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Staphylococcus aureus (SA) et hémostase
« A chacun son combat »
HUGUES JACQMIN
SA et hémostase 1) Introduction générale: une histoire de liens
2) Staphylococcus aureus et hémostase
A) Introduction
B) Les stratagèmes de S. aureus: ◦ Les coagulases ◦ L’activation plaquettaire ◦ Le rôle de la vWF binding protein ◦ La staphylokinase
C) Les stratégies de lutte de l’être humain
3) Conclusion
SA et hémostase 1) Introduction générale: une histoire de liens
2) Staphylococcus aureus et hémostase
A) Introduction
B) Les stratagèmes de S. aureus: ◦ Les coagulases ◦ L’activation plaquettaire ◦ Le rôle de la vWF binding protein ◦ La staphylokinase
C) Les stratégies de lutte de l’être humain
3) Conclusion
Introduction: une histoire de liens Lien entre l’immunité et l’hémostase
Quand le système immunitaire et hémostatique ne font qu’un…
La limule: arthropode vieux de plus de 500 millions d’années
Introduction: une histoire de liens Lien entre l’immunité et l’hémostase
Quand le système immunitaire et hémostatique ne font qu’un…
Iwanaga S. et al., Frontiers in biociences, 1998
Structures moléculaires similaires aux facteurs de
coagulation des mammifères
Introduction: une histoire de liens Liens entre bactéries et hémostase
Peetermans et al. Semin Thromb Hemost, 2015
hemostasis innate immunity
A titre d’exemples: 1) Les bactéries entrainent des dommages tissulaires et par conséquent la libération de facteur tissulaire 2) Les bactéries activent le système de contact en liant à leur surface des composants du système bradykinine-kallikréine ou induisent directement l’activation du facteur XII par la libération de polyphosphates 3) Il y a des récepteurs à la surface des plaquettes qui interagissent avec des peptides bactériens entrainant ainsi une activation plaquettaire
Introduction: une histoire de liens Lien conceptuel avec la pharmacologie
Pharmacocinétique: ce que le corps fait au médicament (ADME)
Pharmacodynamie: ce que le médicament fait au corps (effet)
« Bactériocinétique »: ce que le corps fait à la bactérie
« Bactériodynamie »: ce que la bactérie fait au corps
Etudes encore beaucoup plus complexes
SA et hémostase 1) Introduction générale: une histoire de liens
2) Staphylococcus aureus et hémostase
A) Introduction
B) Les stratagèmes de S. aureus: ◦ Les coagulases ◦ L’activation plaquettaire ◦ Le rôle de la vWF binding protein ◦ La staphylokinase
C) Les stratégies de lutte de l’être humain
3) Conclusion
Staphylococcus aureus (SA) - S. aureus fait partie de la flore commensale de l’être humain (nez, gorge, périné, aine et les aisselles) 25 à 40% des êtres humains sont porteurs sains
- Agent causal de nombreuses infections Furoncle banale Infections post-opératoires sévères, bactériémies, endocardites,…
- Les SARM ou MRSA sont des souches multi-résistantes de SA Résistance aux b-lactames Traitement plus difficile, plus long et plus cher Morbidité et mortalité augmentée
Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus - Malgré une nette amélioration de l’état des lieux en ce qui concerne la résistance aux antibiotiques de SA en Belgique, les infections à SA restent redoutées et redoutables. Capacité de survie de SA dans la circulation sanguine hors pair
Cette capacité de survie est liée à:
1) Une batterie de facteurs de virulence permettant d’échapper au système du complément, de résister à l’immunité humorale ou encore de résister à la phagocytose
2) La manipulation du système hémostatique par la sécrétion d’enzymes (staphylokinase, coagulase, vWFbp,…) et l’activation des plaquettes.
SA et hémostase 1) Introduction générale: une histoire de liens
2) Staphylococcus aureus et hémostase
A) Introduction
B) Les stratagèmes de S. aureus: ◦ Les coagulases ◦ L’activation plaquettaire ◦ Le rôle de la vWF binding protein ◦ La staphylokinase
C) Les stratégies de lutte de l’être humain
3) Conclusion
Les stratagèmes de Staphylococcus aureus
Peetermans et al. Semin Thromb Hemost, 2015
Les stratagèmes de Staphylococcus aureus Les coagulases de SA
1960-1970 : découverte de l’activité thrombin-like d’une protéine bactérienne en présence de prothrombine : la staphylocoagulase 2003 : Mise en évidence du mécanisme d’action de la staphylocoagulase.
Il s’agit d’une activation non-protéolytique suite à la liaison de la staphylocoagulase à la prothrombine. Ceci entraine un changement conformationnel aboutissant à un complexe capable de transformer le fibrinogène en fibrine. 2004 : Découverte d’une deuxième protéine du staph doré la « VWF binding protein » ayant une activité similaire à la staphylocoagulase.
Le complexe protéique formé entre une des coagulases de SA et la prothrombine est appelé la
STAPHYLOTHROMBINE
Les stratagèmes de Staphylococcus aureus Les coagulases de SA
La staphylothrombine permet donc à SA de transformer le fibrinogène en fibrine. Ceci ayant pour conséquence: 1) Une protection contre les neutrophiles (diminution de l’activation granulocytaire et de la phagocytose)
2) Une capacité d’adhésion plus grande aux corps étrangers intravasculaires, facilitant la formation de biofilm
3) Une propagation dans le flux sanguin sous forme de micro-thrombi
Peetermans et al. Semin Thromb Hemost, 2015
Les stratagèmes de Staphylococcus aureus
Les stratagèmes de Staphylococcus aureus L’activation des plaquettes
Peetermans et al. Semin Thromb Hemost, 2015
Contrairement à l’activation plaquettaire par la thrombine via le récepteur PPAR-1, l’activation plaquettaire par Staphylococcus
aureus n’entraine pas la dégranulation plaquettaire, évitant ainsi la libération de
peptides bactéricides qui seraient néfastes pour la survie de SA
Peetermans et al. Semin Thromb Hemost, 2015
Les stratagèmes de Staphylococcus aureus
Les stratagèmes de Staphylococcus aureus La vWF binding protein
- Protéine de 482 acides aminés sécrétée par SA, dont l’extrémité N-terminale est similaire à la staphylocoagulase
- Outre l’activité coagulase, la vWF binding protein possède la capacité de lier le fVW, en particulier lorsque le « shear stress » est elevé
Offre la capacité mixte de former un caillot bactérien
composé de fibrine et de plaquettes et de lier l’endothélium lésé ou activé
Idéal pour former des métastases et initier par exemple une endocardite…
Les stratagèmes de Staphylococcus aureus La vWF binding protein
Peetermans et al. Semin Thromb Hemost, 2015
Les stratagèmes de Staphylococcus aureus
Les stratagèmes de Staphylococcus aureus La staphylokinase
- Protéine de 136 acides aminés sécrétée par SA et qui se lie au plasminogène et facilite ainsi sa transformation en plasmine
- Le complexe staphylokinase-plasmine est rapidement dégradé par l’alpha2-antiplasmine, sauf quand il est lié à la fibrine. Il s’agit d’un complexe fibrinolytique fibrine-dépendant
- La sécrétion de staphylokinase est régulée génétiquement et augmente lorsque la concentration en bactéries augmente localement
La staphylokinase permet de désolidariser les microthrombi bactériens au moment opportun pour
favoriser l’expansion/le déploiement de SA
Peetermans et al. Semin Thromb Hemost, 2015
Les stratagèmes de Staphylococcus aureus
SA et hémostase 1) Introduction générale: une histoire de liens
2) Staphylococcus aureus et hémostase
A) Introduction
B) Les stratagèmes de S. aureus: ◦ Les coagulases ◦ L’activation plaquettaire ◦ Le rôle de la vWF binding protein ◦ La staphylokinase
C) Les stratégies de lutte de l’être humain
3) Conclusion
Les stratégies de lutte de l’être humain
L’administration d’anticorps anti-coagulase et anti-vWF binding protein protège contre la formation d’abcès et diminue la mortalité des
bactériémies à SA dans plusieurs modèles murins
Les stratégies de lutte de l’être humain
Mise en place de l’étude « direct Thrombin Inhibitors Versus LMWH in Staphylococcus Aureus Bacteraemia » à l’UZL
Cette étude randomisée a eu pour but d’étudier si l’inhibition directe de l’activité coagulase de SA par des inhibiteurs directe de la thrombine se traduisait par un meilleur outcome pour les patients développant une
bactériémie à SA
SA et hémostase 1) Introduction générale: une histoire de liens
2) Staphylococcus aureus et hémostase
A) Introduction
B) Les stratagèmes de S. aureus: ◦ Les coagulases ◦ L’activation plaquettaire ◦ Le rôle de la vWF binding protein ◦ La staphylokinase
C) Les stratégies de lutte de l’être humain
3) Conclusions
Conclusions - Au cours de l’évolution, les bactéries ont évolué génétiquement afin de pouvoir lutter contre les mécanismes de défense développés par les organismes vivant plus complexes, et ce, au point de retourner ces mécanismes de défense contre ceux-ci.
- Le développement de la résistance bactérienne aux antibiotiques ouvre la voie vers l’étude mécanistique des défenses bactériennes et de la virulence bactérienne.
- Une meilleure compréhension et connaissance des mécanismes de défense bactériens permettra le développement de nouveaux outils thérapeutiques...
Remerciements
Mécanisme d’action des coagulases
Production de SAK par souches cliniques de SA
Inhibition des coagulases par dabigatran
Comparaison clexane/dabigatran sur dépôt catheter
Impact dabigatran sur efficacité vancomycine
