue précoce des rechutes de SHUa au décours d’une transplantation rénale, contrastant avec leur expression parfois tardive sur les reins natifs, rappelle que l’événement environne-mental inaugural joue un rôle important. En d’autres termes, il est possible qu’un polymorphisme génétique conférant un risque mineur sur les reins natifs expose à un risque de SHU plus important sur un greffon rénal, sensibilisé par l’agression endothéliale initiale.

RÉCIDIVE DU SHUa EN POST-TRANSPLANTATION : QUELLE FRÉQUENCE, QUEL PRONOSTIC ?

Comme nous l’avons rappelé dans l’introduction, le problème posé par la récidive concerne principalement les SHUa [1, 2]. Lorsque le démembrement génétique des SHUa n’existait pas, il était admis que la récidive d’un SHU D- après transplantation rénale survenait chez 20 p. 100 des enfants et 50 à 60 p. 100 des adultes [2, 34-36]. Depuis 2006, plusieurs études ont hiérarchisé le risque et le pronostic des récidives en fonction de l’anomalie génétique en cause (voir Tableau I) [4, 5, 11, 12, 37].

Facteur H (CFH)

En 2006, une méta-analyse, colligeant les données disponibles dans la littérature, mais aussi les cas non publiés de Newcastle et du Registre international des SHU/PTT, a réuni 27 cas de SHUa associés à une mutation de CFH [4]. Ces derniers ont reçu un total de 36 transplants rénaux. L’incidence de la récidive sur le greffon a été estimée à 73,7 p. 100 [4]. Le pronostic est péjoratif puisque 93 p. 100 des récidives conduisent à une perte du greffon, le plus souvent dans la première année (85,7 p. 100) [4]. Dans les séries françaises, plus récentes, la fréquence de la récidive en cas de mutation de CFH est de 66 p. 100 chez 5 enfants ayant reçu 6 greffons [12], et de 76 p. 100 chez 16 adultes ayant reçu 17 greffons [11]. Chez ces derniers, le taux d’échec de greffe est de 65 p. 100, le plus souvent lié à une récidive (91 p. 100). Dans la série pédiatrique, le pronostic est également très sombre puisque 60 p. 100 des enfants avec une mutation du CFH perdent leur greffon ou meurent dans l’année qui suit la transplantation [12]. Enfi n, la localisation génomique de la mutation pourrait infl uencer le risque de récidive [38]. Les mutations affectant les 15 premiers SCR (Short Consensus Repeats) sont associées à un risque plus faible de récidive et/ou perte du greffon que celles concernant les SCR 19 et 20 (44 versus 76 p. 100) [38].


Facteur I (CFI)

Les expériences publiées de transplantation rénale chez des porteurs d’une muta-tion de CFI suggèrent un pronostic tout aussi sombre [5, 12, 16, 39-44]. Ces séries totalisent 15 greffes chez 10 patients. Treize d’entre elles ont échoué dont 12 par récidive du SHU. L’expérience française adulte concernant 11 transplantations chez 10 adultes est plus optimiste. Une récidive de SHU n’est survenue qu’au cours de 5 transplantations rénales sur les onze réalisées (45 p. 100) [11].

MCP (CD46)

L’expression membranaire de cette molécule, par défi nition portée par le greffon, a un double corollaire : elle prédit d’une part un risque de récidive faible sinon nul après transplantation rénale, d’autre part une faible sensibilité à la plasmathérapie [45]. Les résultats de transplantation rénale chez des porteurs de mutation dans MCP sont en effet favorables, contrastant nettement avec ceux obtenus chez les porteurs de mutation de CFH et CFI [5, 12, 45-47]. Sur les 12 transplantations réalisées chez des porteurs de mutation MCP, rapportées dans la littérature, 2 récidives ont néanmoins été signalées [46, 48]. Un cas supplémentaire de récidive est décrit dans la cohorte adulte française [11]. Deux mécanismes possibles ont été invoqués ; le premier implique une colonisation de l’endothélium du greffon par les cellules issues du receveur, défi cientes pour MCP [48], le second suggère l’association à une autre mutation non identifi ée. En effet, une baisse du C3, exceptionnelle en cas de mutation isolée de MCP [12], est notée chez 2 des 3 cas avec récidive [11, 46].

Facteurs C3, CFB et THBD

Les effectifs concernés sont limités et les conclusions préliminaires. Concernant le C3, la première expérience rapportée signalait une récidive dans 42 p. 100 des cas (5/12) [26]. Néanmoins, l’expérience adulte française est moins favorable et indique qu’une récidive survient au cours de 71 p. 100 des 7 greffes rénales faites chez 5 patients avec mutation du C3 [11].

Une seule transplantation rénale a été rapportée chez un porteur d’une mutation de CFB ; elle s’est soldée par une récidive et un échec précoce [27]. Enfi n, une patiente porteuse d’une mutation de THBD a eu un épisode de SHU post-transplantation avec perte du greffon, alors que l’expression membranaire de cette molécule laisse plutôt prédire un risque faible de récidive [9].

SHU DE NOVO

Représentation classique

Le SHU de novo survient chez 1 à 5 p. 100 des transplantés rénaux, le plus souvent au cours des 3 premiers mois [3, 49]. Alors que registre de l’United States Renal Data System (URDS), qui ne répertorie que les cas déclarés, indique une incidence faible de 0,8 p. 100 [3], son incidence atteint 14 p. 100 dans une autre série, fondée


sur une politique très large de biopsie du greffon [50]. En effet, parmi les 26 patients rapportés dans cette étude, deux seulement présentent des stigmates biologiques de microangiopathie thrombotique [50]. Cette observation illustre la fréquente paucité clinique des SHU de novo post-transplantation, dont l’incidence réelle est au mieux approchée par biopsie de surveillance [50-52].

Il est admis que les immunosuppresseurs jouent un rôle déterminant dans la patho-génie des SHU post-transplantation de novo. La concentration de ciclosporine (CsA) est corrélée à celle des marqueurs plasmatiques d’activation endothéliale, tels que la thrombomoduline et le facteur von Willebrand (FvW) [50, 53]. Par ailleurs, la CsA induit une vasoconstriction pré-glomérulaire qui majore les forces de cisaillement et favorise une fragmentation excessive du FvW [50]. Le tacrolimus est également pourvoyeur de SHU iatrogène [49, 54]. L’éviction de ces drogues au profi t du siro-limus chez les patients ayant un antécédent de SHU sur leurs reins natifs ou trans-plantés a montré des résultats encourageants [55]. Néanmoins, le bénéfi ce d’une telle stratégie est controversé car certains identifi ent le sirolimus comme un facteur de risque indépendant de développer un SHU de novo [3]. La toxicité microvasculaire du sirolimus est sous-tendue par une inhibition de la sécrétion locale de VEGF [56]. Quoi qu’il en soit, il apparaît que l’association d’inhibiteurs de la calcineurine et de mTOR expose à un risque élevé de SHU de novo, cumulant l’effet pro-nécrotique sur l’endothélium des premiers et l’effet anti-angiogénique des seconds [57, 58]. Le risque relatif de développer un SHU est de 16,1 pour l’association ciclosporine-sirolimus, comparée à celle de tacrolimus-mycophénolate mofétil [57].

Les infections virales, favorisées par l’immunosuppression, constituent un autre événement environnemental susceptible d’initier un phénomène de microangiopa-thie thrombotique. L’infection à Cytomégalovirus (CMV) a été impliquée dans la survenue de SHU de novo [59] comme de rechutes sur le greffon d’un SHUa en rémission [60]. La réplication du CMV chez le transplanté est à l’origine d’une dysfonction endothéliale chronique [61], mais aussi d’une réponse cytotoxique anti-virale, délétère pour l’endothélium [62]. L’infection à Parvovirus B19 est également associée à la survenue de SHU chez le transplanté rénal [63, 64].

Les rejets, en particulier humoraux [65, 66], et l’ischémie reperfusion [67] sont d’autres sources importantes d’agression endothéliale au décours d’une transplan-tation rénale.

Une susceptibilité génétique au SHU de novo

Une étude récente a permis d’identifi er une mutation dans CFH et/ou CFI chez 7 sur 24 (29 p. 100) transplantés rénaux présentant un SHU de novo [32]. Aucun élément épidémiologique, clinique ou évolutif n’a permis de les différencier des cas sans mutation. Les investigations génétiques n’ont porté que sur CFH, CFI et MCP, et il est possible que la fréquence des anomalies de régulation de la voie alterne soit donc sous-évaluée. Depuis, d’autres cas ont été identifi és confortant les conclusions de cette étude. Le message qu’il porte rend caduque la vision dichotomique des formes de novo et récidivantes. Le Quintrec et coll. proposent qu’il existe dans tous les cas une susceptibilité génétique au SHU [32]. Le contexte post-transplantation, réunissant plusieurs facteurs d’agression endothéliale, permettrait à certains traits génétiques, de pénétrance faible, de trouver une expression clinique (fi g. 2). D’autres études sont nécessaires pour mieux défi nir la place des facteurs génétiques dans le SHU de novo.


Déficit génétique ou acquis des protéines de régulation

de la voie alterne du complément

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FIG. 2. – Modèle physiopathologique du SHU post-transplantation.Le phénomène de SHU et son expression clinique résultent d’une interaction entre trois facteurs : une prédisposition génétique du receveur, de pénétrance variable, le patrimoine génétique du donneur et un ou plusieurs événements environnementaux, responsables de l’agression endothéliale.

QUI DOIT BÉNÉFICIER D’UNE ÉTUDE COMPLÈTE DU COMPLÉMENT AVANT TRANSPLANTATION ?

Les recommandations récemment formulées sont toujours d’actualité [37, 38, 68]. Tous les patients avec SHUa doivent bénéfi cier d’une étude complète de la voie alterne du complément avant l’inscription sur liste de transplantation. Elle comprend un dosage antigénique de C3, CFH, CFI, CFB, une quantifi cation de l’expression membranaire de MCP par cytométrie en fl ux, une recherche d’autoanticoprs anti-FH, et un génotypage de CFH, CFI, C3, CFB et THBD. Une liste des laboratoires qui offrent la plateforme technique requise est accessible sur le site (http:/espn.cardiff.ac.uk) et dans le compte rendu de la conférence de Bergame [16, 38].

Néanmoins, il faut rappeler que la distinction entre SHU D+ et SHUa n’est pas une frontière intangible. Une diarrhée prodromique est décrite chez 20 à 30 p. 100 des patients avec SHUa [11, 12]. De plus une authentique diarrhée à STEC peut inaugurer un SHU dont l’expression clinique est aggravée par une anomalie du complément. Une Shiga-toxine a été trouvée chez deux enfants avec une mutation de MCP [12, 46, 69] et chez un transplanté rénal avec délétion homozygote de CFHR1, développant un SHU post-transplantation rénale de novo tardif (communi-cation personnelle). En somme, il nous semble que l’absence d’identifi cation d’une entérobactérie productrice de Shiga-toxine dans des selles diarrhéiques précédant un SHU, ou l’évolution inhabituellement grave ou récurrente d’une forme toxinique, devrait justifi er une étude du complément. Nous proposons également que les SHU de novo, d’évolution chronique, récidivante ou dépendante du plasma, fassent l’objet


de telles investigations [32]. Une attention particulière doit être portée aux patients pris en charge au stade d’insuffi sance rénale terminale après l’évolution rapidement péjorative d’une néphropathie hypertensive [32].

Il est important de rappeler qu’un taux de C3 et des dosages antigéniques de CFH, CFI, CFB normaux n’éliminent pas une anomalie génétique. Si dans la série pédiatrique française, la plupart des porteurs de mutation de CFH et CFI ont un C3 bas, aucune des mutations de MCP ne s’accompagne d’une baisse du C3 [12]. La cohorte adulte est plus édifi ante encore. La fréquence d’un C3 normal est respecti-vement de 50, 60, 67, 40 ou 88 p. 100 en cas de mutation dans CFH, FI, MCP, C3 ou en l’absence de mutation identifi ée. Chez les patients avec une mutation de CFH, seuls 26 p. 100 d’entre eux ont un CFH diminué [11].

SPÉCIFICITÉS DE LA TRANSPLANTATION RÉNALE

Patrimoine génétique du greffon

Les interactions gène-environnement, qui gouvernent la pathogénie du SHU post-transplantation, doivent intégrer un élément de complexité supplémentaire lié au patrimoine génétique du donneur. La transplantation hépatique fournit les exemples les plus démonstratifs. La capacité d’un greffon hépatique à corriger un défi cit en CFH [38] et l’impact du polymorphisme du gène Mannose Binding Lectin (MBL) du donneur sur l’évolution post-transplantation [70] illustrent le rôle déterminant du foie dans la synthèse de certaines protéines de régulation du complément. En transplan-tation rénale, l’impact des gènes du donneur sur l’expression des récidives de SHU n’a pas été étudié (voir fi g. 2). Il est pourtant suggéré par des observations de SHUa montrant une évolution très différente d’une transplantation rénale à l’autre [19].

Le patrimoine génétique du donneur pourrait infl uer sur l’évolution d’un SHU de deux façons. D’une part, il détermine l’expression des protéines membranaires de régulation du complément (MCP, DAF, CD59, THBD), soumise à un polymorphisme génétique [9, 23, 29, 46, 71, 72], d’autre part il contribue à la sécrétion locale de facteurs circulants. Le C3 produit par le greffon est ainsi impliqué expérimentale-ment dans la constitution des lésions d’ischémie-reperfusion [73] et de rejet [74]. Chez l’homme deux allotypes différents du C3 sont connus, différenciés sur le profi l électrophorétique, C3F (Fast) et C3S (Slow). Le retentissement fonctionnel du polymorphisme C3F/S n’est pas bien connu. Deux études ont examiné l’impact de l’allotype des couples donneur/receveur sur l’évolution à long terme des transplan-tations rénales, menant à des conclusions contradictoires. La première montre une protection par l’allotype C3F du donneur [75] quand la seconde conclut en l’absence d’effet [76]. Quoi qu’il en soit, en marge de la problématique multifactorielle du rejet chronique, il est possible que le polymorphisme C3F/S du donneur infl ue sur l’évolution d’un SHU post-transplantation.

Le complément stimule la réponse immune adaptative

Dans les modèles expérimentaux, le complément, à la croisée des réponses immunes innées et adaptatives, est impliqué dans la promotion de la réponse


lymphocytaire T anti-donneur [74, 77-79]. Chez l’homme, un nombre limité d’études a montré une incidence accrue de rejet chez les patients développant un SHU post-transplantation [11, 34, 55]. L’arrêt des inhibiteurs de la calcineurine dans ce contexte est un facteur confondant évident [55]. Dans l’expérience française adulte, la fréquence relativement élevée de rejet aigu (31 p. 100), inhabituelle avec les schémas d’immunosuppression contemporains, s’explique essentiellement par le nombre très important de rejets chez les patients sous sirolimus (60 p. 100). Il est donc diffi cile de conclure à l’heure actuelle quant au risque supplémentaire de rejet lié à une dérégulation de la voie alterne du complément.

Le don vivant chez le patient SHUa

La transplantation à partir d’un donneur vivant apparenté est contre-indiquée ou ne doit être envisagée qu’avec beaucoup de précautions chez les patients SHUa [37]. Le risque élevé de récidive chez les patients porteurs d’une mutation de CFH, CFI, C3 et CFB est la première raison. Concernant les porteurs d’une mutation de MCP, il faut préalablement s’assurer que le donneur ne partage pas la même anomalie génétique et exclure formellement tout autre trait de susceptibilité génétique associé.

Par ailleurs, le risque pour le donneur de développer un SHU au décours du prélè-vement, à la faveur des modifi cations rhéologiques induites par la néphrectomie, doit être pris en compte. Cette inquiétude se fonde sur le risque que le donneur pourrait partager avec le receveur des traits de susceptibilité au SHU encore méconnus [37]. Cet événement dramatique a été rapporté à quatre reprises [37]. Les nombreuses inconnues sur la signifi cation de certains polymorphismes engagent à beaucoup de prudence, même si le donneur n’est pas porteur de la mutation incriminée chez le receveur.

LES ENJEUX THÉRAPEUTIQUES

Plasmaphérèses préventives et curatives

La plasmathérapie constitue le traitement de première ligne des SHUa. Néan-moins, lorsqu’elle est entreprise pour la récidive d’un SHU primitif au décours d’une transplantation rénale, elle permet rarement d’endiguer l’évolution péjorative [11, 32, 80, 81]. S’il existe quelques cas de rémission sous échanges plasmatiques (EP) [82], l’expérience française adulte ne montre pas de bénéfi ce en termes de survie rénale chez les patients traités par EP ou perfusion de plasma après récidive [11]. En revanche, une plasmathérapie, conjointe à l’arrêt des inhibiteurs de la calcineurine, permet d’obtenir une rémission durable chez 80 p. 100 des SHU de novo [83]. Chez les patients SHUa, l’attitude actuelle consiste donc à proposer une plasmathérapie préemptive, basée sur des EP (30 à 40 ml/kg) débutés avant greffe, d’abord à un rythme quotidien, puis progressivement espacés. À notre connaissance, cette stra-tégie a montré une effi cacité chez au moins 9 patients SHUa transplantés avec une mutation identifi ée. On compte parmi eux 4, 3, 2 patients avec une mutation dans CFH [11, 82, 84], CFI [11, 31] et C3 ([85], communication personnelle). Concer-nant les autoanticorps anti-FH, le risque de récidive semble dépendre du titre de


l’anticorps [19, 86]. Leur réduction par EP couplés ou non à du rituximab a obtenu de bons résultats [19, 87]. Néanmoins, il faut souligner qu’une telle stratégie permet dans le meilleur des cas d’obtenir un état métastable, qui n’exclut pas une récidive tardive. Celle-ci peut survenir à la faveur d’un allègement du support en plasma [82] ou d’une infection [60, 82]. Une prophylaxie anti-CMV prolongée est peut-être à préconiser [60, 82].

Drogues immunosuppressives non toxiques pour l’endothélium rénal

Le bénéfi ce de l’éviction des inhibiteurs de la calcineurine est controversé. Il est suggéré par certains dans les SHU récidivants comme de novo [55, 86], mais écarté par d’autres [4, 11, 80, 81]. Néanmoins, dans la plus grande de ces séries, l’impor-tance des données manquantes et le nombre limité de patients sans inhibiteurs de la calcineurine donnent peu de crédit aux conclusions [4]. Une autre étude se fonde sur des données exhaustives [11], mais il faut noter que tous les patients sans inhibi-teurs de la calcineurine reçoivent en alternative du sirolimus, également associé à la survenue de SHU [56]. À cet égard, l’éviction des inhibiteurs de la calcineurine au profi t du belatacept est peut-être une meilleure option. Deux expériences positives et prometteuses ont récemment été rapportées [88, 89].

Transplantation combinée hépatorénale

Une conférence de consensus s’est tenue à Bergame en décembre 2007, menant à des recommandations, récemment publiées [38]. L’indication d’une transplanta-tion hépatique se fonde sur le rôle prédominant du foie dans la synthèse de certains facteurs circulants de la voie alterne du complément (CFH, CFI, CFB et C3). Les premiers échecs ont montré que la procédure chirurgicale d’une transplantation hépa-tique, associée à une activation importante de la voie alterne du complément [90, 91], devait être encadrée d’une plasmathérapie péri-opératoire et d’une anticoagulation préventive [38]. Depuis la mise en place de telles précautions, 8 succès et 1 échec de greffe combinée hépatorénale ont été rapportés chez des porteurs de mutation dans CFH [38, 92-94]. La transplantation d’un foie auxiliaire n’est pas préconisée, car elle retarde le diagnostic de rejet et implique une compétition entre les facteurs mutés et sains [38]. Les indications retenues sont les mutations de CFH et CFI surtout s’il y a un antécédent personnel ou familial de récidive sur un greffon rénal. Il y a plus d’inconnues pour les mutations des gènes C3 et CFB, car ils encodent des protéines dont la production extra-hépatique n’est pas négligeable. Les experts préconisent néanmoins une transplantation combinée hépatorénale dans ce contexte, si le patient a connu une récidive de SHU sur un greffon antérieur.

Eculizumab

L’eculizumab (Soliris® ; Alexion Pharmaceuticals, Cheshire, CT) est un anticorps monoclonal dirigé contre le composant C5 du complément. Il s’oppose à la constitu-tion du complexe d’attaque membranaire et à la libération du facteur pro-infl amma-toire C5a. Les premières observations de patients traités pour un SHUa, survenant


sur des reins natifs [95] ou un transplant rénal [85, 96, 97], sont très prometteuses. L’eculizumab a permis l’arrêt de la plasmathérapie [96] et même le contrôle de formes réfractaires au plasma [95, 97]. En revanche, la précocité du traitement est critique pour garantir le bénéfi ce fonctionnel à moyen terme [98]. Actuellement 4 essais multicentriques et internationaux sont en cours pour établir l’effi cacité de l’eculizumab dans le SHUa. À la date du 1er novembre 2009, 19 patients ont été inclus dans 3 protocoles (www.alexionpharma.com).

D’autres traitements en perspective ?

Le concentré de CFH recombinant est vraisemblablement une perspective théra-peutique intéressante pour les patients porteurs d’une mutation dans CFH. Son développement est en cours (http://www.lfb.fr/fr/immunologie.html). Néanmoins, les inconnues sont nombreuses, concernant notamment la dose et le rythme des administrations, la biodisponibilité du produit au contact de l’endothélium, et la compétition avec le facteur muté. La supériorité des échanges plasmatiques sur les perfusions de plasma en cas de mutation dans CFH suggère en effet que l’élimination du facteur muté optimise l’effi cacité du traitement substitutif [82].

L’implication récente de la thrombomoduline dans la régulation de la voie alterne du complément place la molécule recombinante comme un traitement intéressant [9]. Dotée également de propriétés anticoagulantes, elle est autorisée au Japon pour les états de coagulation intravasculaire disséminée, en alternative aux petites doses d’héparine, et en cours d’évaluation dans le sepsis sévère (ART-123 co-développé par Artisan Pharma Inc et Asahi Kasei Pharma Corporation). Une publication récente signale l’obtention d’une rémission d’un SHU réfractaire chez un allogreffé de moelle après introduction d’un traitement par thrombomoduline recombinante [99].

Enfi n, la localisation préférentielle des mutations de CFH associées au SHU dans les domaines de fi xation aux héparane sulfates souligne l’importance de ces molécules dans le contrôle de la voie alterne à la surface de l’endothélium [10, 100]. L’administration de dextran sulfate, qui recouvre l’endothélium rénal, a un effet protecteur chez le rat dans un modèle de microangiopathie thrombotique [8]. À cet égard, le sulodexide, inhibiteur des héparanases, pourrait revêtir un intérêt. Les héparanases dégradent les héparane sulfates et leur induction est associée à une vulnérabilité endothéliale et une altération de la perméabilité glomérulaire [101-103]. Le sulodexide pourrait donc limiter l’exposition de l’endothélium à une activation du complément et constituer un traitement de fond complémentaire des autres stra-tégies. À la dose de 200 mg/j, le sulodexide n’a pas de propriétés anticoagulantes et sa tolérance est excellente [104].

CONCLUSION

Les SHUa sont à très haut risque de récidive après transplantation rénale. Au moins 60 p. 100 des SHUa sont associés à une dérégulation de la voie alterne du complément. Son étude biologique et génétique chez tout patient SHUa est donc un pré-requis indispensable avant d’envisager une transplantation rénale.


De pronostic fonctionnel très médiocre, les récidives de SHU peuvent aujourd’hui être prévenues par des thérapeutiques spécifi ques (plasmathérapie préemptive, trans-plantation combinée hépatorénale, eculizumab). La mise en évidence d’anomalies génétiques de facteurs de régulation du complément chez au moins 30 p. 100 des patients présentant des SHU post-transplantation de novo met en exergue deux points cruciaux : 1) les anomalies génétiques impliquées ont une pénétrance incomplète et peuvent ne s’exprimer que dans un contexte environnemental très favorable ; 2) la transplantation rénale réunit de multiples facteurs d’agression endothéliale propices à l’initiation d’un phénomène de SHU.

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