HÉMOSTASE ET GROSSESSE : DE LA PHYSIOLOGIE À LA …

UNIVERSITE MOHAMMED V - RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE –RABAT

ANNEE : 2016 THESE N°:139

HÉMOSTASE ET GROSSESSE :

DE LA PHYSIOLOGIE À LA PATHOLOGIE

THESE

Présentée et soutenue publiquement le :…………

PAR Mr Mohamed AITCHEIKH

Né le 15 janvier 1989 à Zagora

Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie

MOTS CLES : Hémostase, grossesse, hypercoagulabilité, thrombophilie,

hémorragie.

MEMBRES DE JURY

Pr Azlarab MASRAR PRESIDENT

Professeur d’Hématologie Biologique

Pr Souad BENKIRANE RAPPORTEUR

Professeur Agrégée d’Hématologie Biologique

Pr Mona NAZIH


Pr Abdellah DAMI

Professeur de Biochimie

JUGES

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Dédicaces

Dédicaces

Je dédie cette thèse à…

A ma très chère mère lalla Mina

Affable, honorable, aimable : Tu représentes pour moi le

symbole de la bonté par excellence, la source de tendresse et

l’exemple du dévouement qui n’a pas cessé de m’encourager

et de prier pour moi.

Ta prière et ta bénédiction m’ont été d’un grand secours pour

mener à bien mes études. Aucune dédicace ne saurait être assez

éloquente pour exprimer ce que tu mérites pour tous les sacrifices

que tu n’as cessé de me donner depuis ma naissance, durant mon

enfance et même à l’âge adulte. Tu as fait plus qu’une mère

puisse faire pour que ses enfants suivent le bon chemin dans leur

vie et leurs études. Je te dédie ce travail en témoignage de mon

profond amour. Puisse Dieu, le tout puissant, te préserver et

t’accorder santé, longue vie et bonheur.

A la mémoire de mon Père lahcen

Aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour, l’estime, le

dévouement et le respect que j’ai toujours eu pour vous. Rien au

monde ne vaut les efforts fournis jour et nuit pour mon

éducation et mon bien être. Ce travail est le fruit de tes

sacrifices que tu as consentis pour mon éducation et ma

formation.

A mes très Chères sœurs et mon très cher petit frère :

Malika et Nadia et Saadia et Ayoub

En témoignage des profonds liens fraternels qui nous unissent.

Ces quelques lignes ne sauront exprimer toute l’affection et

l’amour que je vous porte. Puisse dieu vous procurer santé,

bonheur, et prospérité que vous méritiez.

A la mémoire de mon Chère Cousine Aziz et sa famille

Vous m'avez accueilli chez vous, vous m’avez soutenu et aidé dans les moments difficiles.

Je vous en serai toujours reconnaissante et soyez assurés de mon estime et mon profond respect

. A la mémoire de : Dr Rachida BENZAKRI et Dr Laila

ELMESBAHI

Pour votre soutien et vos encouragements, puisse ce travail être

le témoignage de ma profonde affection.

Que dieu vous comble de bonheur, de santé, de succès et de

prospérité dans votre vie et vous protège.

A mes chères amies :

Au souvenir des moments qu’on a passé ensemble.

Vous m’avez offert ce qu’il y’a de plus cher : l’amitié. Que notre

amitié durera pour toujours.

Remerciemen

Remerciement

A

Allah Tout puissant Qui m’a inspiré

Qui m’a guidé dans le bon chemin Je vous dois

ce que je suis devenu Louanges et remerciements

Pour votre clémence et miséricorde

A

Notre maitre et président de thèse

Mr le professeur Azlarab MASRAR


Vous nous avez accordé un immense honneur

et un grand privilège en acceptant la présidence

de notre jury de thèse.

Nous vous remercions aussi pour la gentillesse et la

spontanéité avec lesquelles vous avez bien voulu diriger ce

travail.

Nous vous prions, cher Maître, d'accepter dans ce travail

le témoignage de notre haute considération, de notre

profonde reconnaissance et de notre sincère respect.

A

Notre maître et rapporteur de thèse

Mme le professeur Souad BENKIRANE

Professeur Agrégée d’Hématologie Biologique

Merci pour m’avoir accueilli dans votre service et pour

m’avoir accepté ce sujet de thèse, pour la confiance que vous

m’avez accordé du début à la fin du travail et pour votre

disponibilité.

Vous n’avez jamais lésiné ni sur votre temps ni sur votre

savoir tout le long de ce travail.

Merci pour votre soutien, votre patience, vos

encouragements et votre optimisme infaillible, merci d’avoir

trouvé les mots qu’il faut aux moments qu’il faut.

Merci de m’avoir appris le sens de ponctualité et de

responsabilité. Je n’oublie pas enfin votre aide précieuse

dans la relecture et la correction de ma thèse.

Je vous prie de trouver ici, chère Professeur, le témoignage de

ma profonde reconnaissance et de mon immense respect.

A

Notre maitre et juge de thèse

Mme le professeur Mona NAZIH


Nous vous remercions vivement pour l’honneur que vous

nous faites en acceptant de juger ce travail.

Que ce travail soit pour nous l’occasion de vous exprimer

notre admiration ainsi que notre gratitude.

Veuillez croire, cher maître, en nos sentiments les plus

respectueux.

A

Notre maitre et juge de thèse

Mr le professeur Abdellah DAMI

Professeur de Biochimie

Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous nous

faites en acceptant de juger ce travail.

Votre gentillesse, votre accueil très aimable, votre volonté

d’enseigner et votre profonde humanité ont toujours suscité

notre admiration.

Qu’il soit permis, cher maître, de vous exprimer notre sincère

reconnaissance, notre profond respect et notre plus grande

estime.

LISTE DES FIGURES

Figure 1 Schéma de l’hémostase 7

Figure 2 Structure de la paroi vasculaire 8

Figure 3 Schéma décrivant la structure de vaisseau sain et de vaisseau lésé 8

Figure 4 Schéma qui décrie la membrane plaquettaire et les granules intra

cytoplasmiques

9

Figure 5 Déroulement de l’hémostase primaire 10

Figure 6 Schéma présente l’adhésion, l’activation et l’agrégation plaquettaire. 12

Figure 7 Schéma interprétation des résultats de test d’occlusion 14

Figure 8 Phase d’initiation de la coagulation 19

Figure 9 Phase d’amplification de la coagulation 20

Figure 10 Différentes phases de la coagulation concept actuel 21

Figure 11 Génération de la prothrombinase par les deux voies, la voie intrinsèque

et la voie extrinsèque

22

Figure 12 La fibrinoformation 23

Figure 13 Mécanismes de la régulation de la coagulation 24

Figure 14 Schéma des différents acteurs de la fibrinolyse 29

Figure 15 Les voies d’activation du plasminogène 31

Figure 16 Dégradations de la fibrine 31

Figure 17 Orientation diagnostique devant une thrombopénie au cours de la

grossesse

41

Figure 18 Coagulations intravasculaires disséminées 62

Figure 19 Diagnostic biologique de la maladie de Willebrand 92

Figure 20 Répartition des hémorragies du premier trimestre en fonction des

étiologies. « Etudes des hémorragies du premier trimestre de la

grossesse à la maternité universitaire souissi de Rabat 2016 études sur

126 Cas ».

94

Figure 21 Algorithme décisionnel en cas de HELLP syndrome 109

Figure 22 Activation plaquettaire, endothéliale et monocytaire induite par les

anticorps héparine dépendants 112

Figure 23 Algorithme pour le diagnostic et le traitement des thrombopénies

induites par l’héparine (TIH) reposant sur la clinique (score pré test des

« 4Ts » pour la suspicion) et les résultats des tests biologiques.

113

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I Facteurs de la coagulation et substance apparentées 23

Tableau II Présentation des inhibiteurs de la coagulation 28

Tableau III Hémogrammes chez la femme enceint, intervalles de référence à 95 % des

principaux paramètres hématologiques au cours de la grossesse

41

Tableau IV Variation du taux des plaquettes au cours de la grossesse (valeurs extrêmes,

moyennes et déviations standards)

42

Tableau V Variation du taux de facteur de van willebrand et de fibrinogène pendant la

grossesse et le post-partum (valeurs moyennes et valeurs extrêmes)

43

Tableau VI Paramètres de la coagulation augmentant ou restant stables pendant la

grossesse et le post-partum (valeurs moyennes et valeurs extrêmes)

44

Tableau VII Les variables hémostatiques à différents stades de la grossesse 45

Tableau

VIII

Caractéristiques des patientes enceintes ayant développé une hémophilie

acquise

58

Tableau IX Traitement des patientes ayant développé une hémophilie acquise lors

d’une grossesse.

59

Tableau X Manifestations cliniques chez les patients avec déficits rares. 67

Tableau XI Principales causes de déficit acquis en antithrombine (liste non exhaustive)

selon le mécanisme prédominant

75

Tableau XII Critères biologiques de l’hémostase chez les patientes atteintes de LED 80

Tableau XIII Surveillance des grossesses lupique 84

Tableau 14 Classification, physiopathologie et mode de transmission de la maladie de

Willebrand.

85

Tableau 15 Caractéristiques biologiques des différents types de maladie de Willebrand 88

Tableau 16 Facteurs de risque de maladie thromboembolique veineuse au cours de la

grossesse

98

Tableau 17 Risque de maladie thromboembolique veineuse associé aux différentes

thrombophilies biologiques pendant la grossesse

99

Tableau 18 Étiologies des hémorragies du post partum 104

Tableau 19 Principaux facteurs de risque d’HRP 105

Tableau 20 Signes cliniques du HELLP syndrome dans les études observationnelles

(%)

108

Tableau 21 Résumé des traitements des différentes étiologies des thrombopénies 116

Tableau 22 les recommandations essentielles pour le traitement d’une

thrombocytopénie induit par l’héparine

117

Tableau 23 Description des différentes posologies d’héparine non fractionnée (HNF) et

d’héparine de bas poids moléculaire (HBPM)

122

Tableau 24 Doses journalières d’HBPM 122

Tableau 25 Niveaux de risque de maladie thromboembolique veineuse associé à la

grossesse et prévention proposée

124

ABREVIATIONS

(ATIII) AT l’antithrombine

ANES l’agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé

ACCP l’american college of chest physicians

AV l’annexine V

APCR polymerase chain reaction

AVK antivitamine K

ADP Adenosine di phosphate

L’ADAMTS13, A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type I repeats-13

RFVIIA facteur VII recombinant activé

FCSR fausse couche spontané

FX facteur X

FVL facteur V leiden

FT facteur tissulaire

FG Fibrinogène

(PAI). inhibiteur de l’activateur du plasminogène

PGI2 prostacycline

PLQ plaquettes

PM poids moléculaire

PL phospholipides

PPSB (prothrombine, proconvertine, F.stuart, F.antihémophilique B))

PK prékallicréine,

PET (polyéthylène téréphtalate)

PDF (produits de dégradation de la fibrine).

PAI (inhibiteur de l’activateur tissulaire du plasminogène)

PRU pro-urokinase-urokinase

PCA protéine C activée

PFC plasma frais congelé

PC protéine C

PE pré-éclampsie

PS la protéine S

PTI purpura thrombopénique immunologique

vWF facteur de Von Willebrand

KDA

KHPM

kilodalton

kininogène de haut poids moléculaire

GPIB

GP IIBIIIA

glycoprotéine Ib

glycoprotéine IIb IIIa

TXA2 thromboxane A2

TS le temps de saignement

TFPI l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire

TQ

TCA

temps de Quick

temps de céphaline avec activateur

TT taux de thrombine

TVP la thrombose veineuse profonde

TE thrombocytémie essentielle

TAFI

le thrombin activatable fibrinolysis inhibitor ou l’inhibiteur de la

fibrinolyse activé par la thrombine

RCO Ristocétine

NABM nomenclature des actes de biologie médicale

VN valeur normale

SFAR société française d'anesthésie et de réanimation (SFAR)

INR International normalized ratio

IL6 interleukine-6

L’HRGP histidine riche glycoprotéine

SAPL Syndrome des antis phospholipides

EVTE événement thromboembolique

VIH virus de l’immunodéficience humaine

ELISA enzyme-linked immunosorbent assay

CRAT le centre de référence sur les agents tératogènes

HNF héparine non fractionné

HBPM Héparine à bas poid moléculaire

EA Embolie amniotique

MTEV maladies thromboemboliques veineuses

MF mort fœtale

(MFIU mort fœtal in utero

MP microparticules

RPCA résistance à la protéine C activée

CMV cytomégalovirus

HELLP hemolysis, elevated liver enzyme, low platelets

DDAVP (1-deamino-8-d-arginine vasopressine)

HTA hypertension artérielle

LS lupus systèmique

LED le lupus érythémateux disséminé

MLTHFR mutation du méthylène tétra hydro folate réductase ,

HA hémophilie A

HRP hématome rétro placentaire

CCPA concentrés de complexes prothrombiniques activés

CIVD coagulation intra vasculaire disséminé

G/L giga/litre

SA semaines d’aménorrhée

SOMMAIRE INTRODUCTION …………………………………………………………………. 1

CHAPITRE 1

Rappel physiologique ……………….……………………..…….………

3

I. HEMOSTASE PRIMAIRE ……………………………….………………… 5

1. Définition ………………………………………………..…….……………………… 5

2. Facteurs de l’hémostase primaire …………………………………………………...…. 5

3. Déroulement de l’hémostase primaire ………………………………..…........................... 8

4. Exploration de l’hémostase primaire ………………………….………...………………... 10

II. LA COAGULATION ……………………………………………….……. 13

1. Définition et acteurs de la coagulation……………...…………………………….…….... 13

2. Déroulement de la coagulation…………….....…………………………..……………….. 15

3. Régulation de la coagulation……………....……………………….……..…..……..…... 19

4. Moyennes d’exploration de la coagulation ………………………………………..……… 21

III. FIBRINOLYSE ….………………………………………………..………….. 23

1. Définition et les facteurs de la fibrinolyse…………………………………….….….. 23

2. Déroulement de la fibrinolyse……………………………………………….…….… 25

3. Régulation de la fibrinolyse………………………………………………………………..

4. Tests d’exploration de la fibrinolyse …………………………………………………….

27

27

CHAPITRE 2

IV HEMOSTASE PHYSIOLOGIQUE DE LA GROSSESSE, PENDANT

L’ACCOUCHEMENT ET LE POST-PARTUM…………………………..

29

1. Hémogramme de la femme enceinte………………………………..…………………… 30

2. Modification des paramètres de l’hémostase primaire…………………….…………..… 32

3. Paramètres de la coagulation …………………………………………………………...…. 33

4. Les inhibiteurs physiologiques de la coagulation…………………………………………. 34

5. Le système fibrinolytique …………………………………………………………………. 36

CHAPITRE 3

V PATHOLOGIE PREDISPOSANT AUX SAIGNEMENTS. ………….......

38

1. Anomalies des plaquettes …………………………………………………………..…... 39

1.1. Thrombopénie et grossesse ……………………………………………………... 40

1.2. Thrombopathie ……………………………………………………………………

1.3. Thrombocytose ………………………………………………………………...…

42

43

2. Déficit en fibrinogène et grossesse ……………………………………………………..………. 44

V.2 PATHOLOGIES DE LA COAGULATION ET GROSSESSE…….. 44

1. Déficit congénitale en facteur VII ………………………………………………………. 44

2. Hémophilie A acquise ………………………………………………………...…………. 46

3. Hypovitaminose K chez la femme enceinte ………………………………………………. 49

4. CIVD au cours de la grossesse …………………………………………….…………… 50

5. Déficits rares en facteurs de la coagulation ……………………………………….………

5.1 Déficit en facteur V …………………………………………………………..

5.2 Déficit en facteur II de la coagulation ……………………………………..…

5.3 Déficit en facteur X ………………………………………………………..…

5.4 Déficit en facteur XI ……………………………………………………….…

53

56

56

58

60

V.3. THROMBOPHILIES ET GROSSESSE…………………………...… 60

1. Déficit en antithrombine et grossesse …………………………………...…………. 61

2. Déficit en protéine C protéine S homozygote et hétérozygote………………….… 63

3. Résistance à la protéine C activée……………………………………………….… 64

4. Mutation FV Leiden……………………………………………………….………. 65

V.4. AUTRES MALADIES DE L’HEMOSTASE ET GROSSESSE.

1. lupus érythémateuse disséminé et grossesse……………………………….…… 65

4.1.1 Définition………………………………………………………………... 77

4.1.2. Influence de lupus systémique sur grossesse……………………………... 78

4.1.3 Critères biologique de l’hémostase chez les patients atteints de LED……. 78

4.1.4 Association lupus et SAPL pendant la grossesse……………………...…. 79

4.1.5 la grossesse et les anti-SSA ou SSB………………………………...….. 81

4.1.6 Traitement et prise en charge lupus chez la femme enceinte …….…. 81

4.1.7 Surveillance des patientes………………………………………….…... 82

2. Maladie de Willebrand …………………………………………………………... 70

4.2.1 Définition et classification de la maladie………………………….…… 70

4.2 .2 Signes cliniques de la maladie…………………………………….…. 72

4.2 .4 Diagnostic biologique de la maladie…………………………………… 74

4.2 .5 Traitement de la maladie…………………………………….………. 75

3. Fausses couches spontanées et morts fœtales in utero liées à des anomalies de

l’hémostase

77

4.3.1 Définition ……………………………………………………….……… 77

4.3.2 Les étiologies de FCS ………………………………………………….. 77

4. les maladies thromboemboliques veineuses pendant la grossesse……………. 95

5. les hémorragies de la grossesse et du post partum…………………………..

5.1. Les hémorragies du premier trimestre de la grossesse ……………………… 99

5.2. Les hémorragies du deuxième et troisième trimestre de la grossesse…………. 101

5.3.Les Hémorragie du post partum……………………………………………… 102

6. Hemolysis, elevated liver enzyme, low platelets ( HELLP syndrome)………… 106

6.1. Définition…………………………………………………………………..… 106

6.2. Diagnostique de l’anomalie………………………………………………..… 106

6.3. Pris en charge thérapeutique de l’anomalie………………………………..... 107

7. Toxémie gravidique ou pré-éclampsie……………………………………..…… 109

7.1. Définition…………………………………………………………………….. 109

7.2. Facteur de risque……………………………………………………………..… 109

7.3.Caractéristiques de la maladie……………………………………………...… 109

8. Les thrombopénies induites par l’héparine …………………………………….. 110

8.1.Définition.…………………………….……………………………...………... 110

8.2.Physiopathologie ……………………………………………..………………. 110

8.3.Diagnostic de la pathologie………………………………..………………….. 111

CHAPITRE 4

VIII PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DES ANOMALIES ET

DES MALADIES DE L’HEMOSTASE PENDANT LA GROSSESSE ET

LE POST PARTUM…………………………………………………………

113

1. Les traitements étiologiques des thrombopénies aux cours de la grossesse ….. 114

2. Transfusion plaquettaire et grossesse…………………….................................... 117

2.1. types de concentrées plaquettaires………………………..…….................. 117

2.2. La transfusion en néonatalogie, modalités transfusionnelles…….…………… 117

2.3. Les indications pendant la grossesse………………………………………... 118

2.4. Posologie……………………………………………………………….……… 118

3. Thérapies anticoagulant pendant la grossesse…………………………………… 119

3.1. Les indications des traitements par les anti-vitamines K (AVK) pendant la

grossesse………………………………………………………………………..

119

3.2.Les modalités de prescription des héparines pendant la grossesse…………… 120

3.3.Les Traitements par l’aspirine pendant la grossesse……………………...…… 124

3.4.Cas particuliers de résistance au traitement………………………………...…. 125

CONCLUSION ……………………………………………….………………….…..…….

REFFERENCES……………………………………………………………………………

…..

128

129

1

INTRODUCTION

2

Une grossesse normale est associée à des modifications hémostatiques très

importantes, l’augmentation des concentrations de la plupart des facteurs de

coagulation et diminution des concentrations de certains anticoagulants naturels

ainsi que la diminution de l'activité fibrinolytique, toutes ces modification sont

à l’origine des altérations profondes dans la coagulation et dans les systèmes

fibrinolytiques chez la femmes enceinte [1-4].

Ce phénomène plurifactoriel, lié à des modifications hémodynamiques et

vasculaires, protège les femmes d’une hémorragie qui peut être fatale pendant

la grossesse et au moment de la délivrance [3].

Les changements dans la coagulation sanguine et de la fibrinolyse pendant

la grossesse créent un état d'hypercoagulabilité. En revanche, ces modifications

les prédisposent aux complications de type hémorragique et/ou thrombotique et

dans d’autres cas à des grossesses pathologiques [3].

L’objectif de notre étude est de rapporter les modifications physiologiques

de l’hémostase et les différentes pathologies rencontrées chez la femme

enceinte.

3

CHAPITRE 1

RAPPELS PHYSIOLOGIQUES

4

L’hémostase constitue l’ensemble des mécanismes qui assurent la prévention des

saignements spontanés et l’arrêt des hémorragies par réparation de la brèche vasculaire [5,6].

Le processus physiologique de l’hémostase est déclenché par le développement d’une

brèche vasculaire, il vise à son obturation et au colmatage de la fuite sanguine par deux étapes

distinctes mais intriquées et dépendantes l’une de l’autre : l’hémostase primaire et la

coagulation [7].

L’hémostase répond à l’ensemble de ces mécanismes physiologiques et comprend

plusieurs étapes intriquées et interdépendantes qu’il convient d’isoler par souci descriptif en :

Hémostase primaire : première étape d’urgence du contrôle hémorragique,

conduisant au thrombus plaquettaire en une durée de 3 à 5 minutes [6].

La coagulation : dont le rôle est de consolider le thrombus plaquettaire par la

constitution d’un réseau protéique de fibrine en une durée de 5 à 10 minutes [6].

Fibrinolyse : assurant secondairement la dégradation enzymatique de la masse

fibrinoplaquettaire à l’issue de la réparation vasculaire en une durée de 48 à 72

heures. L’ensemble de ces processus est étroitement régulé par la mise en œuvre

d’un système très complexe d’activateurs et d’inhibiteurs, permettant à

l’hémostase de se développer au foyer même de la brèche vasculaire sans

extension à distance [8,9].

5

Figure 1 : schéma de l’hémostase [6].

I. HEMOSTASE PRIMAIRE

I.1 Définition [6, 9,10]. L’hémostase primaire est immédiatement déclenchée dès qu'il y a une brèche

vasculaire, comportant deux temps : un temps vasculaire et un temps plaquettaire, elle aboutit

à l'arrêt du saignement (essentiellement pour les petits vaisseaux). L’hémostase primaire

ferme la brèche vasculaire par un "thrombus blanc" (clou plaquettaire). I.2 Facteurs de l’hémostase primaire [6, 10,11]

L’hémostase primaire fait intervenir plusieurs éléments :

La paroi vasculaire de l'organisme comporte 3 couches :

� Intima: couche continue monocellulaire de cellules endothéliales

(thromborésistant) séparée du sous-endothélium (thrombogène) par la

membrane basale.

� Média: riche en fibres musculaires et en fibroblastes qui permettent la

vasoconstriction.

� Adventice: vasa vasorum et terminaisons nerveuses.

Figure 2:

Figure 3 Schéma décrivant la structure de vaisseau sain et de vaisseau

Les cellules endothéliales

Les cellules endothéliales ont des fonc

fonctions prothrombotiques, ces cellules ont aussi la propriété de synthèse extrêmement

importante : facteur de V

thrombomoduline, activateur du plasm

6

Figure 2: Structure de la paroi vasculaire

Schéma décrivant la structure de vaisseau sain et de vaisseau

lésé [6].

Les cellules endothéliales

Les cellules endothéliales ont des fonctions multiples : fonctions anti thrombotiques et


de Van Willebrand, prostacycline (PGI2), facteur tissulaire,

thrombomoduline, activateur du plasminogène (tPA) et son inhibiteur (PAI).

de la paroi vasculaire [10]

Schéma décrivant la structure de vaisseau sain et de vaisseau

: fonctions anti thrombotiques et


prostacycline (PGI2), facteur tissulaire,

inogène (tPA) et son inhibiteur (PAI).

7

Plaquettes (PLQ) ;

Les plaquettes (ou thrombocytes) sont également des cellules anucléées. Elles jouent un

rôle essentiel dans la prévention et l'arrêt des hémorragies.

Elles sont consommées au cours de l'hémostase, leur durée de vie est d'environ une

semaine, les interactions paroi vasculaire lésée et PLQ, puis PLQ–PLQ, puis PLQ et facteurs

de coagulation mettent en jeu les divers composants de PLQ : le feuillet externe adhésion au

collagène lors de l’effraction de l'endothélium. L'actine et le système de microtubules

provoquent une adhésion des PLQ. Le faisceau de microtubules en se dépolymérisant en

filaments, participe à l'agrégation des PLQ [6,10].

Figure 4 : Schéma qui décrit la membrane plaquettaire et les granules

intra cytoplasmique.[6]

Facteur de Von Willebrand (vWF)

Il s’agit d’une protéine synthétisée à la fois par les cellules endothéliales et par les

mégacaryocytes, son précurseur est un monomère de 2050 acides aminés d’un poids

moléculaire de 270 kDa qui se polymérise secondairement en vWF de haut poids moléculaire

pour être stocké par la cellule endothéliale, au sein des corps de Weibel

plaquettes, au sein des granules α

Fibrinogène

Protéine soluble synthétisée par le foie, d’un PM de 340 kDa environ joue un rôl

dans l’agrégation PLQ en assurant

agrégats plaquettaires [9,10].

I .3 Déroulement de l’hémostase prim

L’hémostase primaire comporte 2 phases successives :

plaquettaire.

Figure 5

I.3.1 Le temps vasculaire :

La première réaction de

vasoconstriction réflexe localisée ce qui va permette de diminue

ralentir le flux sanguin ainsi que de favorise

I.3-2-Temps plaquettaire [5]

L’adhésion plaquettaire,

colle au sous endothélium grâce au facteur Vo

8

pour être stocké par la cellule endothéliale, au sein des corps de Weibel

des granules α , avant d’être libéré dans la circulation [7].

Protéine soluble synthétisée par le foie, d’un PM de 340 kDa environ joue un rôl

en assurant les ponts moléculaires inter-plaquettaires à l’origine des

I .3 Déroulement de l’hémostase primaire [12]

L’hémostase primaire comporte 2 phases successives : le temps vasculaire

: Déroulement de l’hémostase primaire

La première réaction de l’organisme après une brèche vascu

flexe localisée ce qui va permette de diminuer la perte sanguine et de

ralentir le flux sanguin ainsi que de favoriser les interactions PLQ / sous endothélium

L’adhésion plaquettaire, l'adhésion se produit en grande partie par la GPIb qui se

s endothélium grâce au facteur Von Willebrand qui sert de ciment. Une

pour être stocké par la cellule endothéliale, au sein des corps de Weibel-Palade, ou par les

[7].

Protéine soluble synthétisée par le foie, d’un PM de 340 kDa environ joue un rôle

plaquettaires à l’origine des

vasculaire et le temps

éroulement de l’hémostase primaire [9]

l’organisme après une brèche vasculaire est la

la perte sanguine et de

les interactions PLQ / sous endothélium [9].

sion se produit en grande partie par la GPIb qui se

n Willebrand qui sert de ciment. Une

9

première couche monocellulaire de plaquettes se constitue ainsi, les plaquettes adhérentes

s'activent et recrutent d'autres plaquettes circulantes

l’activation plaquettaire ; les plaquettes changent leurs formes et deviennent

sphériques, émettent des pseudopodes, ensuite se produit une dégranulation et release

(libération du contenu) plaquettaire, et enfin centralisation des granules et libération de

leurs contenus, les PLQ synthétisent les prostaglandines (thromboxane A2 (TX A2))

puissant proagrégant et vasoconstricteur.

Le phénomène «flip-flop»: réarrangement des phospholipides (PL) des membranes

plaquettaires: les PL concentrent les facteurs de coagulation à leur surface et favorisent

leurs interactions.

L’agrégation plaquettaire : sur la première couche de plaquettes se fixe d'autres

plaquettes. Les GP IIbIIIa de surface, lors de l'activation plaquettaire subissent une

modification conformationnelle qui leur permet de fixer le fibrinogène en présence de

calcium. L’agrégation plaquettaire se fait ainsi grâce au fibrinogène qui établit des ponts

entre les plaquettes, créant un premier thrombus fragile (agrégation réversible). Grâce à la

libération des enzymes et du contenu granulaire des plaquettes, le caillot se solidifie

(agrégation irréversible), constituant le thrombus blanc ou clou plaquettaire.

Figure 6 : Schéma présente l’adhésion, l’activation et l’agrégation

plaquettaire. [6]

10

I.4 Exploration de l’hémostase primaire [6]

Il existe de nombreux tests permettant l’exploration de l’hémostase primaire.

I.4.1 La numération plaquettaire est un test primordial pour l’étude de l’hémostase

primaire. En cas de constatation d’une thrombopénie (plaquettes inférieures à 150.000/mm3),

l’examen doit être contrôlé sur un 2ème prélèvement et confirmé par l’étude du frottis sanguin.

Cette vérification indispensable permet d’exclure l’existence d’agrégats plaquettaires formés

in vitro, parfois à l’origine d’un diagnostic erroné [7].

I.4.2.Le temps de saignement (TS) : un test global explorant l’hémostase primaire in vivo,

qui consiste à mesurer le temps nécessaire à l’arrêt du saignement après incision superficielle

de la peau du patient les deux tests utilisés sont :

Test de Duke, qui consiste à faire une incision à l'oreille avec un vaccinostyle et à

mesurer le temps d'arrêt du saignement.

Epreuves D’ IVY, acte inscrit à la NABM (Nomenclature des actes de biologie

médicale), est un test global explorant l’hémostase primaire in vivo, qui consiste à

mesurer le temps nécessaire à l’arrêt du saignement après incision superficielle de

la peau du patient [5].

� Technique d’ivy incision, une incision cutanée superficielle au niveau de

l’avant bras sous une pression constante de 40 mmHg, dans ces conditions, le

temps de saignement (TS) se situe entre 4 et 8 minutes [7].

� Technique d’ivy 3 point: le brassard d'un tensiomètre est appliqué au bras et la

personne effectuant le prélèvement applique une pression déterminée. Ensuite,

après désinfection locale à l'éther, 3 petites incisions, non douloureuses, sont

réalisées à l'aide d'une "microlance" sur la face antérieure de l'avant-bras. Dès

que la première goutte de sang apparaît, un chronomètre est déclenché.

Les gouttes de sang sont recueillies toutes les 30 secondes sur un buvard jusqu'à

l'arrêt des 3 saignements. Le temps de saignement moyen est ainsi déterminé est

se situe entre 2 – 4 min [13].

Le TS est allongé s'il est supérieur à 10 mn, le TS est indiqué dans les cas suivant :

bilan préopératoire, atteinte hépatique, bilan d'une hémorragie, surveillance de traitement par

les AVK. Au total, il s’avère que le TS n’est pas ou peu reproductible, avec une sensibilité et

11

une spécificité mauvaises, ainsi qu’un manque de productivité. Le TS est un geste invasif

pouvant laisser des cicatrices. Le TS n’est pas considéré comme approprié pour l’exploration

de l’hémostase primaire. Il existe des techniques de substitution [13].

I.4.3 Le temps d’occlusion :

Le temps d’occlusion correspond au temps nécessaire à l’obturation d’une membrane de

collagène par le clou plaquettaire en présence d’agoniste plaquettaire (ADP ou épinéphrine)

dans des conditions de flux standardisé. Il assure ainsi une détection simple et rapide d’un

dysfonctionnement plaquettaire congénital, héréditaire ou acquis [14].

Prescription

Le temps d’occlusion est prescrit dans deux cas, le premier c’est le dépistage de la

maladie de Willebrand et les autres thrombopathies, et le deuxième dans la détection d’un

dysfonctionnement plaquettaire induit par l’aspirine [14].

Interprétation des résultats de test ;

Figure 7 : Schéma d’interprétation des résultats du test d’occlusion [14]

12

I.4.4 Etude du facteur Von Willebrand [15].

Il existe deux méthodes de dosage du facteur van Willebrand :

� Dosage du Vwf- Ag : méthode immunologique qui quantifie le facteur Van

Willebrand par son antigénicité.

� Dosage du vWF: RCo : méthode fonctionnelle qui quantifie le facteur Von

Willebrand par son activité cofacteur de la ristocétine

I.4.5 dosage du facteur VIII [15]

Le dosage de facteur VIII a un rôle dans le diagnostic de la maladie de Willebrand

(type 1, 2A, 2B, 2M, 3).

� Maladie de Willebrand de type 1 (déficit quantitatif en facteur vWF) et de type 2

(déficit quantitatif en vWF) : diminution proportionnelle de taux de facteur

VIII,

� Maladie de Willbrande de type 2B (déficit quantitatif totale en facteur de Von

Willebrand) : le déficit en facteur VIII est plus sévère à environ 5-8%.

� Maladie de Willebrand de type 2N (diminution de l’affinité de vWF pour le

facteur VIII) : le taux de facteur de Von Willebrand et de facteur VIII sont

diminués à environ 12-15%.

I.4.6 Test photométrique d’agrégation plaquettaire :

Test réalisé in vitro pour l’évaluation des troubles de la fonction plaquettaire [6].

1.4.7. La recherche d’une fragilité capillaire :

Le nombre de pétéchies formées au pli du coude est apprécié après avoir appliqué un

brassard à tension sous une pression de 10 cm d’Hg pendant 5 min (brassard approprié,

adulte, enfant ou nourrisson) [6].

I.4.8.Médullogramme

Étude de la thrombopoïèse : il permet de différencier les thrombopénies centrales des

thrombopénies périphériques [6].

13

II. COAGULATION

II .1 definition et acteurs de la coagulation

II.1.1 definition [16]

La coagulation est une succession de réactions enzymatiques qui aboutissent à la

formation du réseau de fibrine qui enserre l’amas de plaquettes fixées sur la brèche vasculaire.

L’étape finale de la coagulation est la transformation de fibrinogène en fibrine, sous

l'action de la thrombine.

II.1.2 Acteurs de la coagulation [1, 6, 7, 8, 10,17]

La coagulation comme l'hémostase primaire met en jeu des cellules et des facteurs

plasmatiques.

II.1.2.1 Eléments cellulaires

Les cellules endothéliales et les monocytes, les fibroblastes : après stimulation par

certaines cytokines ou des facteurs physico-chimiques ces cellules peuvent exprimer à

leur surface le facteur tissulaire (FT) qui est l'élément déclenchant majeur de la

coagulation.

le facteur tissulaire : anciennement appelé thromboplastine tissulaire, c’est un

récepteur membranaire de très haute affinité pour le facteur VII, il est normalement

absent de la circulation sanguine.

Les plaquettes : activées exprime des phospholipides anioniques membranaires qui

serviront de surface de catalyse aux réactions de coagulation.

Les plaquettes (tout comme les monocytes) peuvent aussi libérer dans le milieu

plasmatique de petits fragments de membrane appelés microvésicules capables elles

aussi de supporter le phénomène de coagulation et donc de l'amplifier.

II.1.2.2 Eléments non cellulaires: facteurs de coagulation

Les facteurs de la coagulation désignés par des chiffres romains (tableau I), synthétisés

pour la plupart par le foie, sont divisés en précurseurs (pro-enzymes ou zymogènes) de sérine-

protéases (facteurs II, VII, IX, X, XI, XII) , en cofacteurs (facteurs V, VIII) et le facteur

stabilisant de la fibrine (facteur XIII) et en substrat (fibrinogène) ces factures existe sous deux

formes : forme inactive: proenzyme c’est la forme circulante dans le plasma. (ex. FVII :

proconvertine) forme active (ex. FVIIa : convertine) [17].

14

La vitamine K intervient au stade terminal de la synthèse de 4 facteurs de la coagulation

(facteurs II, VII, IX, X = facteurs vitamine K dépendants ou PPSB (Prothrombine,

Proconvertine, F.Stuart, F.antihémophilique B)).

Pour que l'activation enzymatique des facteurs de la coagulation se déroule

normalement, la présence de phospholipides et de calcium est nécessaire. Les phospholipides

proviennent de deux sources principales, les plaquettes et les tissus (thromboplastine

tissulaire).

Tableau I: les facteurs de la coagulation et les substances apparentées [18].

Tous les zymogènes sont des précurseurs de sérine protéases, sauf le facteur XIII (zymogène d’une transglutaminase)

. HCII : cofacteur II de l’héparine ; ND : non déterminé.

* : Synthèse vitamine K dépendante.

** : Facteur tissulaire n’est pas une protéine plasmatique mais une protéine membranaire.[18]

15

II.2 Déroulement de la coagulation [6, 7,10]

La coagulation se déroule en plusieurs étapes qui sont intriquées avec les différentes

phases de l’hémostase primaire. Il existe deux concepts de coagulation et dans les deux cas,

la voie finale commune comprend l'activation du facteur X en facteur Xa.

II. 2.1 Concept actuel de la coagulation [18]

In vivo la rupture de la continuité endothéliale avec exposition du facteur tissulaire est

l'élément primordial responsable de l'initiation de la coagulation. Selon le concept actuel, la

coagulation se déroule en trois phases :

Phase d’initiation : facteur tissulaire (FT) fixe FVII (des traces de FVII déjà activé

existent dans le plasma) circulant qu’il active formant un complexe : [VIIa-FT]. En

fonction de la quantité du FT, deux voies d'activation sont possibles soit le FT est

en excès, [VIIa-FT] active directement FX ou le FT est en faible quantité, [VIIa-FT]

active FIX, l’accumulation du FIXa en présence de son cofacteur FVIIIa, de PL et

d'ions calcium permettra secondairement l'activation du FX en FXa.

A. Le facteur tissulaire (FT) est une protéine transmembranaire. La partie extracellulaire

comporte deux sous-unités FT1 et FT2 qui interagissent avec le facteur VII (FVII) de la coagulation. Le FVII est une proenzyme, comprenant un domaine Gla, deux sous-unités epidermal growth factor (EGF)-like (EGF1 et EGF2) puis un domaine catalytique.

B. L’interaction avec le FT induit une modification conformationnelle du FVII qui démasque son site catalytique. Il en résulte un complexe [FT-FVIIa] qui activera le FX.

Figure 8 : Phase d’initiation de la coagulation [19]

16

Phase d’amplification : la thrombine FIIa, outre son action sur le Fg, elle catalyse sa

propre génération : FIIa favorise l'activation du FVIII, du FV et du FXI.

A. Le complexe [FT-FVIIa] peut activer le FX et le FIX. Le FIXa active lui aussi le FX.

Le FXa active la prothrombine (FII) en thrombine (FIIa). La thrombine génère les premières traces de fibrine, trame du caillot. Cette réaction se déroule à la surface des plaquettes.

B. La thrombine transforme le dimère FVIII en hétérotrimère FVIIIa. Le complexe [FVIIIa-FIXa] ou tenase intrinsèque induit une activation importante du FX. En outre la thrombine active le FV en FVa et le FXI en FXIa. À la fin de cette phase se concentrent à la surface des plaquettes plusieurs facteurs activés dont le FXa, le FIIa, le FIXa, le FVIIIa et le FVa.

Figure 9 : Phase d’amplification de la coagulation [19]

Phase de propagation : la fin de la cascade de la coagulation aboutit à la thrombine

qui va activer les PLQ. Celles-ci vont alors libérer leurs granules, recrutant ainsi

d’autres plaquettes. A leurs surfaces, le même processus va pouvoir se développer….

Etc . La thrombine ainsi formée va activer FXIII qui va stabiliser le caillot de fibrine

17

INITIATION

PROPAGATION:IIa active PLQ

AMPLIFICATION

Figure 10 : différentes phases de la coagulation concept actuel [20]

II.2.2 Concept classique [10]

In vitro, la coagulation peut être initiée par deux voies. La voie extrinsèque ou exogène

(initiée par l’exposition du sang au FT). La voie intrinsèque ou endogène (initiée par

l’exposition du sang à une surface chargée négativement représentée par les structures du

sous-endothélium), la coagulation est déclenchée par la fixation des facteurs du système

contact composé de 4 facteurs (FXII, prékallicréine PK, KHPM, FXI) aux surfaces

électronégatives du sous endothélium. Il s’en suit l’activation du FXII, la transformation de

PK en Kallicréine qui active elle-même le FXII. Le facteur XIIa active le facteur XI. Ensuite

le facteur XIa active le facteur IX.

Formation de prothrombinase :

Le facteur IXa absorbé à la surface des phospholipides d’origine plaquettaire ou

tissulaire forme un complexe avec FVIIIa en présence de phospholipides (PL) chargées

négativement siégeant à la surface des PLQ activées et Ca++. Activation du FX par le

complexe IXa-VIIIa-PL-Ca++. Le facteur Xa en présence du cofacteur de facteur Va et des

PL forme le complexe prothrombinase et en présence aussi de Ca++ [10].

18

Figure 11 : Génération de la prothrombinase par les deux voies, la voie

intrinsèque et la voie extrinsèque. [21]

Formation de la thrombine [10]

Le complexe prothrombinase clive la molécule de prothrombine (FII) en thrombine

(FIIa). La thrombine est une enzyme extrêmement puissante, une molécule thrombine peut

coaguler 1000 fois son poids de fibrinogène qui est son principal substrat.

Rôle de thrombine (la fibrinoformation) [10].

La thrombine générée active en boucle le FXI, FVIII et FV. Il a aussi le rôle

d’activation des plaquettes. La thrombine protéolyse le fibrinogène en monomères de fibrine,

La polymérisation spontanée de ces monomères instable crée la trame du réseau de fibrine qui

structure le caillot. A la fin de cette étape ce caillot de fibrine est consolidé par l’action du

FXIII (lui-même activé par la thrombine) (La fibrinoformation figure 12).

Figure 12

Cette conception duelle de la coagulation est nécessaire pour l’interprétation des bilans

d’hémostase et l’exploration de toute anomalie de l’hémostase.

II.3.Régulation de la coagulation

Tableau II : Présentation des inhibiteurs de la coagulation

Dans le plasma, il existe plusieurs systèmes anticoagulants physiologiques dont le rôle

est de maintenir l'équilibre hémostatique en contenant les réactions pro

niveau basal. Ce sont des inhibiteurs physiologiques de la coagulation. Il y a 3 systèmes

inhibiteurs principaux:

19

Figure 12 : La fibrinoformation [10]


émostase et l’exploration de toute anomalie de l’hémostase.

II.3.Régulation de la coagulation

Présentation des inhibiteurs de la coagulation


t de maintenir l'équilibre hémostatique en contenant les réactions pro

e sont des inhibiteurs physiologiques de la coagulation. Il y a 3 systèmes


Présentation des inhibiteurs de la coagulation [20]


t de maintenir l'équilibre hémostatique en contenant les réactions procoagulantes à un

e sont des inhibiteurs physiologiques de la coagulation. Il y a 3 systèmes

� l’antithrombine (ATIII)

aussi inhiber un peu moins efficacement les facteurs XI, IX et VII activés(Fig.11).

Son action est considérablement accélérée par l'héparine (environ 1000 fois

� Le système protéine S

protéine C zymogène de sérine

La protéine C activée exprime sa fonction anticoagulante en présence d'un

cofacteur, la protéine S.

L'activation de la protéine C est réalisée par la thrombine

situé à la surface de la cellule endothéliale,

� L’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI

facteur tissulaire et les facteurs X et VII activés inhibant ainsi principalement

l'activation de la voie extrinsèque de la coagulation

Figure 13 : les m

Les sulfates d’héparine de l’endothélium forment un complexe avec AT plasmatique, ce

complexe inhibe les facteurs actifs de la coa

au récepteur PAR endothélial et induit la production de NO et prostacycline.

La thrombine se fixe à la thrombomoduline et active la protéine C plasmatique. La

protéine C activée (en présence de la protéine

perdent leurs fonctions cofacteurs.

FT libère est en faible quantité).

20

l’antithrombine (ATIII) inhibe surtout la thrombine et le fac

un peu moins efficacement les facteurs XI, IX et VII activés(Fig.11).

Son action est considérablement accélérée par l'héparine (environ 1000 fois

Le système protéine S - protéine C : la synthèse est vitamine K dépend

C zymogène de sérine-protéase, activée elle inhibe les fact

activée exprime sa fonction anticoagulante en présence d'un

cofacteur, la protéine S.

L'activation de la protéine C est réalisée par la thrombine en présence d'un cofacteur

la cellule endothéliale, la thrombomoduline

L’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), est capable de complexer le


l'activation de la voie extrinsèque de la coagulation

les mécanismes de la régulation de la coagulation

ulfates d’héparine de l’endothélium forment un complexe avec AT plasmatique, ce

complexe inhibe les facteurs actifs de la coagulation, surtout la thrombine.


hrombine se fixe à la thrombomoduline et active la protéine C plasmatique. La

protéine C activée (en présence de la protéine S, PLP et Ca2+) clive les FVa et FVIIIa qui

perdent leurs fonctions cofacteurs. Le complexe Xa-TFPI-Vlla-FT bloque l'act

FT libère est en faible quantité).

le facteur Xa, mais peut

un peu moins efficacement les facteurs XI, IX et VII activés(Fig.11).

Son action est considérablement accélérée par l'héparine (environ 1000 fois)

èse est vitamine K dépendante, la

ctivée elle inhibe les facteurs Va et VIIIa.

activée exprime sa fonction anticoagulante en présence d'un

présence d'un cofacteur

est capable de complexer le


de la régulation de la coagulation [10]

ulfates d’héparine de l’endothélium forment un complexe avec AT plasmatique, ce

ulation, surtout la thrombine. Ce dernier se lie


hrombine se fixe à la thrombomoduline et active la protéine C plasmatique. La

S, PLP et Ca2+) clive les FVa et FVIIIa qui

FT bloque l'activité du FT. (si

21

II.4.Exploration de la coagulation [13]

II.4.1 Etape pré-analytique

Prélèvement veineux, acheminé au laboratoire sans délai: garrot peu serré, pose depuis

moins d’une minute. Le premier tube prélevé ne doit pas être celui de l’hémostase (activation

de la coagulation quand la veine est traversée par l’aiguille).

Le tube utilisé pour les tests d’hémostase sera sous vide, en verre siliconé ou PET

(polyéthylène téréphtalate) « étanchéifié » portant le marquage CE. L’anticoagulant utilisé est

le citrate trisodique 0,109 M (3,2 %), 1V citrate/9V sang. Si hématocrite <30% ou >55%,

volume d’anticoagulant doit être ajusté.

Centrifugation à 2500/3000g pendant 15 min afin d’obtenir un plasma pauvre en

plaquettes. Il sera utile de réaliser une 2ème centrifugation pour certains tests. L’échantillon

est analysé dans les 2 heures, sinon congélation à -80°C.

II.4.2 les Tests de première intention

II.4. 2 1 Temps de Quick (TQ):

Le temps de Quick est le temps de coagulation à 37° C d'un plasma citraté, recalcifié

en présence d'un excès de facteur tissulaire et de phospholipides. Le temps de Quick

consiste à comparer en présence de thromboplastine calcique, les temps de

coagulation d'un plasma pauvre en plaquettes par rapport à un plasma témoin normal

traité dans les mêmes conditions. Le résultat est exprimé en pourcentage d’activité, en

désignant ce pourcentage sous le nom de taux de prothrombine TP. Le TP est

exprime en %. VN: 70-100%. Cette conversion se fait grâce à une droite de Thivolle

Le TQ explore de façon globale les facteurs de coagulation de la voie exogène de la

coagulation (facteurs VII, X, V, II et fibrinogène). En principe il est indiqué dans le

bilan préopératoire, et dans la rechercher d’un désordre de la voie exogène, et dans

l’évaluation du degré d’insuffisance hépatocellulaire, surveiller un traitement

anticoagulant oral (l’ INR est utilisé pour la surveillance du traitement AVK afin de

réduire les variations liées aux différentes thromboplastines).

INR = [TQ patient/TQ témoin] ISI ;(INR : International Normalized Ratio, ISI :

International Index Sensibilité).

22

II.4.2. Temps de céphaline avec activateur (TCA).

Le TCA mesure le temps de coagulation à 37°C d’un plasma en présence de

phospholipides (céphaline), d’un activateur de la phase contact (kaolin, acide éllagique, célite

ou autre) et de calcium, l’expression des résultats chez l’adulte : en principe le temps obtenu

est exprimé par rapport au temps du plasma témoin, dont la valeur moyenne varie selon les

réactifs utilisés. Le résultat est rendu sous forme de ratio M/T,

Ratio normal = 1,2. Le TCA est allongé lorsque le ratio > 1,2 chez l’adulte.

II.4.2.3. Dosage fonctionnel du fibrinogène

La méthode utilisée est chronométrique de VON GLAUSS qui consiste à mesure le

temps de coagulation à 37°C d’un PPP du patient dilué en présence de Ca2+ et d’un excès de

thrombine. La droite de calibration réalisée à l’aide d’un plasma titre en fibrinogène. Cet

examen est fait très fréquemment car les anomalies peuvent être responsables de troubles

graves de la coagulation (syndrome de défibrination). Certaines anomalies sont acquises

(coagulation intra-vasculaire disséminée: CIVD), d'autres sont congénitales (afibrinogénémie

congénitale). Dans certains cas, on trouve aussi des fibrinogènes anormaux c'est-à-dire

présents mais de faible qualité fonctionnelle: dysfibrinogénémie.VN: 2-4g/l.

II.2.3. Tests de seconde intention,

• Dosage de l’activité des facteurs de coagulation [6]

Le dosage peut se faire par 2 techniques différentes :

La première est la mesure de l'activité biologique d'un facteur effectuée par la correction

apportée par le plasma à tester avec un réactif dépourvu du facteur à doser c’est la méthode la

plus utilisée.

La deuxième technique est le dosage immunologique à l'aide d'anticorps spécifique

dirigé contre les différents facteurs de la coagulation.

Le choix des dosages à effectuer sera orienté par l'allongement de TCA ou/et du TP.

• Autres méthodes pour l’exploration de la coagulation :

Etude des systèmes inhibiteurs de la coagulation [8].

Recherche de la résistance à la protéine Ca (APCR biologie moléculaire).

Dosage de l’activité de l’AT : le test consiste à incubé le plasma en présence de

d’héparine et d’une quantité fixe et en excès de thrombine, puis la mesure de la

23

thrombine résiduelle par son activité amodolytique sur le substrat chromogène

(libération de paranitroaniline). La quantité de thrombine résiduelle est inversement

prportionnelle à l’antithrombine. La valeur normale varie entre 80 à 120%.

Dosage de l’activité de la PC.

Dosage de l’activité de la PS.

Etude en biologie moléculaire, le développement des techniques de biologie

moléculaire a permis de mieux comprendre certains déficits de la coagulation et

parfois d'en faire le diagnostic [8].

• Les tests analytiques [6]

Il existe un certain nombre de tests permettant d’explorer isolément chacune des

étapes de la coagulation parmi ces testes :

� Thromboplastino-formation endogène qui s’explorer soit par un test de la

consommation de prothrombine ou le test de BIGGS et DOUGLAS.

� Thrombino-formation : la thrombino-formation s’explore par le test dit de

« génération de thrombine ». Les anomalies de thrombino-formation sont rares

et le test de génération de thrombine ne se fait pas en pratique courante.

�

III. FIBRINOLYSE

III.1 définition La fibrinolyse est le troisième temps de l'hémostase, elle tend à empêcher l'installation

mais surtout l'extension du caillot en détruisant les polymères de fibrine. Lorsque le caillot est

formé, la fibrinolyse physiologique permet de le reperméabiliser [10].

III.2 Acteurs de la fibrinolyse.

III.2.1 Éléments cellulaires [22, 10, 6]

Les monocytes et des cellules endothéliales synthétisent et portent à leurs surface des

facteurs activateurs (tPa) ou inhibiteurs de la fibrinolyse (PAI) qu’elles peuvent exprimer

lorsqu'elles sont activées.

24

Figure 14 : Schéma des différents acteurs de la fibrinolyse [6]

III.2.2 Les éléments plasmatiques.

Le système fibrinolytique (comme celui de la coagulation) consiste en une cascade de

réaction enzymatique. Il y a des activateurs et des inhibiteurs qui régulent la formation de

plasmine à partir d’un précurseur d’enzyme circulant le plasminogène [22].

Plasminogène:[22,23 ,10]

Précurseur inactif, synthétisé essentiellement par le foie. Néanmoins, les polynucléaires

éosinophiles, le rein et la cornée sont également capables de le synthétiser. Le plasminogène

est une glycoprotéine constituée d’une seule chaîne de 791 acides aminés, son poids

moléculaire est d’environ 92, il circule dans le plasma sous forme libre (environ 20 %) ou

sous forme liée à l’HRGP (histidine riche glycoprotein), à l’α 2-antiplasmine et au

fibrinogène. La molécule comprend sept domaines structurels : un peptide de préactivation,

cinq domaines en boucle appelés kringles (K1 à K5) et un domaine qui porte le site

responsable de l’activité protéolytique. Les kringles confèrent au plasminogène sa capacité à

se lier aux résidus lysine de différentes molécules (fibrine, α 2-antiplasmine, HRGP… Il est

codé par un gène situé sur le chromosome 6. La grossesse et l’interleukine 6 (IL6) induisent

une augmentation de l’expression du gène du plasminogène.

25

� Les activateurs de la fibrinolyse [22, 10,6]

L'activation du plasminogène en plasmine se fait grâce à des activateurs de deux

types :

� La voie de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) :

Cette substance est synthétisée de façon quasi exclusive par la cellule endothéliale qui

la libère sur le site du caillot lors de tout phénomène d'agression.

� La voie de la pro-urokinase-urokinase (U-PA) :

La forme circulante est la pro-urokinase synthétisée par les cellules rénales et d'autres

cellules parenchymateuses. La pro-urokinase s'active en urokinase essentiellement au contact

du caillot de fibrine d’inhibiteurs.

les inhibiteur de la fibrinolyse [22, 10, 6]

� Inhibiteurs de la plasmine : alpha 2 antiplasmine, alpha 2 macroglobuline

� Inhibiteurs des activateurs du plasminogène : le PAI-1 est l'inhibiteur

surtout du t-PA et le PAI-2, présent essentiellement chez la femme enceinte,

est inhibiteur de l'urokinase.

�

III.3.Déroulement de la fibrinolyse [22]

III.3. 1.Activation de la fibrinolyse

En l'absence de fibrine, le plasminogène circulant est inactif (proenzyme). Le t-PA

circulant est lié à son inhibiteur (PAI-1) et la pro-urokinase circulante est également peu

active. Dès que se forme des traces de fibrine, la cellule endothéliale libère du t-PA parfois en

quantité très importante (phénomène favorisé par l'hypoxie, la stase, l'acidose ou certaines

cytokines).

Le t-PA qui a une forte affinité pour la fibrine, active le plasminogène en plasmine

(uniquement au niveau du caillot de fibrine, et non pas dans le courant plasmatique). De

même la présence de fibrine favorise l'activation de la pro-urokinase en urokinase. Par

ailleurs, les monocytes, activés par différentes cytokines, (interleukine-1, TNF) expriment à

leur surface différents récepteurs dont le récepteur à l'urokinase. En fixant l'urokinase, ils

participeront à la destruction du caillot de fibrine

26

Figure 15 : Les voies d’activation du plasminogène [6]

III.3.2.Dégradation de la fibrine par la plasmine [6]

Au niveau du caillot, la plasmine générée dégrade la fibrine en produisant des fragments

très hétérogènes, appelés PDF (produits de dégradation de la fibrine). Certains PDF sont

spécifiques de la fibrine ce sont les D-Dimères (ce nom leur a été donné car ils portent tous la

structure D-D).

Figure 16 : Dégradations de la fibrine [6].

27

III.4 Régulation de la fibrinolyse [22,23]

L’anti plasmines

� α2-AP: de synthèse hépatique, inhibe rapidement la plasmine libre, se fixe aux

chaînes α de la fibrine ce qui lui permet d’éviter une lyse prématurée du caillot.

α2-macroglobuline: action lente

C1estérase-inhibiteur : inhibe la voie XII-dépendante

HRG (glycoprotéine riche en histidine): forme un complexe réversible avec 50% du

Pg plasmatique et réduit la quantité de Pg capable de se lier à la fibrine au cours de

la coagulation

Inhibiteurs du plasminogène [24]

� HGRP PM 60 000, se lie à LBS --> diminution de fixation du Plg à fibrine

� Lipoprotéine α en compétition avec le plasminogène pour la fixation sur la

fibrine

� Thrombospondine PM 450 000, forme un complexe avec LBS du Plg

� TAFI (le thrombin activatable fibrinolysis inhibitor ou l’inhibiteur de la

fibrinolyse activé par la thrombine ): synthétisé par le foie, activé par la

thrombine en présence de thrombomoduline , le TAFI protège la fibrine de sa

dégradation par la plasmine et inhibe la fibrinolyse en détachant des résidus

lysine au niveau C-terminal de la fibrine partiellement dégradée réduisant ainsi

la fixation du plasminogène à la fibrine.

III.4 Test d’exploration de la fibrinolyse [22].

III.4.1 Test global : temps de lyse des euglobulines, test de VAN KAULA [22,23].

La précipitation des euglobulines permet de séparer le fibrinogène, le plasminogène et

ses activateurs des inhibiteurs des protéases. Le temps normal est supérieur à 3H. En cas de

temps inférieur, il existe une « hyperfibrinolyse ».

III.6.2 Tests indirects [22,23]

Dosage du fibrinogéne, appréciation indirecte de la fibrinolyse. En cas

de fibrinogène bas, on suspecte une «hyperfibrinolyse».

28

Temps de reptilase et/ou temps de thrombine, ils sont allongés en

présence de PDF.

Dosage des PDF (produits de dégradation de la fibrine et du

fibrinogène) : le taux est elevés en cas d'activation de la fibrinolyse.

Dosage des D-dimères : ils correspondent à des fragments de PDF et

sont élevés en cas de fibrinolyse.

Complexes solubles : association de monomères de fibrine à des PDF

ou du fibrinogène. Leur mesure permet le diagnostic différentiel entre CIVD et

fibrinolyse.

Test analytique : plasminogène, tPA ...

29

CHAPITRE 2

HEMOSTASE PHYSIOLOGIQUE

DE LA GROSSESSE, PENDANT

L’ACCOUCHEMENT ET LE POST-

PARTUM

30

Une grossesse normale est associée à des changements majeurs dans tous les aspects de

l’hémostase, l'augmentation des concentrations de la plupart des facteurs de coagulation,

diminution des concentrations de certains anticoagulants naturels et en diminuant l'activité

fibrinolytique, maintenant la fonction placentaire pendant la grossesse. Les changements dans

la coagulation sanguine et de la fibrinolyse pendant la grossesse créent un état

d'hypercoagulabilité [25, 3,4].

Ce phénomène, probablement en raison de changements hormonaux, protège la femme

d'une hémorragie fatale lors de l'accouchement, mais elle prédispose à des thromboembolie,

le solde global se déplace vers l'hypercoagulabilité apparente, qui est plus marquée autour du

terme et la période post-partum immédiat [25].

L’augmentation du risque thrombotique est maximale dans le post-partum immédiat et

perdure pendant au moins 6 semaines [25]. Ce risque est multifactoriel : correction rapide de la

thrombopénie, accentuation du déficit en PS et persistance d’un taux élevé de vWF et de

fibrinogène [26].

Dans le même temps, les taux des facteurs de coagulation se normalisent (en 3 à 6

semaines en moyenne), ainsi que l’hypofibrinolyse de fin de grossesse (30 min après la

délivrance). Ainsi, le pic d’activité procoagulante, proplaquettaire et hypofibrinolytique

survient immédiatement après la séparation du placenta, et pendant les 3 heures du post-

partum immédiat, objectivé par une importante augmentation du taux des D-dimères [25].

En résumé : les modifications de l’hémostase observées au cours de la grossesse

normale sont proches de celles décrites dans une CIVD, d’où le terme « pré-CIVD » souvent

utilisé, la connaissance de ces modifications est indispensable au diagnostic et aux

traitements des pathologies de la grossesse [3].

IV.1 HEMOGRAMME DE LA FEMME ENCEINTE.

Les modifications hormonales majeures de la grossesse entraînent des changements de

nombreux paramètres hématologiques (tableau III). L’hémogramme est un examen biologique

participant réglementairement à la surveillance de toute grossesse. L’interprétation des

résultats doit prendre en compte les modifications physiologiques liées à la grossesse et le

contexte clinique. Une anomalie hématologique isolée peut révéler une pathologie maternelle

31

parfois sévère et doit alors faire compléter sans délai le bilan hématologique par un bilan de

coagulation. L’hémogramme est aussi d’une grande utilité dans la surveillance de certaines

pathologies

Tableau III : Hémogrammes chez la femme enceinte, intervalles de référence

à 95 % des principaux paramètres hématologiques au cours de la grossesse

[27]

Période de gestation Premier

trimestre

Deuxième

trimestre

Troisième

trimestre

Globules rouges (1012/L) 3,5 – 4,5 3,2 – 4,4 3,1 – 4,4

Hématocrite (L/L) 0,31 – 0,41 0,30 – 0,38 0,28 – 0,39

Volume globulaire moyen

(fL)

81 – 96 82 – 97 81 – 99

Globules blancs (109/L) 5,7 – 13,6 6,2 – 14,8 5,9 – 16,9

Poly. Neutrophiles (109/L) 3,6 – 10,1 3,8 – 12,3 3,9 – 13,1

Poly. Eosinophiles (109/L) 0 – 0,6 0 – 0,6 0 – 0,6

Lymphocytes (109/L) 1,1 – 3,5 0,9 – 3,9 1 – 3,6

Poly. basophiles (109/L) 0 – 0,1 0 – 0,1 0 – 0,1

Monocytes (109/L)

0 – 1 0,1 – 1,1 0,1 – 1,1

Plaquettes (109/L 174 – 391 171 – 409 155 – 429

Variation du taux de l’hemoglobine chesz la femme enceinte

Il existe une anémie dite physiologique, secondaire aux variations indépendantes et

inégales du volume globulaire et du volume plasmatique, une baisse du taux d’hémoglobine

est notée dès 8 SA, jusqu’à 22 SA, date à laquelle elle se stabilise, voisine de 11 g/dl, pouvant

s’accentuer jusqu’à 10,5 g/dl, au moment de l’accouchement, le taux d’hémoglobine est

abaissé dés la 8eme SA jusqu’ 22 SA.

32

IV.2 MODIFICATIONS DES PARAMETRES DE L’HEMOSTASE

PRIMAIRE

Les plaquettes

Tableau IV : Variation du taux des plaquettes aux cours de la grossesse

(valeurs extrêmes, moyennes et déviations standards). [25, 28,29].

Paramètres Semaines de grossesse

11-15 26-30 36-40

Plaquettes (G/l) 106-358 101-331 91-317

Une diminution modérée du chiffre des plaquettes est l’anomalie la plus communément

observée. Selon différentes études, cette diminution physiologique, varie de 8 % à 15 %, entre

le 5ème mois et le terme, sans complication hémorragique [28,30 ,31]. Dans la plupart des cas, il

s’agit d’une «thrombopénie gestationnelle », caractérisée par un chiffre de plaquettes normal

avant la grossesse, une correction spontanée après l’accouchement, l’absence de

thrombopénie néonatale, sa physiopathologie est multiple : dilution par augmentation du

volume plasmatique, activation plaquettaire, maximum au troisième trimestre, liée à une

CIVD physiologique au minimal [3, 32-34].

Cette activation entraîne une destruction plaquettaire, en partie compensée par une

production accrue, d’où l’augmentation du volume des plaquettes [26,29].

Fibrinogènes et facteur de Von Willebrand

On observe sur le tableau une augmentation de la concentration plasmatique de

fibrinogène par rapport aux niveaux non-enceintes (2,5-4,0 g /l), au cours de la grossesse et

la 1ere semaine post partum [35-38], le taux de vWF s’élève précocement à partir de 10-11

semaines d’aménorrhée (SA), avec des taux à 34-35 SA reflétant ceux du terme, la protéine

de clivage du vWF, l’ADAMTS13, de découverte récente à été peu étudiée pendant la

grossesse ; une revue récente à montre une diminution progressive de son activité maximale

au 36 SA et dans le post-partum immédiat qui est associée à une augmentation du vWF cela

constitue une augmentation du risque thrombotique et des pathologies obstétricales [39,40].

33

Tableau V : Variation du taux de facteur de van willebrand et de fibrinogène

pendant la grossesse et le post-partum (moyennes et valeurs extrêmes [25,28,29].

Semaines de grossesse Post-partum

Paramètres 11-15 26-30 36-40 1 Semaine

8 semaines > 12

semaines

Facteur de Van

Willebrand (%)

133 (56-313) 210 (80-492) 376 (133-1 064) 351 93

78

Fibrinogène (g/l 3,6 (2,6-5,2) 3,8 (2,6-5,4) 4,4 (2,9-6,2) 4,6 2,6 2,7

IV.3 PARAMETRES DE LA COAGULATION.

La plupart des facteurs de la coagulation augmentent pendant la grossesse (tableau 6), le

taux du facteur VIII augmente progressivement au cours de la grossesse, l’augmentation des

taux des facteurs VII et X, pouvant atteindre 120% à 180 %, est responsable du

raccourcissement du temps de Quick observé à mi-grossesse et jusqu’au terme [28, 30].

Les taux des facteurs V et II ne varient pas pendant la grossesse, le taux du facteur XI

diminue en moyenne de 20 % à 30 %, avec un déficit gestationnel pouvant aller jusqu’à 40 %

de la normale.

34

Tableau VI : Paramètres de la coagulation augmentant ou restant stables

pendant la grossesse et le post-partum (valeurs moyennes et valeurs extrêmes)

[25,28, 39,].

Semaines de grossesse Post-partum

Paramètres 11-15 26-30 36-40 1Semaine 8 semaines > 12

semaines

Facteur VII (%)

111 (60-206) 158 (75-332) 171 (87-336) 104 94

91

Facteur X (%) 119 (74-203) 103 (62-69) 127 (72-208) 101 91 92

Facteur V (%) 93 (46-188) 82 (34-195) 85 (39-184) 98 80 84

Facteur II (%) 125 (70-224) 120 (73-214) 115 (68-194) 110 106

107

Facteur VIII (%) 122 (53-833) 162 (67-528) 212 (75-570) 213 86 109

Facteur XI (%) 93 ± 23 77 ± 18 56 ± 14

IV 4. LES INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES DE LA COAGULATION

Les inhibiteurs de la coagulation diminuent au cours de la grossesse, l’antithrombine

(AT) n’est pas modifiée par les hormones, on observe cependant une baisse modérée de 15 %

environ dans les dernières semaines de grossesse, cette diminution est le témoin d’une

activation de la coagulation, avec formation physiologique de thromboses inter-villeuses

placentaires [29]. L’évolution de la protéine C (PC) est variable selon le terme, un taux

augmenté au deuxième trimestre, suivi d’une diminution au troisième, puis d’une nouvelle

augmentation dans le postpartum immédiat [41, 42].

À l’inverse, on note une diminution progressive et importante de la protéine S (PS),

voisine de 50 % à terme et persistant deux mois dans le post-partum, plus longtemps en cas

d’allaitement, la concentration de la PS est hormonodépendante, il est ainsi recommandé de

ne pas doser la PS pendant la grossesse, même précocement. Le déficit de cet inhibiteur est

associé à l’augmentation du taux des facteurs VIII, IX, X et VWF, il est aussi responsable

35

d’une résistance à la PC activée acquise de la grossesse, et l’ensemble de ces variations

augmentent de façon significative le risque thrombotique [43].

TableauVII : Les variables hémostatiques à différents stades de la grossesse

[44]

Semaines de grossesse Post-partum Valeur

normal Paramètres 12-15 24 35 Délivrance

n 16

4Semains

post

partum n19

Après

l'allaitement

n=12-14

Complex

Prothrombine (%)

120 ^ 27 140 ^ 27 130 ^ 27 144 ^ 30 102 ^ 8.7 90 ^ 18 70–30

Antithrombine

(U/ml)

1.02 ^ 0.10 1.07 ^ 0.14 1.07 ^ 0.11 1.06 ^ 0.14 1.09 ^ 0.16

1.08 ^ 0.12

0.85–1.25

Protein C (U/ml) 0.92 ^ 0.13 1.06 ^ 0.17 0.94 ^ 0.2 1.01 ^ 0.20 1.03 ^ 0.14

0.91 ^ 0.17

0.68–1.25

Protein S,

total(U/ml)

0.83 ^ 0.11 0.73 ^ 0.11 0.77 ^ 0.10 0.77 ^ 0.11 0.93 ^ 0.11

1.00 ^ 0.18

0.70–1.70

Protein S, free

(U/ml)

0.26 ^ 0.07 0.17 ^ 0.04 0.14 ^ 0.04 0.12 ^ 0.05 0.19 ^ 0.06

0.25 ^ 0.06

0.20–0.50

Fibrin soluble

(nmol/l)

9.2 ^ 8.6 11.8 ^ 7.7 13.4 ^ 5.2 17.2 ^ 13.9 9.4 ^ 4

4 9.7 ^ 6.2 ,

15

Thrombin

antithrom(mg/l)

3.1 ^ 1.4 5.9 ^ 2.6 7.1 ^ 2.4 8.2 ^ 2.5 . 1.9 ^ 0.5 2.1 ^ 0.7 2.7

D-dimers (mg/l) 91 ^ 24 128 ^ 49 198 ^ 59 266 ^ 101 84 ^ 14

81 ^ 3.4

,80

Plasminogen

activator inhibitor-

1 (AU/ml

7.4 ^ 4.9 14.9 ^ 5.2 37.8 ^ 19.4 33.3 ^ 14.5 6.0 ^ 3.1

8.1 ^ 4.9

15

Plasminogen

activator inhibitor-

2 (mg/l)

31 ^ 14 84 ^ 16 160 ^ 31 150 ^ 45 3.0 ^ 8.7

1.3 ^ 1.9

,5

Cardiolipin

antibodies positive

2/25 2/25 3/23 2/16 2/11 0

36

IV.5 LE SYSTEME FIBRINOLYTIQUE

La capacité fibrinolytique diminue progressivement au cours de la grossesse, pour être

minimale au troisième trimestre [45], cette hypofibrinolyse contribue très certainement à la

prévention de l’hémorragie au moment de la séparation du placenta, de façon en apparence

paradoxale, le taux des D-dimères plasmatiques, qui devraient diminuer du fait de

l’hypofibrinolyse, augmente progressivement tout au long de la grossesse pour atteindre des

chiffres allant jusqu’à 198-266 mg/l à terme (N : inf. 80 mg/l) [47,48].

L’augmentation du taux de fibrinogène est en fait le témoin d’une augmentation de la

génération de thrombine, avec formation excessive de caillots de fibrine, entraînant à son tour

une fibrinolyse réactionnelle. La production accrue de thrombine est maximale en fin de

grossesse et contribue à la prévention de l’hémorragie de la délivrance. Elle est associée à une

augmentation significative et progressive des marqueurs d’activation de la coagulation

(fragments 1+2 de la prothrombine, complexes thrombine-antithrombine, D-dimères

plasmatiques) dont les taux sont multipliés par 3 à 8 au troisième trimestre [45].

La grossesse induit une baisse du tPA (activateur tissulaire du plasminogène), une

hausse du PAI 1 (inhibiteur de l’activateur du plasminogène) et la production du PAI 2 par le

placenta, le placenta sécrète également de l’urokinase qui va partiellement compenser la

baisse de tPA mais dans l’ensemble on assiste à une hypofibrinolyse qui favorise

l’augmentation des D-Dimères [48].

37

CHAPITRE 3

PATHOLOGIE DE L’HEMOSTASE

PENDANT LA GROSSESSE, ET LE

POST-PARTUM.

V. 1 PATHOLOGIES PREDISPOSANT AUX SAIGNEMENTS

V. 1. 1 Anomalies des plaquettes

V.1.1.1 Thrombopénie et grossesse

La découverte d’une thro

une situation fréquente qui peut correspondre à

d’un syndrome hémorragique constitue le principal signe de gravité (purpura, épistaxis,

gingivorragies, etc.).

Un bilan de coagulation standard peut alors être réalisé ainsi qu’un temps de

saignement pour explorer une éventuelle thrombopathie associée, on considère qu’une

numération plaquettaire supérieure à 50 G/L est suffisante pour un accouchement par

basse, mais qu’un accouchement par césarienne ou qu’un chiffre inférieur en plaquettes

nécessite un support transfusionnel en plaquettes

Figure 17 : Orientation

38

PREDISPOSANT AUX SAIGNEMENTS

V. 1. 1 Anomalies des plaquettes

Thrombopénie et grossesse

La découverte d’une thrombopénie (plaquettes < 100 g/L) au cours de la grossesse est

une situation fréquente qui peut correspondre à de très nombreux mécanismes




numération plaquettaire supérieure à 50 G/L est suffisante pour un accouchement par


transfusionnel en plaquettes [48].

Orientation diagnostique devant une thrombopénie au cours

de la grossesse.[44]

PREDISPOSANT AUX SAIGNEMENTS

/L) au cours de la grossesse est

de très nombreux mécanismes [49], l’existence




numération plaquettaire supérieure à 50 G/L est suffisante pour un accouchement par voie


devant une thrombopénie au cours

39

• Les principales causes de thrombopénies au cours de la grossesse ;

De façon physiologique, le nombre des plaquettes chute de 10 % au cours de la

grossesse [41]. Dans une importante série scandinave de plus de 4000 grossesses, 7 % des

femmes avaient moins de 150 × G/L plaquettes en fin de grossesse et 1 % moins de 100 G/L

au cours de la grossesse [42].

En cas de suspicion de thrombopénie, un frottis de sang périphérique coloré au May-

Grünwald Giemsa doit être classiquement examiné afin d’éliminer les fausses thrombopénies

liées à la formation d’agrégats plaquettaires ou à un problème de prélèvement si le tube est

coagulé [44].

Il existe en effet lors de la grossesse un état d’hypercoagulabilité associé à une

activation plaquettaire pouvant éventuellement conduire à un risque augmenté d’agrégation.

En cas d’agrégats plaquettaires retrouvés sur le frottis, un nouveau prélèvement doit être

demandé en présence d’un autre anticoagulant comme le citrate de sodium. L’absence d’amas

plaquettaire ou de coagulum sur un nouveau prélèvement permet de conclure à une

thrombopénie vraie.

Il convient alors de distinguer les thrombopénies isolées, des thrombopénies associées à

d’autres anomalies. Il faut tenter également de déterminer si la thrombopénie est récente ou

antérieure à la grossesse. L’hémogramme du sixième mois doit être comparé dans la mesure

du possible à un résultat antérieur pratiqué avant ou en début de grossesse. Enfin, il est

nécessaire de préciser la gravité de la thrombopénie et surtout d’estimer son évolutivité par le

contrôle rapide d’un nouvel hémogramme [43].

Thrombopénie gestationnelle.

Elle représente l’immense majorité des cas de thrombopénie au cours de la grossesse

(60 à 75 %) et ne s’accompagne pas d’atteinte fœtale. Il s’agit d’une thrombopénie isolée et

modérée (jamais inférieure à 70 G/L) survenant lors du deuxième trimestre de la grossesse en

l’absence de thrombopénie connue antérieurement, la baisse des plaquettes est ici modérée, il

n’y a donc pas de manifestation hémorragique, elle serait liée à une hémodilution gravidique

et à une consommation des plaquettes au niveau du placenta.

Cette thrombopénie n’est pas transmise à l’enfant qui naît avec un compte de plaquettes

normal, elle disparaîtra en post-partum en quelques semaines mais aura tendance à récidiver

40

lors des grossesses suivantes [30,49, 50]. Si des numérations antérieures sont disponibles,

l’absence de thrombopénie avant la grossesse ou lors des deux premiers trimestres de la

gestation en cours viendra confirmer le diagnostic [51].

Purpura thrombopénique immunologique (PTI)

Le PTI est une affection auto-immune qui peut être découvert à l’occasion d’une

grossesse ou s’aggraver au cours de la grossesse, et particulièrement à partir du deuxième

trimestre [52].Contrairement à la thrombopénie gestationnelle, la thrombopénie peut ici être

sévère, inférieure à 30 G/L et à l’origine de manifestations hémorragiques chez la mère,

nécessitant alors la mise en œuvre de traitements d’urgence par corticoïdes ou par

immunoglobulines intraveineuses (IgIV)( les transfusions de plaquettes au cours du PTI sont

inefficaces car les plaquettes hétérologues sont immédiatement détruites par l’auto-anticorps)

[53].

Le risque d’hémorragie fœtale en rapport avec une thrombopénie fœtale par passage

transplacentaire de l’anticorps anti-plaquette de la mère vers le fœtus est considéré comme

infime in utero, en revanche, il existe un risque faible mais non nul d’hémorragie néonatale

(moins de 5 % des naissances chez les femmes atteints de PTI) lors de l’accouchement mais

également dans les jours suivant la naissance avec la possibilité d’observer chez le nouveau-

né des thrombopénies retardées de quelques jours [53].

Il n’existe pas de corrélation absolue entre le chiffre de plaquettes de la mère et le

risque de thrombopénie néonatale mais ce risque est d’autant plus élevé que la mère est

thrombopénique et que le PTI à une évolution sévère [53]. Concernant les modalités de

l’accouchement, le risque hémorragique ne diffère pas entre la voie basse et la césarienne [54].

Les derniers consensus internationaux d’experts s’accordent pour dire que la voie

d’accouchement ne doit être dictée que par l’indication obstétricale [49, 54,56]. Un contrôle

systématique de la numération plaquettaire à la naissance de l’enfant et dans les trois à cinq

jours après sa naissance doit donc être systématique, quel que soit le chiffre de plaquettes

chez la mère.

Thrombopénies infectieuses

Elles surviennent principalement à la suite d’infections virales par le cytomégalovirus

(CMV) notamment ou le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), ces atteintes peuvent

41

être révélées parfois par un syndrome mononucléosique que le biologiste doit savoir évoquer

à la lecture du frottis devant une hyperlymphocytose associée [57]. Enfin, il faut toujours

garder à l’esprit les autres causes possibles de thrombopénie et envisager la possibilité d’un

paludisme en fonction des données cliniques et rechercher alors la présence de plasmodium

intra-érythrocytaire lors de la lecture du frottis [57].

L’interrogatoire est ici particulièrement important puisque la simple connaissance d’un

antécédent de paludisme ou d’un voyage en zone palustre fera suspecter le diagnostic et initier

le traitement [44].

Le purpura thrombotique thrombocytopénique

Le purpura thrombotique thrombocytopénique est une microangiopathie thrombotique

rare et grave, dont l’évolution peut être fatale en l’absence de diagnostic précoce et de

traitement par plasmathérapie dans un service spécialisé. Dans sa forme rarement complète,

elle associe fièvre, insuffisance rénale, atteinte neurologique, anémie hémolytique mécanique

avec schizocytose, et thrombopénie [51,58]. Ces manifestations sont dues à la formation de

thrombus plaquettaires de la microcirculation, résultant d’une agression endothéliale initiale,

et la grossesse semble être un terrain particulièrement propice [59]. Cette agression

endothéliale est responsable de la libération de vWF de très haut poids moléculaire, qui

normalement est clivé dans le plasma par une protéase spécifique du vWF.

Un déficit en cette protéase entraîne l’accumulation plasmatique de multimères de très

haut poids moléculaire proagrégants, à l’origine des manifestations du purpura thrombotique

thrombocytopénique [60].

Moins de 40 % des patients remplissent néanmoins tous ces critères au diagnostic [61].

Ce syndrome apparaît plus fréquemment au deuxième trimestre en moyenne autour de 24

semaines d’aménorrhée [62].

Les signes d’ischémie viscérale, secondaires à la formation de thrombine dans la

microcirculation, sont liés à un déficit sévère en ADAMTS13 [63]. Au sein des déficits sévères

en ADAMTS13, les formes héréditaires sont extrêmement rares (< 5 %), et les formes

acquises (95 %) sont des pathologies auto-immunes médiées par des autoanticorps anti-

ADAMST13 [64].

42

La grossesse est reconnue comme un facteur déclenchant. Ce déficit sévère entraîne

l’accumulation plasmatique de multimères de très haut poids moléculaire du vWF, qui sont

proagrégants [65]. Le diagnostic différentiel avec une prééclampsie sévère ou un HELLP

syndrome n’est pas toujours aisé dans une situation de grande urgence.

Le dosage désormais rapide d’ADAMTS13 met ici en évidence un déficit total [64].

Pendant la grossesse, la présentation clinique du purpura thrombotique thrombocytopénique

est identique à celle décrite dans les autres étiologies, ainsi que la sensibilité à la

plasmathérapie. Avant ce traitement, la survie maternelle était rare et la mortalité foetale de

80 % environ, par thromboses utéroplacentaires [64].

V.1.1.2 les thrombopathies

Les thrombopathies ou anomalies fonctionnelles des plaquettes sont des pathologies

constitutionnelles d’expression clinique très variable, peut de cas de grossesses associées à

des thrombopathies sévères, tels que la maladie de Glanzmann (absence d’un récepteur

plaquettaire, la GPIIbIIIa) ou le syndrome de Bernard et Soulier (absence de GPIb

plaquettaire) sont rapportés dans la littérature [65-67].

Le risque hémorragique existe pendant toute la grossesse, avec risque accru de fausse

couche, mais ce risque est surtout important au moment de l’accouchement et du post-partum

en l’absence de traitement. Si les patientes ne sont pas allo-immunisées par les nombreuses

transfusions plaquettaires antérieures à la grossesse, la prévention des hémorragies (pouvant

mettre en jeu le pronostic vital) se fait pendant toute la période à risque (accouchement, 10

jours du post-partum et retour de couches) par l’utilisation de concentrés plaquettaires [25,65].

En cas d’allo-immunisation antérieure à la grossesse, l’utilisation de facteur VII activé

recombinant à été proposée avec succès [67].

La majorité des thrombopathies dites « de sécrétion » sont d’expression hémorragique

modérée et peuvent pour certaines se corriger en fin de grossesse. Dans ces cas, l’attitude est

identique à celle préconisée dans la MW, à savoir contre-indication de l’anesthésie péridurale

si persistance d’anomalies ; accouchement le plus eutocique possible (du fait de la

transmission possible au nouveau-né) ; incitation à l’allaitement prolongé (retarde et réduit

43

l’hémorragie du retour de couches) ; hormonothérapie, en cas d’hémorragie, le traitement de

choix reste le Minirin® (desmopressine), qui peut être utilisé dès l’expulsion fœtale [65].

V.1.1.3. Thrombocytoses

Thrombocytoses réactionnelles

Ces thrombocytoses (plaquettes > 400 G/L) sont le plus souvent observées dans un

contexte inflammatoire, éventuellement infectieux, ou accompagnant des carences martiales

[67].

Thrombocytémie essentielle (TE) [63, 68, 69]

C’est un syndrome myéloprolifératif chronique qui affecte principalement les plaquettes

sanguines, l’hémogramme révèle le plus souvent un chiffre de plaquettes très supérieur à 400

G/L et persistant, pouvant atteindre des valeurs supérieures à 1 000 G/L, elle peut se

rencontrer chez des femmes jeunes en âge de procréer, cette pathologie rare peut aussi être à

l’origine d’avortements spontanés à répétition lors des premiers mois de grossesse.

La thrombocytémie essentielle est le plus souvent découverte fortuitement à l’occasion

d’un hémogramme systématique et plus rarement sur des complications révélatrices.

Les manifestations ischémiques sont la conséquence d’une activation anormale des

plaquettes dans la circulation capillaire conduisant à la formation de microthrombine et à un

défaut de vascularisation. Ainsi, des migraines ou des manifestations oculaires peuvent être

décrites par les patientes (vision double, modification du champ visuel).

Une atteinte de la microcirculation des extrémités peut également provoquer une

érythromélalgie qui est un symptôme clinique caractérisé par une douleur et une rougeur des

orteils et de la plante des pieds, révélateur de thrombocytémie essentielle chez plus d’un tiers

des patientes.

Des thromboses veineuses ou artérielles viennent parfois aggraver le tableau clinique et

sont d’autant plus graves lors d’une grossesse où il existe physiologiquement une

hypercoagulabilité sanguine. Enfin, les manifestations hémorragiques qui peuvent s’observer

dans cette pathologie (épistaxis, hématomes, etc.) sont surtout liées au phénomène de

thrombopathie acquise et s’observent plutôt lorsque les plaquettes sont très augmentées et

dépassent 1 000 G/L. Si la découverte de TE est faite au cours de la grossesse, le risque fœtal

44

est faible et environ deux tiers des grossesses débutées chez une patiente thrombocytémique

se terminent par un accouchement normal.

Un traitement anti-agrégant plaquettaire (faible dose d’aspirine à 100 mg/jour) améliore

les chances de mener la grossesse à terme. La transformation de ce syndrome

myéloprolifératif en fibrose médullaire ou hémopathie aiguë myéloïde semble très rare ou

extrêmement tardive dans l’évolution de la maladie.

V.1.2 Déficit en fibrinogène et grossesse [70]

Afibrinogénémie et grossesse

La déficience en fibrinogène est une maladie héréditaire très rare de la coagulation du

sang. Elle se transmet du parent à l'enfant au moment de la conception. La maladie est causée

par un gène anormal.

La majorité des grossesses chez des femmes présentant une afibrinogénémie se

terminent par un avortement spontané entre la 5ème et 8ème semaine de grossesse. Pour éviter

l’avortement, il est essentiel d’augmenter le taux de fibrinogène à au moins 1 g/l à partir de la

4ème semaine de grossesse et de maintenir ce taux tout au long de la grossesse. Le taux de

fibrinogène est augmenté par l'infusion régulière de concentré de fibrinogène.

Le décollement du placenta est fréquent au début du travail. Pour prévenir le

décollement placentaire, il faut maintenir le taux de fibrinogène entre 1,5 g/l et si possible à 2

g/l. Le saignement après l’accouchement (post-partum) est habituellement assez bien contrôlé

avec une dose réduite de fibrinogène.

Le traitement doit être adapté selon la situation. Plusieurs patientes peuvent accoucher

sans saignement et le concentré de fibrinogène n’est souvent pas nécessaire.

V 2 PATHOLOGIES DE LA COAGULATION ET GROSSESSE

V.2.1 Déficit congénital en facteur VII

Le facteur VII est un des facteurs de la coagulation synthétisé par le foie. C’est une

glycoprotéine vitamine-K dépendante avec une demi-vie très courte (quatre à six heures) et

dont les taux normaux varient entre 70% et 140 % [71].

Au cours de la grossesse, il existe un état d’hypercoagulabilité lié à l’augmentation de

certains facteurs de la coagulation, parmis les quels le facteur VII dont le taux atteint des

45

valeurs deux fois supérieures aux valeurs normales au cours du troisième trimestre chez les

patientes présentant un déficit constitutionnel en facteur VII, cette augmentation ne se voit

que chez les patientes hétérozygotes, alors qu’elle est absente chez les homozygotes le déficit

constitutionnel en facteurs VII est une maladie héréditaire à transmission autosomique

récessive [72,73].

Le déficit en facteur VII est évoqué devant l’association d’un TCA normal et d’un TP

allongé, alors que dans les déficits acquis, secondaires à une consommation excessive et/ou

une insuffisance de production, les valeurs antérieures du TP sont normales [71].

Les déficits hétérozygotes sont modérés et plus fréquents [74], avec des taux de facteur

VII généralement supérieurs à 30 %, alors que les déficits homozygotes sont plus sévères avec

des taux de facteur VII inférieurs à 10 % [75].

Les patientes hétérozygotes sont généralement asymptomatiques, alors que le risque de

saignement sévère est plus important chez les patientes homozygotes [76].

Les manifestations hémorragiques liées à un déficit en facteur VII peuvent se voir avant

ou après la délivrance, lors de lésions de la filière génitale, après épisiotomie, ou lors d’une

césarienne [75].

L’évaluation du risque hémorragique repose sur la recherche d’antécédents personnels

et familiaux de saignement ainsi que sur l’évolution du taux de facteur VII qui doit être

mesuré en fin de grossesse, si possible en prépartum, dans le cadre d’une hémorragie liée à un

déficit en facteur VII, le traitement repose sur la substitution par des PFC, des facteurs de

coagulation vitamine-K dépendants (PPSB ou complexe prothrombinique), ou l’apport de

facteur VII. L’utilisation des PFC est limitée en raison des volumes importants à transfuser et

du risque de surcharge [71].

L’apport du facteur VII peut être réalisé par des concentrés de facteur VII humain

(inactivé) ou par du facteur VII recombinant (activé) (rFVIIa Novoseven1). Actuellement, le

rFVIIa semble plus intéressant du fait de sa liaison avec le facteur tissulaire au site

hémorragique qui permet la formation d’un caillot très stable [77].

Plusieurs publications rapportent l’utilisation avec succès du rFVIIa dans le cadre de la

prophylaxie et du traitement des hémorragies secondaires à un déficit congénital en facteur

VII avec des posologies utilisées qui varient de 30 à 60 mg/kg [50, 78, 79].

46

Le déficit en facteur VII est rare et le risque hémorragique à l’accouchement est

important, pas toujours simplement prévisible et parfois non attribuable au déficit

constitutionnel. Ainsi, les mesures délocalisées d’hémostase peuvent améliorer la prise en

charge et guider l’utilisation de traitement, notamment l’emploi du rFVIIa [79].

V.2.2 Hémophilie A (HA) acquise découverte en cours de grossesse [78,79]

La survenue d’une HA au cours de la grossesse est connue depuis 50 ans, la découverte

d’une HA au cours de la grossesse est exceptionnelle. Seule six observations d’HA au cours

de la grossesse ont été rapportées dans la littérature. Les caractéristiques de ces cas sont

résumées dans les tableaux 8 et 9 ; l’âge moyen des femmes enceintes était de 26,8 ans (14–

35 ans), les signes hémorragiques apparaissaient dans la plupart des cas au cours du troisième

trimestre de grossesse [80].

Le facteur VIII résiduel variait entre 3 et 24 % et les titres d’inhibiteur au moment du

diagnostic entre 1,4 et 300 UB. Cette hétérogénéité du titre de l’inhibiteur est retrouvée dans

l’HA du post-partum (de 5 à 200 UB dans la série de Hauser et al. et de 5 à 550 UB dans la

série de Solymoss et al.) [81, 82].

Au moment du diagnostic d’HA, la plupart des patientes étudiées (quatre cas sur six) ne

présentait aucune affection associée et ne prenait aucun médicament, mais d’après des études

faites dans la cohorte américaine et en France l’asthme a été décrit parmi les affections

pouvant être associées à l’HA [82,83].

Le tableau clinique est caractérisé, comme pour l’HA du postpartum, par des

hémorragies toujours spontanées muqueuses, sous-cutanées ou gynécologiques : hématuries,

épistaxis et gingivorragie, ecchymoses, hémorragie utérine et saignement vaginal. Le nombre

total d’épisodes hémorragiques observés chez les six patients s’élevait à 39 épisodes

47

Tableau VIII : Caractéristiques des patientes enceintes ayant développé

une hémophilie acquise [83-87]

Age parité Signes

hémorragique

Pathologies

associé

Nombre

d’épisodes

hémorragique

%FVIII

initial

Titre

inhibiteur

au

diagnostic

Titres

inhibiteur

maximal

14 1 Hématurie, 29 SA Aucune 3 3 7a 7a

29 1 Ecchymoses,

hématurie, 22 SA

Aucune 1 ND 300b 10 500b

35 5 Hémorragie utérine,

3e trimestre

Aucune 29 3 10,9b 885b

35 ND Aucune 4 6 ND 14,4

17 1 Épistaxis,

gingivorragie, 13

SA

Paludisme,

hyperthyroïdie

3 24 1,7b 1,7b

31 1 Ecchymoses, 39 SA Asthme 3 18 1,4b 2,3b

ND : données non disponibles ; SA: semaines d’aménorrhée. a U/mL selon la méthode de Shapiro. b

Unité Bethesda.

L’objectif du traitement au cours de l’HA est d’une part de contrôler le syndrome

hémorragique et d’autre part d’éliminer l’auto-anticorps. En cas de syndrome hémorragique

important, le traitement hémostatique recommandé en première intention est le recours aux

agents « by-passant » : concentrés de complexes prothrombiniques activés (CCPA) ou facteur

VII recombinant activé (rFVIIa). Pour éradiquer l’auto-anticorps, un traitement

immunosuppresseur doit être instauré immédiatement idéalement par une association

corticostéroïdes–cyclophosphamide. En cas d’échec, peuvent être utilisés le rituximab (anti-

CD20 monoclonal) ou d’autres agents immunosuppresseurs [32,81-83, 85-89].

48

Tableau IX : Traitement des patientes ayant développé une hémophilie

acquise lors d’une grossesse. [84-88].

TH préventif TH curatif TIS 1er ligne TIS 2ème ligne Suivi après

rémission

NON Concentré de F VIII,

épinéphrine,

cryoprécipité

Prednisone NON ND

CCPA non IgIV ND

NON CCPA IgIV, CVP × 3 Prednisone 10

mois

176 lois

NON ND ND ND 2 mois

NON VK, adrénaline, sang

total

NON NON 8.5 mois

rFVIIa rFVIIa Prednisone Rituximab Pas de rémission (après 3,5 mois de suivi et avant début du rituximab)

Les auto-anticorps anti-facteur VIII du post-partum constituent 7 à 21 % de l’ensemble

des cas d’HA et se développent le plus souvent après la première grossesse. L’HA apparaît

généralement à quatre mois après l’accouchement, mais elle peut se manifester plus à distance

(un an), la majorité de ces auto-anticorps anti-facteur VIII ont tendance à disparaître

spontanément, sans risque de réapparition au cours des grossesses ultérieures [88].

L’HA du post-partum est caractérisé par une grande hétérogénéité, tant clinique que

biologique. En effet, le temps d’apparition des symptômes par rapport au moment de

l’accouchement est très variable [32]. Le site de l’hémorragie au cours de l’HA du post-

partum semble varier en fonction du délai d’apparition de l’auto-anticorps, avec une

prédominance des saignements vaginaux si l’inhibiteur se développe dans les jours suivant

TH : traitement hémostatique ; TIS : traitement immunosuppresseur ; IgIV: immunoglobulines polyvalentes en intraveineux ; CVP : cyclophosphamide–vincristine–prednisone ; VK: vitamineK; CCPA: concentrés de complexes prothrombiniques activés ; rFVIIa : facteur VII recombinant activé.

49

l’accouchement, et une plus grande fréquence des ecchymoses et des hémorragies des parties

molles si l’anticorps apparaît plus tardivement [89].

V.2.3 Hypovitaminose K et grossesse

La vitamine K existe sous deux formes : la vitamine K1 ou phytoménadione d’origine

végétale que l’on retrouve en particulier dans les légumes verts (brocolis, choux, laitue,

cresson, épinards) et a vitamine K2 ou ménaquinone est quant à elle produite par les bactéries

de la flore intestinale. C’est une vitamine liposoluble absorbé au niveau de l’intestin grêle en

présence de sels biliaires, Les apports recommandés quotidiens sont de 1 mg/kg chez l’adulte

[79, 90].

La vitamine K joue un rôle clé dans la coagulation : elle est le cofacteur d’une

carboxylase nécessaire à la gamma-carboxylation post-transcriptionnelle des précurseurs des

facteurs vitamine K dépendants : II, VII, IX, X et des protéines C et S,cette carboxylation est

indispensable pour la fixation des facteurs sur les surfaces phospholipidiques chargées

négativement, par l’intermédiaire de ponts calcium [91].

Les étiologies des hypo- ou avitaminose K sont diverses : un défaut d’absorption

intestinale (atteinte de la muqueuse, résection chirurgicale étendue, anomalie de l’excrétion

des sels biliaires) ; une immaturité hépatique, un défaut de synthèse secondaire à certains

traitements antibiotiques (soit par destruction de la flore intestinale, soit avec certaines

céphalosporines, qui peuvent exercer une inhibition de l’absorption de la vitamine K), une

alimentation parentérale prolongée non compensée et enfin, une intoxication volontaire par

des antivitaminiques K (en particulier les raticides, contenant des warfarines d’action

prolongée) [90,92].

Pendant la grossesse l’étiologie fréquents de l’hypovitaminose K est un défaut d’apport

en vitamine K, lié aux vomissements incoercibles, des hypovitaminoses K durant la grossesse

ont déjà été décrites en dehors d’un contexte carentiel lié à des vomissements : notamment par

malabsorption à cause des hépatopathie ou des pancréatites, l’étiologie de l’hypovitaminose K

est un défaut d’apport en vitamine K, lié aux vomissements incoercibles [89, 90-94].

D’après des études sur des femmes enceintes atteinte d’une hypovitaminose K, une

correction des troubles de l’hémostase a été observée après l’administration de 10 mg/j de

vitamine K seule par voie sous-cutanée trois jours consécutifs et une correction rapide du TQ

50

et d’une cytolyse hépatique après 10 mg de vitamine K intraveineuse, dans le cas rapporté ici,

la correction des troubles de l’hémostase a été obtenue après transfusion de PFC suivie de

l’administration de 10 mg de vitamine K par voie intraveineuse, L’utilisation de PFC suivi de

l’injection intraveineuse de vitamine K dès que les tests biologiques ont permis d’affirmer le

déficit en facteurs vitamine K dépendants [95, 96].

V.2.4 Coagulation intra vasculaire disséminé (CIVD) au cours de la grossesse

La coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est un syndrome acquis au pronostic

sévère. Une CIVD est consécutive à une activation systémique des mécanismes de la

coagulation avec des dépôts multiples de fibrine, dans les formes les plus graves, on observe

de surcroît une activation excessive de la fibrinolyse (figure 16) [97,98].

Les mécanismes de la CIVD sont l’irruption dans la circulation de substances

procoagulantes tissulaires (hématome rétroplacentaire, embolie amniotique, rétention de

fœtus mort), mais également une activation cellulaire massive avec libération de cytokines

(infection après rupture de la poche des eaux, toxémie), un choc hypovolémique par

hémorragie majeure aggrave la CIVD, et un cercle vicieux s’installe avec évolution fatale en

l’absence de traitement [97].

Figure 18 : La Coagulation intravasculaire disséminée [6].

51

Le diagnostic de CIVD en pré-partum est difficile du fait de l’augmentation

physiologique de la plupart des facteurs de coagulation et c’est la répétition des examens qui

met en évidence leur décroissance rapide [97].

La CIVD pourrait avoir plusieurs conséquences en obstétrique :

� La première, illustrée par la toxémie gravidique, est l’ischémie utéro-

placentaire avec ses conséquences délétères pour la mère et le fœtus,

notamment le décollement prématuré du placenta avec hématome

rétroplacentaire (HRP), et le retard de croissance ou la mort fœtale in utero

[97].

� La deuxième est un rôle aggravant d’une hémorragie maternelle par le biais

d’une consommation de facteurs et d’une défibrination aiguë.

� La troisième est la contribution à des défaillances systémiques maternelles en

cas d’accident obstétrical

V.2.4.1 Les étiologies des CIVD obstétricales

CIVD du sepsis aux cours de la grossesse : l’infection sévère est la cause principale

des CIVD aiguës notamment les infections bactériennes (l’infection par les bacilles à

Gram négatif), bien que des infections virales, parasitaires ou fongiques puissantes,

mais les infections liées à d’autres variétés sont connues pour induire des CIVD

[99,72], l’incidence de la CIVD accompagnant les états infectieux varie selon la gravité

de l’infection et les critères de définition de la CIVD [97].

CIVD des traumatismes graves aux cours de la grossesse : les traumatismes

multiples représentent une autre cause de CIVD aiguës, dès les premières heures

suivant le traumatisme des stigmates biologiques d’une activation importante de la

coagulation et de la fibrinolyse sont détectés. D’un point de vue téléologique, cette

activation de la coagulation est perçue comme une réaction protégeant l’organisme

contre une exsanguination.

Les dimensions de cette activation sont variables, parfois massives, justifiant le

qualificatif de CIVD [97.100]. Il existe un lien entre la survenue d’une CIVD et la

gravité du traumatisme, le diagnostic de CIVD (selon le score établi par une

commission officielle du ministère japonais de la santé) est statistiquement associé à

52

un score APACHE et un score de sévérité du traumatisme ISS plus élevés, la

nécessité plus fréquente d’administrer des catécholamines et une mortalité plus élevée

[101-103].

CIVD des hématomes rétroplacentaire (HRP) : le HRP est une des causes

obstétricales les plus fréquentes de CIVD, et est souvent présenté comme un

paradigme. La CIVD est de gravité variable, et les caractéristiques des CIVD varies

selon la cause et peut être mineure dans des décollements limités, et des cas isolés de

régression spontanée au deuxième trimestre ont même été décrits, elle est majeure

avec défibrination dans les formes sévères et s’accompagnant d’un état de choc

[96,104]. Une étude à montre que l’AT (50UI/kg) corrige les troubles de l’hémostase,

dans une autre étude l’administration de cette PC à 16 patientes ayant un HRP

modéré ou sévère s’est accompagné d’une amélioration rapide des signes biologiques

de CIVD dès la 24ème heure [105,106]. Le bénéfice d’un traitement spécifique de la

CIVD adjoint aux priorités thérapeutiques que sont l’hémostase mécanique et la

compensation des pertes sanguine est inconnu [107].

CIVD de l’embolie amniotique : l’embolie amniotique s’accompagne en règle

d’une CIVD, d’une détresse respiratoire et d’un état de choc, le liquide amniotique à

des propriétés procoagulantes liées à la présence de grandes quantités de FT,

croissant avec l’âge de la gestation, l’activation soudaine et majeure de la coagulation

joue un rôle de premier plan dans les défaillances systémiques les critères de CIVD

ne sont pas connus et varient selon les cas [108].

Plusieurs autres étiologies pouvant induire une CIVD chez la femme enceintes :

l’insuffisance hépatique chronique est un terrain favorisant le développement

rapide d’une CIVD en cas de complication, notamment hémorragique ou infectieuse,

la toxémie gravidique et de la stéatose aiguë gravidique qui survient le plus

souvent au troisième trimestre [109, 110]. Un tableau de CIVD accompagne le

HELLP syndrome aux cours de la grossesse [111,112].

V.2.4.2.le traitement des CIVD pendant la grossesse

Le traitement étiologique de la CIVD est fondamental, les autres moyens thérapeutiques

peuvent être de nature "substitutive" ou "spécifique", le traitement substitutif des CIVD a pour

53

objectif de corriger l’hypocoagulabilité pour prévenir ou contrôler un syndrome hémorragique

sans alimenter la dérégulation hémostatique [113,114].

Utilisation des produits sanguins labiles [115,116]

� Transfusions de plasma frais congelé pour maintenir un taux de facteurs

de la coagulation > 30 % la dose utilisé est 10 – 15 ml/kg.

� Transfusion de culots globulaires, l’objectif est de maintenir

l’hémoglobine entre 7 -10 g/l tant la CIVD persiste.

� Apports de concentrés plaquettaires (si thrombopénie inférieure à

50000/L si hémorragie active au cours d’une césarienne ou < 30000 si

accouchement par voie basse).

Utilisation de médicaments dérivés du sang :

� facteur VII activé (permet de favoriser la coagulation : puissant

prothrombotique), la dose reçue de facteur VII = 90 ug/kg ce qui a permet

l’Amélioration de l’hémostase en 30 min [117].

V.2.5 Les déficits rares en facteurs de la coagulation

Les déficits rares en facteurs de la coagulation regroupent les déficits constitutionnels

isolés en facteurs II, V, VII, X, XI, XIII, fibrinogène et les déficits combinés en facteurs V et

VIII et en facteurs vitamino-K-dépendants [118].

Les déficits rares en facteurs de la coagulation (DRFC) représentent 3 à 5 % des

déficits congénitaux de la coagulation, dans la majorité des cas, ces déficits de transmission

autosomique récessive, sont dus à des anomalies génétiques situées sur le gène codant pour le

facteur concerne, ces déficits se caractérisent par une très grande hétérogénéité clinique

(asymptomatique, saignements peu importants, modérées ou sévères), cette variabilité est

surtout marquée pour les formes dites légère dont le taux de facteur varie entre 5 et 50 %

[118].

Chez la femme, la grossesse s’accompagne de modifications importantes du système de

coagulation. Les déficits en facteurs de coagulation les plus courants sont la maladie de

Willebrand et les déficits en facteurs XI, isolés ou en association, ces déficits se normalisent

souvent dans la deuxième partie de la grossesse, sauf pour le facteur XI [119, 120].

54

Le diagnostic de déficit constitutionnel en facteur de la coagulation peut être posé, soit

après un épisode hémorragique spontané ou provoqué (classiquement un saignement prolongé

après un acte invasif ou une hémorragie du péripartum), soit en raison de l’anamnèse familiale

ou encore être de découverte fortuite lors d’un bilan d’hémostase systématique, l’évaluation

du risque hémorragique individuel avant un geste invasif ou dans la période du péripartum est

souvent difficile, mais est une étape essentielle pour décider de la nécessité ou non de

substitution en facteurs de coagulation.

Les symptômes les plus classiquement retrouvés sont des saignements excessifs ou

prolongés lors d’actes invasifs et des saignements cutanéomuqueux (épistaxis, ecchymoses,

hématomes, ménorragies pour les femmes) (tableau X) [121].

55

Tableau X : Manifestations cliniques chez les patientes avec déficits

rares.[122-124]

Facteur déficitaire

Symptômes

Afib Hypofib Dysfib FII FV FVII FX FXI FXIII FV-FVIII

Fact vit K

Epistaxis +++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++

Cavité orale + + + ++ +++ +++ +++ + ++ +++ ++ +++ +++ ++

Cutanés,

ecchymoses

+ + + ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ + ++ ++ ++

Hématurie 0+ 0 0+ ++ + + + (+) 0 + (+) 0

Gastro-

intestinal

++ + + ++ + + ++ ++

(+)

++ + (+) 0 ++

Articulations +++ + + +++ ++ ++ +++ +++ + (+) + ++

Muscles +++ +++ + ++ + ++ ++ + ++ + +

SNC ++ ++ ++ 0 + (++VII ++ 0 ++(+) 0 ++

Cordon

ombilical

+++ +++ ++ +++ + ++ 0 +++ 0 ++

Ménorragies +++ ++ +++ oui +++ +++ +++ ++ +++ +++

Hémpost-

partum

OUI OUI OUI NON ? ++ oui OUI oui +++ Oui

Autres ETE,

FCS

FCS ETE 20%

retard

cicatrisation

ETE FCS Retard

cicatrisation

FCS

Corrélation/taux forte Mauvaise mauvaise Fort 0 Fort Bonne

Initiation

Traumatiques

Spontanés

70%

30%

80%

20%

40%

60%

99%

60-80%

80%

+++

Rares

70%

+++

Rares < 10 % : + ; occasionnels 10–30 % : ++ ; fréquents > 30 % : +++ ; Afib : afibrinogénémie ; Hypofib :

hypofibrinogénémie ; Dysfib : dysfibrinogénémie ; Fact vit K : facteurs vitamino-K-de´pendants ; SNC : système nerveux

central ; ETE : événement thromboembolique ; FCS : fausse couche spontané; Hem post-partum : hémorragie du

postpartum

56

Les déficits en facteur V

� Définition de l’anomalie

Le facteur V à trois polymorphismes, G1691A, A4070G (H1299R) et A5279G. A côté

de G1691A, le facteur V Leiden, plusieurs études ont montré que le polymorphisme A4070G

pourrait également causer des thrombophilie et jouer un rôle dans la carence en facteur de

coagulation V, mais le facteur V Leiden (G1691A) est bien connu comme un facteur de

risque.

Bien que Zammiti et al ont rejeté l'association entre le facteur V H1299R (A4070G)

polymorphismes avec avortements spontanés à répétition, mais il a vérifié la corrélation entre

l’homozygosité de G / G en A4070G avec un risque accru d'avortement récurrent après 8

semaines de grossesse (p> 0,000[125-127].

� Symptômes clinique et biologique de l’anomalie.

Les patientes avec déficit majeur en FV présentent pour la plupart des saignements

spontanés cutanéomuqueux et musculoarticulaires, et des saignements préopératoires accrus

[128].

Les séries publiées des patientes ayant des taux supérieurs à 20 % sont rares et

discordantes : pour certains [124], la moitié d’entre eux souffriraient de saignements

essentiellement cutanéomuqueux, mais dans d’autres séries, la majorité des patients serait

totalement asymptomatique [129].

Il a été évoqué que les taux de FV plaquettaire résiduels, non dosables en routine,

puissent moduler l’expression clinique hémorragique [117].

Déficit en prothrombine (facteur II) et grossesse

� Définition de l’anomalie [130]

La mutation G20210A de la prothrombine, au même titre que le facteur V Leiden, est

un état thrombophilique susceptible d’entraîner des accidents thrombo-emboliques graves et

chez la femme enceinte des fausses couches à répétition, la mutation G20210A de la

prothrombine correspond au remplacement d’une guanine par une adénine en position 20210

dans la région 3 du gène de la prothrombine situé sur le chromosome 11, elle s’accompagne

d’un taux plus élevé de prothrombine circulante d’où le risque accru de thrombose veineuse.

57

Avec le facteur V Leiden, la mutation du facteur II est la cause constitutionnelle la plus

fréquente de thrombophilie

� Manifestation clinique de l’anomalie

La grossesse est considérée comme un état d’hypercoagulabilité due à l’augmentation

de la concentration des facteurs de la coagulation, la diminution des anticoagulants et des

capacités fibrinolytiques, cet état prédispose aux thromboses qui peuvent se manifester par

des fausses couches, les complications vasculaires gestationnelles peuvent être en rapport

avec des facteurs de risque thrombophilique maternel qu’ils soient acquis (syndrome des anti-

phospholipides) ou héréditaires (facteur V Leiden, mutation de la prothrombine, mutation du

méthylène tétrahydrofolateréductase [MLTHFR], déficit en antithrombine et résistance en

protéine C et S) [131].

L’association de la mutation G20210A de la prothrombine et de la survenue

d’avortements est un sujet à controverse. En effet, si la prévalence de cette mutation chez les

femmes enceintes qui ont présenté des thromboses veineuses profondes est de 17 % [132],

certaines études trouvent une corrélation entre mutation du facteur II et les avortements à

répétition, qu’ils soient précoces ou tardifs (ratio de 2,7 et 2,66 respectivement) tandis que

d’autres études menées au Liban et en Tunisie ne trouvent pas de lien entre cette mutation et

les avortements à répétition, la prévalence étant respectivement de 7,7 % et 2,7 % [131, 133,

134].

Par ailleurs, la mutation combinée de plusieurs gènes serait responsable de fausses

couches à répétition [135], dans l'étude de Grandone et al, sur 42 femmes ayant présenté une

thrombose veineuse profonde pendant la grossesse ou le post-partum, 13 (31%) sont porteuses

de la mutation G20210A de la prothrombine (2 homozygotes, 11 hétérozygotes)

comparativement à 4,2 % dans la population témoin. En outre le récent travail de

Kupferminc et al. [136] retrouve une association entre la mutation G20210A de la

prothrombine à l'état hétérozygote et le développement de complications obstétricales telles

que pré-éclampsies, retards de croissance in utero (10 % dans le groupe malade versus 3 %

dans le groupe témoin) [137].

58

� Diagnostic de l’anomalie

La mutation du gène de la prothrombine, de loin la plus fréquente des états

thrombophiliques après le facteur V Leiden, peut avoir un caractère familial, elle peut rester

asymptomatique chez des sujets homozygotes, et apparaître bruyante chez certains

hétérozygotes [138].

Sa découverte doit mener à la réalisation d’une enquête familiale afin de repérer les

sujets à risque et de mettre en place des mesures préventives en cas de besoin, si le dosage de

la prothrombine peut parfois constituer une approche phénotypique, seule l'étude en biologie

moléculaire permettra de conclure à l'existence ou à l'absence de cette mutation [137].

Déficit en facteur X

� Définition de l’anomalie

Le déficit en facteur X (facteur de Stuart) est une anomalie héréditaire autosomique

récessive très rare de la coagulation. Le déficit en facteur X peut être acquis : insuffisance

hépatocellulaire, syndrome de malabsorption, prise médicamenteuse, cause toxique, myélome

et amylose, la grossesse chez les femmes porteuses d’un déficit sévère est souvent compliquée

de fausses couches à répétition, d’hémorragies, de prématurité. Les grossesses menées à terme

sont donc rares [124, 127, 129, 139].

� Symptôme clinique de déficits en facteur X chez la femme enceint

De point de vue génétique une étude à décrit la symptomatologie des déficits en facteur

X [140]. En effet l’importance du déficit et la sévérité des symptômes résultent du site de

mutation du gène. Ainsi, chez l’homozygote, le déficit est sévère, la mutation sur le peptide

signal bloquant la sécrétion du facteur. À l’inverse, chez l’homozygote, la mutation altère

l’activation du facteur X par la voie intrinsèque, la voie extrinsèque étant normale: les

manifestations sont peu sévères, les hétérozygotes sont généralement asymptomatiques, les

hémorragies ne compliquant que les actes vulnérants sans hémostase chirurgicale possible ou

des traumatismes graves.

Chez les hétérozygotes composites et les homozygotes, les manifestations

hémorragiques sont liées à l’activité résiduelle du facteur. Dans les déficits sévères, des

hémarthroses et des hémorragies cérébro-méningées sont décrites [131, 140].

59

Chez la femme, des méno-métrorragies, des fausses couches, des placentas prævia, des

accouchements prématurés sont décrits [121, 139,134]. Les grossesses chez ces femmes

porteuses de déficit en facteurs de la coagulation sont rares mais possibles [139].

� Diagnostic de la maladie

Avec les déficits en FXIII et les afibrinogénémies, le déficit en FX est un des déficits les

plus sévères, la plupart des patients ayant des taux de FX inférieurs à 10 %, ont un phénotype

hémorragique avec des manifestations hémorragiques plus graves et précoces chez les patients

avec des taux inférieurs à 1 % (jusqu’à 20 % d’hémorragies intracérébrales) [141,142].

Le déficit en facteur X est suspécté après exploration des voies endogène et exogène de

la prothrombinoformation, il se caractérise par un temps de Quick allongé (ou taux de

prothrombine abaissé) associé à un temps de céphaline + activateur allongé, il peut être

également évoqué par l’étude du temps de Stypven (activation du facteur X par le venin de

vipère Russel) qui est allongé ce dernier test peut être normal chez certains variantes, le temps

de thrombine est normal [140].

Actuellement, avec les progrès de la biologie moléculaire, les déficits en facteur X sont

mieux définis. On peut ainsi doser le FX : C par la voie endogène et exogène ainsi que le FX :

Ag. Le taux de FX : C permet une classification du déficit, quelle que soit la nature de

l’anomalie moléculaire. Le déficit est sévère pour des taux inférieurs à 1 %, modéré pour des

taux de FX : C entre 1 et 5 % et mineur pour un FX : C supérieur à 5 %. Le chiffre de

plaquettes est normal [140].

� Traitement de l’anomalie

L’indication d’un traitement substitutif dépend du risque hémorragique, lequel peut être

estimé par le type d’intervention, la sévérité des hémorragies et de la concentration du facteur

X. d’ailleurs il existe deux sources de facteur X : le plasma frais congelé, viro-inactivé SD ou

sécurisé, et le complexe prothrombique humain (PPSB) Kaskadilt (flacons de 10 et 20 mL)

qui contient les quatre facteurs vitamino-K dépendants (FII = 37 UI·mL–1, FVII = 25 UI·mL–

1, FIX = 25UI·mL–1 et le FX = 40 UI·mL–1), La perfusion prophylactique de facteur X

(PPSB) durant le péripartum a permis de limiter les pertes sanguines, l’accouchement par voie

basse a été autorisé [140].

60

Une prise en charge par une équipe multidisciplinaire ainsi qu’une surveillance clinique

et biologique (dosage du facteur X) doit permettre de mener à terme, avec le minimum de

complications hémorragiques ces grossesses. L’anesthésie locorégionale bien que

controversée est possible, sous réserve que le bilan de coagulation soit normal (taux de facteur

X supérieur à 50 %) [140].

Déficits en facteur XI [143]

Les déficits acquis en facteur XI sont peu fréquents en fin de grossesse. Avec un taux

moyen à 85 % au moment de l’accouchement, il est cependant le facteur de la coagulation

ayant le taux le plus faible.

� Symptômes clinique et biologique de l’anomalie.

D’après M. Lezot, une étude rétrospective a permis de recensé 17 cas de déficits en

facteur XI touchant des femmes en fin de grossesse entre mai 2009 et mai 2011, chez ces

femmes, les cas de déficit en facteur XI recensés rétrospectivement étaient surtout des déficits

acquis, ils étaient majoritairement associés à un contexte de pathologie gravidique, ces études

ont montré qu’en cas de déficit en facteur XI, les hémorragies étaient deux fois plus

fréquentes et plus sévères mais aucune différence statistiquement significative n’a pu être

mise en évidence, l’existence d’autres facteurs de risque obstétricaux ou biologiques doivent

néanmoins être pris en compte. En effet, le déficit isolé en facteur XI lors d’une grossesse

sans complications et sans facteurs de risques obstétricaux semble peu hémorragique.

Par ailleurs, l’évolution du taux de facteur XI chez des patientes déficitaires est variable,

allant d’une diminution de plus de 20 % à une augmentation de plus de 50 % du taux de base

hors grossesse.

Enfin, ces études ont vérifié la sensibilité de TCA aux déficits modérés en facteur XI

dans ce contexte d’hypercoagulabilité de fin de grossesse. Ces tests semblent donc bien

adaptés au dépistage des déficits modérés en facteur XI en fin de grossesse.

V.3 THROMBOPHILIE ET GROSSESSE.

Les thrombophilies correspondent à une anomalie constitutionnelle et/ou acquise de la

coagulation à risque de thromboses veineuses et/ou artérielles, la survenue d’une thrombose

chez les femmes thrombophiles peut être favorisée par un acte chirurgical, une immobilisation

61

prolongée, la prise d’oestroprogestatifs, une surcharge pondérale, et la grossesse Ainsi, la

notion de thrombophilie chez les femmes enceintes signifie risque thromboembolique

surajouté et doit faire discuter les modalités d’une prophylaxie anticoagulante [144-146].

Plus récemment a été pressentie la responsabilité des thrombophilies comme facteur de

risque d’insuffisance utéro-placentaire. On peut supposer un lien entre l’incidence

significativement plus élevée des thrombophilies chez les patientes pré éclamptiques sévères

et le défaut des mécanismes de compensation de l’état d’hypercoagulabilité [147].

La compensation de l’excès de formation de thrombine par les inhibiteurs naturels

pourrait être déficiente chez les patientes présentant une thrombophilie : déficit en

antithrombine, en protéine C et protéine S, mutation du gène du facteur V ou du facteur II.

De même, la place de l’anti-β2-glycoprotèine I et de l’antiprothrombine est reconnue

dans la pathogénie des phénomènes thrombotiques du syndrome des antiphospholipides, un

excès de thrombose placentaire (nombre d’infarctus villeux, nombre d’infarctus multiples,

nécroses fibrinoides des vaisseaux déciduaux) est retrouvé chez les patientes pré éclamptiques

sévères ayant une thrombophilie (n = 32) versus les patientes pré éclamptiques sévères

n’ayant pas de thrombophilie [147,148].

Le bilan de thrombophilie complet doit rechercher : un déficit en antithrombine (le taux

normal d’antithrombine est de 80 à 120 %. Les sujets déficitaires ont des taux voisins de 50

%, il s’agit alors d’un déficit quantitatif), en protéine C, en protéine S, une résistance à la

protéine C activée, des mutations (facteur V Leiden, mutation G20210A du gène de la

prothrombine), un syndrome des antiphospholipides, une hyperhomocystéinémie [149].

V.3.1 Déficit en antithrombine(AT) et grossesse.

L’antithrombine (AT), ou antithrombine, est un inhibiteur naturel majeur de la

coagulation, comme son nom l’indique, l’AT est le principal inhibiteur physiologique de la

thrombine qu’elle inactive rapidement et définitivement.

Un déficit en AT suppose donc une clairance réduite de facteurs activés de la

coagulation favorisant la constitution de thromboses, ce déficit en AT peut être soit :

� Constitutionnel rares à transmission essentiellement autosomique

dominant atteignant indifféremment les deux sexes de deux types :

- déficit quantitatif (type I : l’AT produite est normale mais en quantité réduite,

62

- déficit qualitatif (type II), l’AT est anormale, incapable de neutraliser la

thrombine (type II RS ou reactive site) ou incapable de fixer l’héparine (type II HBS

ou heparine binding site).

� soit acquis et fréquent (tableau 11) [150].

Tableau XI : Principales causes de déficit acquis en antithrombine (liste non exhaustive)

selon le mécanisme prédominant [150]

Le déficit en antithrombine provoque typiquement des thromboses veineuses dans

n’importe quel territoire et plus spécifiquement au niveau des viscères digestifs.

Le risque thrombotique chez les patientes ayant un déficit en antithrombine est compris

entre 20-40 % en l’absence de prophylaxie anticoagulante [143],en effet ces patientes doivent

en effet être considérées comme à hauts risques de thrombose pendant la grossesse et le post-

partum au même titre que les patientes enceintes porteuses d’une valve mécanique, et à la

différence des patientes à risque élevé (déficit en PS, PC, mutations du facteur V ou facteur

II) [151]. en revanche il est indiscutable de débuter la prophylaxie anticoagulante dès le

début de la grossesse chez les patientes ayant un déficit en antithrombine certains auteurs

proposent, par ailleurs, des perfusions de concentrés d’antithrombine en

63

péripartum.[144,152,153], il faut noté qu’avant la conception, la patiente devra être informée

des risques thromboemboliques accrus pendant la grossesse et des différentes prises en charge

possibles [154].

Le traitement devrait être poursuivi jusqu’à l’accouchement et maintenu au moins six

semaines dans le post-partum [144, 152, 153]. Ces thromboses peuvent survenir à n’importe

quelle période de la gestation et parfois dès le premier trimestre de la grossesse [152].

Les antécédents thromboemboliques personnels ou familiaux et la prise d’un

anticoagulant orale au long cours (témoin d’un état thrombophile) peuvent sensiblement

augmenter le risque de survenu des thromboses chez les patientes porteuses d’un déficit en

AT [154].

Il faut savoir qu’avant la conception, la patiente devra être informée des risques

thromboemboliques accrus pendant la grossesse et des différentes prises en charge possibles

[154].

V.3.2 Déficits en protéine C (PC) ou en protéine S (PS) (homozygotes ou hétérozygotes

composites)

Comme pour les déficits en antithrombine on distingue des déficits quantitatifs (type I)

et des déficits qualitatifs (type II) associés à un défaut d’activité [144], pour les déficits en PS

on distingue aussi le type III lié à une diminution de la PS libre avec une PS total normale, les

déficits homozygotes ou hétérozygotes composites en PC ou PS sont extrêmement rares, mais

très graves [145].

La fréquence des thromboses est respectivement, pour les déficits en protéine C et S, de

3-10 % et de 0-6 % en cours de grossesse de 7-19 % et de 7-22 % dans le post-partum

immédiat . McColl et coll. ont calculé, à partir d’une large étude rétrospective portant sur

72 000 grossesses, le risque thrombotique suivant le type de thrombophilie [144], dans cette

étude, le risque thrombotique estimé, de 1/113 pour les patientes ayant un déficit en protéine

C. Khong et Hague ont retrouvé un déficit en protéine S dans 0,7 à 24,7 % des

préeclampsie(PE) et 25 % des PE précoces et compliquées [156,157], alors que le déficit

constitutionnel en protéine C et en antithrombine n’est pas retrouvé en association avec la PE

[144,156].

64

L’atteinte clinique des cas survient dès les premières heures de la vie avec un purpura

fulminans et une coagulation intravasculaire disséminée. Des thromboses cérébrales,

oculaires, rénales sont aussi communes et peuvent même survenir durant la vie intra-utérine.

En l’absence de traitement instauré en urgence, qui repose sur la perfusion de concentrés en

protéine C lorsque le déficit est anticipé ou sur du plasma frais congelé associé à une

anticoagulation, l’évolution est rapidement fatale [144,149].

Les modalités du protocole thérapeutique qui concerne la prophylaxie anticoagulante

dès le début de la grossesse chez les patientes vont dépendre essentiellement du risque

thrombotique estimé pour chaque patiente. Ainsi, le traitement anticoagulant pourrait être

débuté dès le premier trimestre de la grossesse chez les patientes symptomatiques aux

multiples antécédents thromboemboliques ou porteuses de déficits associés. Les patientes

pauci-symptomatiques pourraient être traitées plus tardivement au cours de la grossesse,

raisonnablement dès la moitié du deuxième trimestre [144,149].

V.3.3 Résistance à la protéine C active (mutation de facteur V leiden)

La résistance à la protéine C activée s’explique dans plus de 95 % des cas par une

mutation ponctuelle du gène codant pour le facteur V [158], cette mutation est localisée en

position 506 du gène (arginine mutée en glutamine), sur le site exact d’action de la protéine C

activée qui ne peut donc plus exercer son activité protéolytique anticoagulante, elle peut être

accidentelle ou transmise sur le mode autosomique dominant, les malades étant hétérozygotes

ou homozygotes.

Elle est considérée comme étant un facteur de risque de thrombose veineuse profonde

uniquement. Par ailleurs, l’association mutation leiden du facteur V et contraception

oestroprogestative multiplie par 34,7 le risque de thrombose veineuse profonde [136].

Une thrombophilie héréditaire ou acquise est retrouvée dans 48 % des cas de pertes de

grossesse récidivantes de cause inconnue, la mutation G1691A du gène codant pour le facteur

V de leiden (fVL) est la cause héréditaire la plus courante de thrombophilie par résistance à la

PCA : 20 % des cas de première thrombose veineuse et 50 % des cas de thromboses veineuses

récidivantes [144].

65

Le risque relatif de thrombose durant la grossesse associé au FVL est de 9,3 (IC95 de

5,1 à 16,9) justifiant une prophylaxie antithrombotique, à fortiori en cas d’antécédent de

thrombose veineuse [152].

La résistance à la protéine C activée est le plus souvent en rapport avec la mutation

Leiden du gène du facteur V remplaçant l’arginine 506, premier site de clivage du facteur Va

par la protéine C activée, la pré éclampsie (PE) est associé à une incidence significativement

élevé de résistance à la protéine C activée (3,7–26,5 %), au moins doublée par rapport aux

grossesses normales (1–10 %) [197,198] et d’autant plus élevé que la PE est précoce ou

compliquée [144].

V.4 AUTRE MALADIES DE L’HEMOSTASE ET GROSSESSE.

V. 4.1 Lupus érythémateux disséminé et grossesse.

V.4.1.1 Définition

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie systémique auto-

immune chronique, il peut toucher de nombreuses parties du corps, dont les articulations, la

peau, les reins, le cœur, etc. C’est la raison pour laquelle on parle de lupus disséminé ou

« systémique ».

Le lupus peut causer des symptômes aussi différents que des poussées de fièvre

inexpliquées, des douleurs et un gonflement des articulations, des troubles de la vision et des

troubles hématologiques et bien d’autres [158,159].

V.4.1.2. Influence de lupus systémique sur la grossesse

La fréquence des poussées durant la grossesse et le post partum a été estimée à 60%

avec 10% de poussées sévères [160]. Néanmoins le pourcentage de naissances vivantes chez

ces patientes à augmenté ces dernières années à 80%, avec un risque de poussées qui diminue

à 27% grâce à l’encadrement de la grossesse, et à la mise en place de mesures spécifiques

[161]. Les risques de poussées sont déterminés essentiellement par l’activité de la maladie

lupique, notamment pendant les 6 mois qui précèdent la grossesse. [162]

La mortalité maternelle est multipliée par 20 chez les patientes lupiques, ceci paraissant

essentiellement liée à l’activité du LES, à la survenue d’une pré-éclampsie, à la présence

d’anticorps antiphospholipides et aux effets secondaires des thérapeutiques, notamment

66

infectieux, les risques fœtaux et périnataux sont eux liés à la prématurité, la présence

d’anticorps maternels antiphospholipides ou anti-SSA et aux effets secondaires des

thérapeutiques [163-165].

V.4.1.3 Critères biologiques de l’hémostase chez les patients atteints de LED [166].

L'expérience sur 19 grossesses, recensées entre 1980 et 1990, chez 18 patientes

atteintes de lupus ou présentant un anticoagulant circulant lupique a donné les résultats

presentés sur le tableau XII.

Tableau XII : Critères biologiques de l’hémostase chez les patientes atteints

de LED [166].

Patientes Critères biologique de l’hémostase

patiente n°7 et

atteint d’une

toxémie gravidique

- Thrombopénie (96 G/L),

- Allongement du temps de Howell

- Augmentation du taux des produits de dégradation de la fibrine

- Découvert de l'anticoagulant lupique devant un TCA spontanément

allongé

patiente n ° 13 avait

présenté une

phlébite de membre

inférieur au 8éme

mois de grossesse

- l'allongement excessif du TCA sous calciparine amenait mettre en

évidence un anticoagulant lupique et un déficit associé en protéine S

la patiente n ° 14

- l'anticoagulant lupique avait également été découvert à l'occasion d'un

épisode thromboembolique (antécédent de phlébite compliquée d'embolie

pulmonaire)

67

Patiente n°18

n'avait pas

d'antécédent

particulier

- le bilan d'hémostase mettait en évidence un allongement isolé et

confirmé du TCA supérieur de 13 s par rapport au temps témoin.

- L'activité des facteurs VIII, IX, XI et XII était respectivement 228 %,

160 %, 78 % et 140 %, et celle des facteurs II, V et VII+X

respectivement 120%, 120 % et 114%.

- Le temps de saignement réalisé par méthode d'Ivy était normal à 6 min.

I n'y avait pas de déficit en facteur de Von Willebrand.

- Le taux de plaquettes était normal 310 G/L

- La recherche d'anticoagulant circulant antiprothrombinase était

positive.

- Dans les antécédents personnels et familiaux de cette patiente, on ne

notait pas de maladie thromboembolique, ni de saignement excessif.

V.4.1.4 Association Lupus et SAPL pendant la grossesse [159]

Il est indispensable de rechercher l’existence d’une biologie anti phospholipidique (aPL)

chez une femme lupique avec un désir de grossesse ou chez une femme ayant une anomalie

faisant évoquer un SAPL (antécédent de pertes fœtales ou de thrombose veineuse ou

artérielle, notion de TCA spontanément allongé, livedo pathologique, valvulopathie cardiaque

inexpliquée, thrombopénie périphérique, VDRL positif dissocié), en effet, dans ce contexte, la

biologie aPL est généralement présente et justifie un traitement préventif et une surveillance

adaptée [167].

La nature de ces anomalies mérite d’être précisée : anticoagulant circulant, anticorps

anticardiolipine, anti-β2GP1. Plus rarement, des manifestations cliniques peuvent faire

évoquer un SAPL obstétrical en l’absence de biologie aPL et le terme de SAPL séronégatif a

été proposé par certains en présence d’arguments suffisants [169].

On retient essentiellement trois complications maternelles majeures liées à la présence

d’une biologie antiphospholipides :

la pré-éclampsie, un lupus associé à la présence d’une HTA ou d’une maladie

rénale qui augmente le risque de PE, le risque de PE est multiplié par 9 chez les femmes avec

68

SAPL, Celle-ci apparaît habituellement après 20 SA mais sa survenue peut être plus précoce

[169,170].

Le syndrome HELLP peut survenir dès le 2ème trimestre mais également au

cours du post-partum, il n’est pas toujours associé à une pré-éclampsie et peut être révélateur

du SAPL, le principal diagnostic différentiel au 3ème trimestre est la stéatose hépatique aiguë

gravidique, la mortalité maternelle varie entre 1 et 3,5 % et est généralement liée à une

coagulation intravasculaire disséminée ou à un hématome rétroplacentaire [158,171].

les thromboses, un syndrome catastrophique des antiphospholipides (CAPS)

est survenu au cours de la grossesse chez 4,6 % des 409 patients du registre européen de

CAPS, d’autres facteurs peuvent précipiter sa survenue tels qu’une infection, une poussée

lupique ou une interruption de l’anticoagulation en péripartum, Le CAPS est associé à un

syndrome HELLP dans 53 % à 92 % des cas [172-174].

V.4.1.5 la grossesse et les anti-SSA ou SSB :

Les anticorps anti-SSA, et anti-SSB peuvent être retrouvés dans les différentes

connectivites, et ne sont pas spécifiques du lupus. Néanmoins leur transmission passive au

fœtus à travers la barrière placentaire est responsable des manifestations de lupus néonatal,

ces atteintes regroupent des atteintes cutanées, hématologiques, hépatiques et cardiaques qui

régressent spontanément après 6 mois de vie en dehors des troubles de conduction qui

persistent [161].

V.4.1.6 Traitement et prise en charge de lupus chez la femme enceinte

Traitement

Les patientes sont donc généralement traitées par hydroxychloroquine dont le taux

sanguin doit être vérifié en pré-conceptionnel, voire par corticoïdes avec une dose idéalement

< 7,5 mg/j, lorsque l’utilisation d’un immunosuppresseur est nécessaire, l’azathioprine est la

molécule de choix, certains auteurs recommandent de prescrire de l’aspirine à dose anti-

agrégante avant 16 SA pour toutes les femmes lupiques enceintes [169].

Un apport calcique supérieur à 1 g par jour doit être systématique chez les patientes à

risque de pré-éclampsie, une métaanalyse récente de la Cochrane (13 études contrôlées

randomisées, 15 730 femmes) ayant montré l’intérêt de la supplémentation calcique dans la

69

réduction du risque de pré-éclampsie (RR : 0,45 ; IC 95 % : 0,31–0,65 ; I 2 = 70 %), en

particulier chez les patientes avec un apport alimentaire faible [158].

Le principe de la prise en charge du composant lupique.

La gestion d’une grossesse dans le contexte d’un lupus systémique nécessite la prise en

compte de 4 aspects différents : le lupus et son activité ; la présence d’une biologie ou d’un

syndrome des antiphospholipides (SAPL); la présence d’anticorps anti-SSA ou anti-SSB ; les

différents traitements qui doivent être adaptés et compatibles avec la grossesse [158].

Il est recommandé que la grossesse débute à distance d’une poussée, notamment rénale,

après un délai minimum de 6 mois, ce qui permet de rechercher d’éventuelles contre

indications et ainsi de planifier la grossesse, d’informer des risques maternels et fœtaux, et de

mettre en place un suivi médical conjoint mensuel, elle permet également, en cas de nécessité

d’un traitement anticoagulant spécifique par HBPM, de remettre à la patiente ses ordonnances

afin que le traitement puisse être débuté précocement, notamment lors du relais AVK-HBPM,

il s’agit d’une grossesse à risques qui demande une collaboration entre les différents

intervenants : interniste/rhumatologue, néphrologue, obstétricien, pédiatre et anesthésiste. Le

traitement comporte habituellement le maintien du traitement antérieur [161, 175, 176].

V.4.1.8 Surveillance des patients [158].

La surveillance, qui doit être multidisciplinaire, comporte une évaluation clinique,

biologique et échographique régulière (tableau XIII), elle est généralement mensuelle, plus

rapprochée en fin de grossesse mais surtout adaptée aux antécédents obstétricaux et au

déroulement de la grossesse.

70

Tableau XIII : Surveillance des grossesses lupique [158].

V. 4 .2 Maladie de Willebrand

V.4.2.1 Définition et classification de la maladie.

La maladie de Willebrand (MW) est la plus fréquente des affections hémorragiques

constitutionnelles et l’anomalie congénitale de l’hémostase la plus fréquente chez la femme,

sa prévalence est de 0,6 à 3 % de la population générale [177, 178]. Elle atteint les deux sexes,

mais les femmes présentent une symptomatologie clinique plus marquée en raison des risques

Surveillance d’une grossesse lupique.

Clinique Poids, pression artérielle, BU +++ (HTA définie par PAS ≥ 140 mmHg ou PAD ≥ 90

mmHg) Articulations, lésions cutanées, ulcérations buccales, alopécie Œdèmes des membres

inférieurs, douleurs thoraciques, barre épigastrique, céphalées, acouphènes, phosphènes

Biologique Hémogramme. Créatininémie. Uricémie. Transaminases. Haptoglobine. Protéinurie,

sédiment urinaire C3 (voire CH50, C4) Anticorps anti-ADN natif Glycémie à jeun,

hyperglycémie provoquée par voie orale en particulier si corticothérapie Sérologie de la

toxoplasmose si négative initialement

Échographie Échographie fœtale trimestrielle Si biologie aPL : doppler utérins à 22 SA. En cas

d’anomalie : échographie mensuelle. Si présence d’anticorps anti-SSA: échographie tous les 15

jours entre 16 et 24 SA Si présence d’anticorps anti-SSA et antécédents de BAV ou d’une

autre manifestation de lupus néonatal dans la fratrie : échographie cardiaque fœtale

hebdomadaire entre 16 et 24 SA

BU : bandelette urinaire ; HTA: hypertension artérielle ; PAS : pression artérielle systolique ; PAD ;

pression artérielle diastolique ; SA: semaines d’aménorrhée ; BAV: bloc auriculo-ventriculaire ; aPL :

antiphospholipides.

71

supplémentaires d’hémorragies lors des menstruations et des accouchements [179]. La

transmission est autosomique, le plus souvent dominante. Cette anomalie héréditaire de

l’hémostase primaire est due à un déficit quantitatif total, partiel, ou qualitatif en facteur de

von Willebrand (vWF) définissant trois types (tableau XIV) [180].

Tableau XIV : Classification, physiopathologie et mode de transmission de la

maladie de Willebrand.[181]

Classification Physiopathologie Transmission

Type 1 Déficit quantitatif partiel en FW Dominant

Type 3 Déficit quantitatifcomplet en FW Récessif

Types 2A et 2M Diminution de l’affinité du FW pour les

plaquettes

Dominant

Type 2B Augmentation de l’affinité du FW pour les

plaquettes

Dominant

Type 2N Diminution de l’affinité du FW pour le F

VIII

Récessif

Le type 1 : correspond à un déficit quantitatif partiel en vWf, il s’agit de la forme la

plus fréquente (70 % des cas) ; sa transmission est autosomique dominante [180,181].

Le type 3 : forme grave et rare (moins de 5 %), se caractérise par un déficit quantitatif

total en vWF (taux d’antigène Willebrand (vWFAg) et une activité cofacteur de la ristocétine

(vWFRCo) inférieurs à 5 %, temps de saignement supérieur à 30 minutes), sa transmission est

autosomique récessive [180,181].

Les variantes moléculaires (type 2) sont caractérisées par une anomalie qualitative du

vWF :

• dans les types 2A et 2M l’affinité du vWF aux plaquettes est diminuée (défaut de

liaison de vWf aux plaquettes,)

• dans le type 2B elle est augmentée (augmentation de l’affinité du vWF pour la

GPIb/IX) [181,182].

72

Ces anomalies (type 1, type 3, type 2Aet 2M, type 2B), de transmission autosomique

dominante, concernent donc l’hémostase primaire, à l’inverse, dans le type 2N l’affinité du

vWF diminuée pour le facteur VIII est responsable d’une anomalie de la coagulation et sa

transmission est récessive [179,180].

V.4.2 .2 Signes cliniques de la maladie.

La MW est surtout caractérisé par des hémorragies cutanéo-muqueuses qui se

manifestent par des hémorragies de la peau et des muqueuses (ecchymoses, épistaxis,

gingivorragies, méno-métrorragies), spontanées ou provoquées (traumatisme minime,

chirurgie, type l’amygdalectomie, avulsions extractions dentaires), dans le cas des types 3 et

de certains types 2, l’importance du déficit en facteur VIII entraîne une symptomatologie

comparable à celle de l’hémophilie A et peut mettre en jeu le pronostic vital, dans les autres

cas, le diagnostic est posé à l’occasion d’une enquête familiale ou lors d’un bilan d’hémostase

[180,182].

Chez la femme, la MW se manifeste essentiellement par des ménorragies, présentes

dans 50 à 95 % des cas ou par des hémorragies du postpartum, plus de 90 % des femmes

atteintes de MW de type 3 ont eu au moins un épisode de ménorragies ayant nécessité une

transfusion sanguine, une anémie ferriprive est notée chez la majorité des patientes [183-186].

La grossesse, chez une femme porteuse d’une MW de type 3, est un événement

exceptionnel, des complications obstétricales peuvent être notées avec une incidence élevée

de fausses couches spontanées, survenant même au deuxième trimestre de la grossesse, dans

leur études C. POMMIER et all, il n’a été trouvé que la rupture d’un kyste fonctionnel du

corps jaune comme étiologie à l’hémopéritoine. Cependant, des hémopéritoines ou

hématomes des ligaments larges peuvent être observés de façon spontanée [187-190].

Le risque hémorragique est majeur au moment de l’accouchement et durant les sept à

dix jours du postpartum, on constate des complications périnéales avec apparition

d’hématomes extensifs consécutifs à une épisiotomie ou des hémorragies vaginales

spontanées ou secondaires à un forceps, il ne semble pas exister de consensus actuel sur le

mode d’accouchement [187, 190-194].

La fréquence de fausses couches identifiées chez des femmes atteintes de MW de type

3 est de 5 % et inférieure à celle observée chez les MW de type 1 ou 2 qui est de 30 %, les

73

autres complications sont d’ordre hémorragique à type d’épistaxis, de gingivorragies,

d’hématémèse, d’hémopéritoine ou d’hématome du ligament large ou anémique [196,198].

Dans le sous-type 2B, on peut observer une apparition ou une aggravation de la

thrombopénie pendant la grossesse, c’est ce qui est observé dans l’étude de Rick et al , où une

femme atteinte d’un sous-type 2B devient thrombocytopénique pendant ses deux grossesses,

dans une autre étude, David et al, expose la prise en charge d’une patiente avec un sous-type

2B de la VWD et qui présente également une thrombopénie sévère pendant le péri-partum

[197-199].

V.4.2 .3 Quelques risques associent aux maladies pendant la grossesse et le post partum

V.4.2 .3.a Réalisation des gestes invasifs ; toute procédure anténatale invasive

(cerclage, amniocentèse, cordocentèse, ponction de trophoblaste) doit être précédée d’une

évaluation des taux de VWF (VWF : Ag et VWF : RCo) et de FVIII et réalisée sous

couverture prophylactique en raison du risque hémorragique présent au premier trimestre

[181].

V.4.2 .3.b Risque de métrorragies et fausses couches précoces ; l’incidence d’épisodes

hémorragiques anténataux est plus importante chez les femmes atteintes de la MW, bien

qu’une hémorragie anténatale soit un facteur de risque d’accouchement prématuré et de mort

fœtale in-utero, Kadir et al. Observent un évènement hémorragique au premier trimestre de la

grossesse dans 33% (8/84) des grossesses chez les femmes atteintes de la MW avec un total

de fausses couches spontanées de 21% [190]

V.4.2.3.c L’hémorragie du post-partum ; toutes les études rapportent un risque accru

d’hémorragies de la délivrance et du postpartum du fait d’une chute rapide des taux de FVIII

et VWF après l’accouchement ,Le risque d’hémorragie primaire du post-partum, survenant

dans les 24 premières heures, est de 22% chez les femmes atteintes de la MW contre 5% dans

la population générale et celui des hémorragies secondaires du post-partum est de 20-28%

versus 0,7% [38, 199,200].

V.4.2.3.d Les hématomes périnéaux : les femmes atteintes de la MW sont plus à risque

de développer des hématomes périnéaux au niveau de l’épisiotomie [201].

74

V.4.2 .4 Diagnostic biologique de la maladie

Le diagnostique biologique de la maladie MW est résumé dans le (tableau XV) et dans

la figue 17.

Tableau XV : les Caractéristiques biologiques des différents types de

maladie de Willebrand[180]

Test Type

1

Type 3 Type 2A et

2M

Type 2B Type 2N

PFA-100 ⇑ ⇑ ⇑ ⇑ N

TCA N ou ⇑ ⇑ ⇑ N ou ⇑ ⇑

plaquettes N N N N ou ⇓ ⇓

F.VIII:C ⇓ ⇓ N ou ⇓ N ou ⇓ N

vWFAg ⇓ Indétectable N ou ⇓ N ou ⇓ N

vWRCo ⇓ Indétectable ⇓ ⇓ N

WRCo/ vWAg

> 0,7 < 0,7 < 0,7

F.VIII:C/ vWAg > 0,7 > 0,7 > 0,7 > 0,7

Figure 19 : diagno

V.4.2 .5 Traitement de la maladie

V.4.2.5.1 Les attitudes thérapeutiques

2 possibilités thérapeutiques

• La premier posibilité : l

desmopressine (permet la libération du VWF et du F VIII)

Tests de dépistage

• Les tests explorant l’hémostase primairetemps d’occlusion au PFA

• Le temps de céphaline avec activateur (TCA) est parallèle au déficit en facteur VIII.

• La numération plaquettaire thrombopénie

Tests spécifiques

• La mesure de l’activité coagulante du facteur VIII (FVIII:C)en facteur VIII.

• Le taux d’antigène Willebrand (vWAgalors qu’il est le plus souvent normal dans les déficits qualitatifs. Il est indétectable chez les patients ayant un type grossesse, ce qui peut rendre le diagnostic de MW délicat.

• L’activité cofacteur de la ristocétine (vWRCo) explore l’interaction avec la GPIb plaquettaire du vWFristocétine, antibiotique permettant vWF avec les plaquettes. Ce dosage est le critère de choix pour le diagnostic. Si les rapports vWRCo/vWAg et F.VIII:C/vWAg sont supérieurs à un déficit quantitatif. Si le ratio vWRCo/vWAg est inférieur à une anomalie de qualitative de type inférieur à 0,7, on s’oriente vers une anomalie de type

Tests discriminants

• Il s’agit surtout de l’étude de la distribution des multimères du vWF par électrophorèse en gel d’agarose. Cette étude spécialisée permet de distinguer les types 2A, 2M, 2B, de faire le diagnostic différentiel avec certaines thrombothrombopathies, et pour le type 2N, de le différencier d’une hémophilie A .

75

diagnostic biologique de la maladie de W

[ 180, 202 ,203]

Traitement de la maladie ;

udes thérapeutiques

:

La premier posibilité : la DDAVP (1-deamino-8-D-arginine vasopressine) ou

(permet la libération du VWF et du F VIII)

Les tests explorant l’hémostase primaire sont le temps de saignement (TS) et les temps d’occlusion au PFA-100®.

Le temps de céphaline avec activateur (TCA) peut être allongé et l’allongement est parallèle au déficit en facteur VIII.

La numération plaquettaire est normale, sauf dans le type thrombopénie .

La mesure de l’activité coagulante du facteur VIII (FVIII:C)en facteur VIII.Le taux d’antigène Willebrand (vWAg) est diminué dans les déficits quantitatifs alors qu’il est le plus souvent normal dans les déficits qualitatifs. Il est indétectable chez les patients ayant un type 3. Le taux de vWAg augmente pendant la grossesse, ce qui peut rendre le diagnostic de MW délicat.

L’activité cofacteur de la ristocétine (vWRCo) explore l’interaction avec la GPIb plaquettaire du vWF (hémostase primaire) à l’aide de la ristocétine, antibiotique permettant in vitro l’interaction du vWF avec les plaquettes vWF avec les plaquettes. Ce dosage est le critère de choix pour le diagnostic. Si les rapports vWRCo/vWAg et F.VIII:C/vWAg sont supérieurs à un déficit quantitatif. Si le ratio vWRCo/vWAg est inférieur à une anomalie de qualitative de type 2A, 2M ou 2B. Si le ratio F.VIII:C/vWAg est

, on s’oriente vers une anomalie de type 2N .

Il s’agit surtout de l’étude de la distribution des multimères du vWF par électrophorèse en gel d’agarose. Cette étude spécialisée permet de distinguer les types 2A, 2M, 2B, de faire le diagnostic différentiel avec certaines thrombothrombopathies, et pour le type 2N, de le différencier d’une hémophilie A

de Willebrand

arginine vasopressine) ou

sont le temps de saignement (TS) et les

peut être allongé et l’allongement

est normale, sauf dans le type 2B où il existe une

La mesure de l’activité coagulante du facteur VIII (FVIII:C) objective le déficit

) est diminué dans les déficits quantitatifs alors qu’il est le plus souvent normal dans les déficits qualitatifs. Il est indétectable

. Le taux de vWAg augmente pendant la

L’activité cofacteur de la ristocétine (vWRCo) explore l’interaction avec la (hémostase primaire) à l’aide de la

l’interaction du vWF avec les plaquettes vWF avec les plaquettes. Ce dosage est le critère de choix pour le diagnostic. Si les rapports vWRCo/vWAg et F.VIII:C/vWAg sont supérieurs à 0,7, on s’oriente vers un déficit quantitatif. Si le ratio vWRCo/vWAg est inférieur à 0,7, on s’oriente vers

B. Si le ratio F.VIII:C/vWAg est

Il s’agit surtout de l’étude de la distribution des multimères du vWF par électrophorèse en gel d’agarose. Cette étude spécialisée permet de distinguer les types 2A, 2M, 2B, de faire le diagnostic différentiel avec certaines thrombothrombopathies, et pour le type 2N, de le différencier d’une hémophilie A

76

La dose recommandée est de 0,3 micro grammes/kg diluée dans 50 ml de sérum

physiologique, administrée en 30 minutes par voie intraveineuse, le traitement est donc

classiquement réservé aux patients de type 1, La desmopressine est utilisée aussi pour la

prévention de certains actes chirurgicaux ou pour le traitement des hémorragies, chez les

patients ayant un type 2B, l’utilisation de desmopressine est contre-indiquée car elle peut

aggraver la thrombopénie. Par ailleurs il existe un risque potentiel de vasoconstriction

utéroplacentaire, il est préconisé d’attendre l’extraction fœtale avant d’utiliser la DDAVP.

Néanmoins, les femmes ayant un diabète insipide continuent leur traitement par Minirin®

pendant la grossesse sans complication grave décrite [180].

• La deuxième possibilité : Concentres plasmatiques de vWF les doses sont de 20

à 50 UI/kg en fonction de la sévérité du déficit :

Les concentrés de facteur Willebrand sont efficaces dans tous les types de MW et sont

réservés aux patients ne pouvant bénéficier d’un traitement par le DDAVP, Chez quelques

patients de type 3, il a été décrit l’apparition d’allo anticorps dirigés contre le vWF [182].

V.4.2. 5.2 Traitement préventif

L’accouchement et le postpartum sont les phases critiques chez les femmes atteintes de

MW quel que soit leur type, le risque hémorragique est majeur au moment de l’accouchement

et durant les sept à dix jours du postpartum justifiant ainsi un traitement prophylactique

[181,181].

Le schéma décisionnel est basé sur le taux de vWF:Rco au huitième mois et les

antécédents hémorragiques [181]:

� vWF:Rco < 20 % : un traitement prophylactique est préconisé ;

� vWF:Rco > 50 % : pas de traitement prophylactique ;

� entre 20 et 50 % : la conduite à tenir est fonction des antécédents hémorragiques :

� absence d’antécédents : pas de traitement,

� avec antécédents ou antécédents inconnus : un traitement prophylactique est

préconisé;

si le facteur VIII:c est inférieur à 50 % et une césarienne envisagée, un

traitement prophylactique est préconisé.

77

vWF, complété par une substitution en facteur VIII s’il existe un déficit

associé.

Le traitement prophylactique repose sur l’apport de 50 UI/ kg de vWF ou de concentré

en facteur VIII en début du travail puis 30 UI/kg toutes les 12 heures ou 15 UI/kg par jour

selon le produit utilisé. Une dose supplémentaire de 1000 UI doit être administrée

immédiatement avant l’épisiotomie [181].

La durée du traitement prophylactique est de quatre à cinq jours pour un accouchement

par voie basse et de sept à neuf jours pour une césarienne, Chez les MW de type 3, en raison

du risque hémorragique élevé, la prophylaxie peut être prolongée jusqu’au 28ème jour avec

dégression progressive du 12éme au 28ème jour [181,204]

V.4.3 Fausses couches spontanées et morts fœtales in utero liées à des anomalies de

l’hémostase

V.4.3.1 Définition [205]

Les études sur ce sujet sont très nombreuses, hétérogènes et le plus souvent

rétrospectives, par la définition des fausses couche spontané (FCS) précoces ou tardives les

auteurs ont ainsi inclus dans leurs études des femmes ayant eu 1, 2, 3 ou plus de 3 FCS à des

termes compris entre 10 et 28 semaines d’aménorrhée :

� Fausses couches spontanées récidivantes (FCSR) : 3 fausses couches consécutives

avant la 20ème semaine de grossesse ou 22ème semaines d’aménorrhée (SA).

� FCS précoce = FCS du 1er trimestre (avant 15 SA).

� FCS tardive = FCS du 2ème trimestre (15ème -25ème SA).

Mort fœtale in utero de la 25ème SA jusqu’au terme

V.4.3.2 Les étiologies de FCS

Un facteur de risque génétique prothrombotique d’origine maternelle est habituellement

envisagé comme cause de FCS plutôt à partir de la 12ème ou 13ème semaine de gestation (15

semaine d’aménorrhée (SA)) puisque c’est à partir de ce moment que le sang maternel

apportant les nutriments au fœtus commence à circuler dans les espaces intervilleux du

placenta [206].

78

Les facteurs de risque biologiques prothrombotiques à l’origine de FCS sont

héréditaires et/ou acquis [207].

V.4.3.2.1. Les causes héréditaires incluent :

Les déficits en antithrombine protéines C et S

L’étude EPCOT citée plus haut confirme un risque accru de FCS chez des femmes sans

antécédent de FCS et ayant un déficit en protéine S (OR : 1,5 ; IC 95 % = 0,2-12,9), en

protéine C (OR : 1,5 ; IC 95 % = 0,3-7,9) et en antithrombine (OR : 1,6 ; IC 95 % = 0,3-14).

Parmi ces femmes déficitaires, le risque est accru chez celles ayant déjà eu une FCS ou ayant

plus de 35 ans entraînant un risque relatif de 1,7 (IC 95 % = 0,6-4,6).

Au moins 2 méta-analyses montrent que c’est le déficit héréditaire en protéine S qui

entraîne le risque le plus élevé de FCSR (OR : 14,72 ; IC 95 % = 0,99-218,01) et de FCS isolé

tardive (OR : 7,39 ; IC 95 % = 1,28-42,63) [207-209].

Facteur V Leiden (G1691A)

Dans une méta-analyse de 31 études, Rey montre une association significative entre le

FVL et les FCSR avant la 13ème semaine de gestation avec un Odd ratio et un intervalle de

confiance à 95 % (OR ; IC 95 %) respectivement de 2,01 et 1,13 à 3,58 et surtout avec les

FCSR tardives (OR : 7,83 ; IC 95 % = 2,83-21,67) ainsi qu’avec des FCS non récurrentes

tardives (OR : 3,26 ; IC 95 % = 1,82-5,83). L’exclusion de l’étude des femmes ayant un autre

facteur de risque de FCS renforce la liaison entre FVL et FCSR. Les FCS surviennent à tous

les stades de la grossesse mais plutôt tardivement. Grandone retrouve le FV Leiden dans 31

% des FCS du 2ème et 3ème trimestre et dans 7 % des FCS du 1er trimestre et dans 4 % chez

les contrôles. La cohorte EPCOT confirme le risque accru de FCS pour le F5L (RR 1,4 ; IC

95 % = 0,4-4,7) [207-210].

Fausses couches à répétition et mutation G20210GA de la prothrombine

La mutation G20210A de la prothrombine, au même titre que le facteur V Leiden, est

un état thrombophilique susceptible d’entraîner des accidents thrombo-emboliques graves et

chez la femme enceinte des fausses couches à répétition [211].

L’allèle G20210A du gène de la prothrombine est retrouvé dans 1 à 2 % de la

population et entraîne un risque de thrombose multiplié par 3. Il est associé à un risque accru

de FCSR avant la 20ème semaine (OR : 2,56 ; IC 95 % = 1,04-29) et de FCS isolées survenant

79

après la 20ème semaine (OR : 2,30 ; IC 95 % = 1,09-4,87). Martinelli montre que le facteur II

G20210A comme le facteur V Leiden entraînent un triplement du risque de FCS tardive [205,

206,212].

Résistance à la protéine C activée (RPCA)

La RPCA a été recherchée par SARING chez 145 femmes ayant eu au moins 3 FCS

de la 7ème à la 12ème semaine de gestation, 2 ou plus de la 13e à la 24ème semaine et au moins

une mort fœtale in utero après la 24ème semaine de gestation et chez 145 femmes ayant eu au

moins une grossesse normale et pas plus d’ une FCS au 1er trimestre, une RPCA a été

retrouvée chez 39 % des femmes avec FCS contre 3% des contrôles (OR : 18.0 ; IC 95%,

7,0-53,6), la moitié seulement ayant la mutation du facteur V leiden (FVL), ceci est d’autant

plus intéressant que le FVL et la RPCA sont des facteurs de risque indépendants de

thrombose, la survenue des FCS se situait majoritairement au 1er trimestre, la RPCA sans

FVL peut être due à une augmentation du F VIII, FV, FII, un déficit en protéine S et à la

présence d’anticorps anticardiolipide ou antiphospholipide, de lupus anticoagulant [213].

Rey confirme cette association significative entre RPCA et FCSR avant la 12ème

semaine (OR : 3,48 ; IC 95 % = 1,58-7,69) [207,214].

V.4.2.2. Les causes acquises

le syndrome des antiphospholipides

Le syndrome des antiphospholipides est une cause de FCS reconnue depuis plus de 20

ans [217]. Plusieurs études montrent que le risque de perte de grossesse varie en fonction du

phénotype clinique du SAPL : les patientes avec antécédent de thrombose et/ou de mort

fœtale (OR 12,1 ; IC 95 % : 1,31 15,3) ou de prématurité liée à une insuffisance placentaire

ont un risque plus élevé que celles avec antécédents de fausses couches à répétition, ceci

malgré l’optimisation du traitement en fonction des risques [214, 216, 217,218].

Lupus érythémateux et perte de la grossesse

Le risque de pertes de grossesses chez les femmes avec un lupus systémique a été

évalué dans plusieurs études. Par exemple, Al Arfaj et Khalil ont comparé la survenue des

pertes de grossesses avant (925 grossesses chez 197 femmes) et après (396 grossesses chez

176 femmes) le diagnostic de lupus.

80

Le taux de fausses couche avant 24 SA et de morts fœtales étaient respectivement de

11,2 % et de 2,7 % avant la découverte du lupus versus 24,5 % et 4,4 % après. Au total, les

pertes de grossesses représentaient 29,7 % des grossesses survenues après le diagnostic de

lupus versus 14,2 % de celles survenues avant (p < 0,0001) (NP4), le biais étant que les

grossesses survenaient plus tardivement dans le groupe de patientes lupiques [219].

Dans une autre étude rétrospective, DHAR et al. Comparent les 143 grossesses de 98

femmes lupiques à 78 905 grossesses non-lupiques en ne s’intéressant qu’aux morts fœtales in

utero (dont la définition en âge gestationnel n’est pas précisée), une mort fœtal in utero

survenait au cours de 7,7 % des grossesses lupiques versus 1,3 % des grossesses non-lupiques

(OR 6,2 ; IC 95 % : 3,01—11,51) (NP4) [220].

L’hyperhomocystéinémie

L’hyperhomocystéinémie, est due à un défaut d’apport en folates, est associée aux

FCSR précoces (OR : 2,7 ; IC 95 % = 1,4-5,2) possiblement du fait d’un défaut de

vascularisation chorionique villeuse [220].

V.4.2.3. Autres cause de la FCS

Les microparticules phospholipidiques

Les microparticules (MP) ou microvésicules sont des fragments membranaires d’une

taille inférieure à 1 micron libérés lors de l’activation de plaquettes, de monocytes, de cellules

endothéliales ou lors de la mort de cellules apoptotiques [221].

Pendant la grossesse, aux MP d’origine plaquettaire, endothéliale ou leucocytaire, dont

le nombre augmente, s’ajoutent des MP exprimant le facteur tissulaire produit en grande

quantité par les trophoblastes riches en FT [222,223].

L’essentiel de ces MP s’accumule dans l’espace intervilleux, exerçant un rôle

procoagulant significatif dans le placenta, une petite partie de ces MP passe dans la circulation

maternelle via les veines déciduales.

Inversement, des MP produites par la mère, éventuellement en quantité excessive,

passent dans l’espace villeux placentaire via les artères spiralées [223]. Laude [224] a mesuré

les MP chez des femmes avec antécédents de FCS et chez des contrôles, les prélèvements ont

été réalisés au moins 2 mois après la grossesse, les femmes ayant eu des FCS ont été réparties

en deux groupes : un groupe de 49 femmes avec 3 FCS avant la 10ème semaine de gestation et

81

un groupe de 25 femmes avec une FCS après la 10ème semaine, la prévalence de

thrombophilie héréditaire était identique à celle des témoins, les femmes du groupe contrôle

ont eu une grossesse normale, des taux élevés de MP ont été trouvés chez 59 % des femmes

avec FCSR et chez 48 % des femmes avec FCS tardive, comme les dosages ont été réalisés à

distance de la grossesse, cela suggère l’existence d’un phénomène chronique à l’origine de

cette surproduction de MP, un état prothrombotique acquis, qui s’exprimerait cliniquement au

cours de la grossesse d’autres auteurs confirment ces travaux [225,226].

L’annexine V (AV)

L’annexine V (AV) est une protéine ubiquitaire qui à une grande affinité pour les

phospholipides anioniques et qui est en grande quantité à la surface des trophoblastes en

contact avec le sang maternel.

L’AV a des propriétés anticoagulantes en raison de sa capacité à déplacer les facteurs de

coagulation des surfaces phospholipidiques, et de sa capacité à diminuer l’expression du

facteur tissulaire à la surface des trophoblastes, elle assure donc un rôle dans la thrombo-

protection de l’espace placentaire intervilleux les APA entraînent une diminution des taux

d’annexine V présente normalement en grande quantité à la surface des trophoblastes en

contact avec le sang maternel, et empêchant à ce niveau l’interaction avec les protéines de la

coagulation [227].

V.5. les maladies thromboemboliques veineuse pendant la grossesse.

La thrombose veineuse profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP) constituent la

maladie thromboem-bolique veineuse (MTEV) [228]. La MTEV est une des complications les

plus fréquentes de la grossesse, survenant lors des périodes anténatale et post-partum, au

cours de 0,5 à 2,2 pour 1000 grossesses, soit un risque 2 à 5 fois supérieur à celle d’une

femme du même âge [229,230].

Le risque de MTEV est augmenté pendant toute la grossesse et jusqu’à six semaines

post-partum, mais le risque est supérieur au dernier trimestre de grossesse (risque multiplié

par 21 ; IC 95 %, 16,7-27,4 par rapport aux femmes non enceintes), et pendant les 3

premières semaines post-partum (risque multiplié par 21,5 ; IC 95 %, 16,8-27,6), risque

diminuant à 3,8 (IC 95 %, 2,5-5,8) pendant les cinquième et sixième semaines du post-partum

82

(231). Une étude récente a révélé une augmentation faible mais significative du risque de

MTEV jusqu’à la douzième semaine post-partum [232].

Pendant la grossesse, 80 % des évènements thromboemboliques sont des thromboses

veineuses proximales ilio-fémorales du côté gauche, alors que durant le postpartum, l’embolie

pulmonaire est la plus fréquemment observé dans les pays développés, la MTEV est l’une des

premières causes de mortalité maternelle avec les hémorragies de la délivrance [233].

V.5.1 facteurs de risque des MTEV pendant la grossesse

Les facteurs de risque de MTEV au cours de la grossesse et du post-partum peuvent être

d’ordre clinique et biologique [233].

V 5.1.1 Facteurs de risque cliniques

De nombreux facteurs augmentent le risque de MTEV pendant la grossesse (tableau

XVI). Les plus importants sont les antécédents personnels de MTEV, surtout en l’absence

d’un facteur déclenchant [233].

Par exemple ici sur le tableau le risque de MTEV au cours de la grossesse est accru

d’un facteur estimé à 1,8 (IC 95 % : 1,3-2,4) en cas de surpoids (indice de masse corporelle >

25 kg/m²), à 7,7 (IC 95 % : 3,2-19,0) en cas d’immobilisation et à 62,3 (IC 95 % : 11,5-337)

en cas à la fois de surpoids et d’immobilisation [230].

83

Tableau XVI : Facteurs de risque de maladie thromboembolique veineuse au cours

de la grossesse [230].

Facteurs de risque préexistants ORa (ICb 95 %) Antécédents personnels de maladie thomboembolique veineuse 24,8 (17-36,0) Obésité

- Thrombose ante-partum - Thrombose post-partum

1,8 (1,3-2,4) 2,4 (1,7-3,3)

Âge > 35 ans 2,1 (2,0-2,3) Tabagisme


2,1 (1,3-3,4) 3,4 (2,0-5,5)

Diabète 2,0 (1,4-2,7) Hypertension artérielle 1,8 (1,4-2,3)

Facteurs de risque liés à la grossesse et à la méthode d’accouchement Grossesse gémellaire 2,6 (1,1-6,2) Immobilisation


7,7 (3,2-19,0) 10,8 (4,0-28,8)

Assistance médicale à la procréation - Grossesse unique - Grossesse gémellaire

4,3 (2,0-9,4) 6,6 (2,1-21,0)

Césarienne - Programmée - En urgence

1,3 (0,7-2,2) 2,7 (1,8-4,1)

Hémorragie post-partum - Sans chirurgie - Avec chirurgie

4,1 (2,3-7,3) 12 3,9-36,9)

Infection - Accouchement par voie basse - Césarienne

20,2 (6,4-63,5) 6,2 (2,4-16,2)

Pré-éclampsie - Sans retard de croissance intra-utérin - Avec retard de croissance intra-utérin

3,1 (1,8-5,3) 5,8 (2,1-16,0)

a odds ratio ; b intervalle de confiance 95 % V.5.1.2 Facteurs de risque biologiques

Des anomalies de la coagulation prédisposant aux thromboses veineuses,

constitutionnelles (déficit en antithrombine, protéines C et S, présence d’une résistance à la

protéine C activée, facteur V Leiden, facteur II G20210A) ou acquises (syndrome des

antiphospholipides), majorent le risque de MTEV associé à la grossesse (tableau 18) [230].

84

Tableau XVII : Risque de maladie thromboembolique veineuse associé aux différentes

thrombophilies biologiques pendant la grossesse [230].

Thrombophilie biologique Grossesse Anténatal Post-partum

Déficit en antithrombine, protéine C, protéine S 4,1a (1,7-8,3)b 1,2 (0,3-4,2) 3,0 (1,3-6,7)

Déficit en antithrombine de type I 15-50 0-40 11-28

Facteur V Leiden hétérozygote 2,1 (0,7-4,9) 0,4 (0,1-2,4) 1,7 (0,7-4,3)

Facteur II G20210A hétérozygote 2,3 (0,8-5,3) 0,5 (0,1-2,6) 1,9 (0,7-4,7)

Facteur V Leiden homozygote ou anomalies facteurs

V+II

1,8-15,8 0,5 1-10

V.5.1.3 Antécédents familiaux de MTEV, sans thrombophilie biologique

Un antécédent familial de MTEV augmente de 3 à 4 fois le risque de MTEV,

indépendamment de l’existence ou non d’un facteur biologique de risque, cette augmentation

du risque est observée en cas d’antécédents familiaux, non seulement de premier degré, mais

également de deuxième et troisième degrés [234-236].

V.5.1.4.Evaluation des niveaux de risque de MTEV

Chez les patientes ayant des antécédents de MTE et/ou une thrombophilie biologique,

une définition du niveau de risque global de MTEV associé à la grossesse, prenant en compte

les facteurs de risque cliniques et biologiques a été proposés [230,236].

Selon les recommandations publiées en 2015 [230], les niveaux de risque thrombotique

sont établis comme suit :

� risque très élevé : antécédent de thromboses veineuses récidivantes avec

traitement anticoagulant au long cours, déficit en antithrombine ou syndrome

des antiphospholipides,

� risque élevé : antécédent personnel de MTEV en dehors des thromboses

veineuses post-opératoires,

� risque intermédiaire : thrombophilie à haut risque thromboembolique

asymptomatique (facteur V Leiden et facteurII G20210A homozygote,

thrombophilies combinées, déficit en protéine C ou S), antécédent personnel de

85

MTEV en présence d’un facteur de risque transitoire, sans thrombophilie ni

antécédent familiaux ni autres facteurs de risque.

� risque faible : facteur V Leiden et facteur II G20210A hétérozygotes et

asymptomatiques, sans facteur de risque associé [230].

Dans toutes les recommandations de prévention de la MTEV pendant la grossesse, une

appréciation du niveau de risque associant les facteurs cliniques et biologiques doit être

envisagée en préconceptionnel ou en début de grossesse et en post-natal. Plusieurs scores

d’aide à la définition du risque ont été établis, mais tous n’ont pas été validés [230,237-239].

V .6 les hémorragies de la grossesse et du post partum

Les hémorragies obstétricales majeur (MOH) restent la principale cause de la

mortalité maternelle et de morbidité dans le monde. En effet, ils ont estime qu'entre un

quart et la moitié des évitables décès maternels sont secondaires à une hémorragie.

Comme l'échec de reconnaître MOH peut retarder son traitement, il était convenu que

défini le volume devrait déclencher un protocole de MOH sur la base nationale ou

directives internationales [240-242].

V.6.1 Les hémorragies du premier trimestre de la grossesse

Les hémorragies du premier trimestre sont des situations très fréquentes survenant lors

d’une grossesse. Dans la littérature on estime qu’environ 25 % des femmes saignent durant le

premier trimestre de leur grossesse et 50 % de ces grossesses évolueront favorablement.

L’autre moitié comprendra en majorité des grossesses intra-utérines (GIU) avortées ou en

cours d’avortement, mais aussi des grossesses ectopiques ou des môles [243].

V .6.1 .a Les étiologies des hémorragies pendant le 1er trimestre de la grossesse ;

• L’Avortement spontané représente la cause la plus fréquente des hémorragies du

premier trimestre, en France, Jean Joël [246] et Pierre F. [245] ont trouvé des taux de

7,12% et 8,12%, au Mali, COULIBALY N. [248] , BALAYIRA M. [246] ,

ALBACHAR H. DIARISSO A., CAMARA L. ont respectivement trouvé : 10,86%,

6,49%, 9,79%, 2.4%, 1,57%, Au Maroc [247] dans une étude des hémorragies du

premier trimestre de la grossesse à la Maternité Universitaire Souissi de Rabat en

2016 sur 126 cas ils ont enregistré 94 avortements spontanés sur 126 cas

86

d’hémorragies du premier trimestre soit un taux de 74,6% dans une étude de 126 cas

[247] figure 20.

Figure 20 : Répartitions des hémorragies du premier trimestre en fonction des étiologies.

Etudes des hémorragies du premier trimestre de la grossesse à la Maternité Universitaire Souissi

de Rabat 2016 études sur 126 Cas. [247]

• Grossesse extra-utérine : la grossesse extra-utérine est une pathologie fréquente et

grave. Toute femme qui saigne au premier trimestre de la grossesse est une GEU

jusqu’à preuve du contraire.

La grossesse extra-utérine est l’implantation et le développement de la grossesse hors

de la cavité utérine. Plusieurs études ont été réalisées dans ce sens pour déterminer

l’incidence de cette pathologie, ainsi on retrouve. RAMATOU MAROU A. au Niger

en 2013, a trouvé un taux de 1,98%.Au Maroc l’étude de FADOUA M. [250] à FES en

2007 qui a trouvé un taux de 0.83%. En France en 2010 ce taux était de 2% des

grossesses (14 000 cas/an) [249]

• Môle hydatiforme c’est une dégénérescence hydropique des villosités placentaires, la

môle invasive se définit par la pénétration des vésicules molaires dans le myomètre

et/ ou les vaisseaux intramyomètriaux, représente environ 1 cas sur 1000 des

87

grossesses. cependant, la môle peut se révéler par un avortement précoce qui peut être

difficile à différencier d’une fausse couche banale.

V.6.2. Les hémorragies du deuxième et troisième trimestre de la grossesse

Les hémorragies du deuxième et troisième trimestre peuvent être liées à : un saignement

du col lié à un ectropion, une cervicite, un polype voir à un cancer du col. Un saignement

venant de l’endocol lié à une modification cervicale sous l’effet des contractions utérines

[250].

• Placenta prævia [250] : le placenta prævia insertion anormalement basse du

placenta en partie ou en totalité sur le segment inférieur de l’utérus. Il peut être :

Latéral : le bord inférieur du placenta est au niveau du segment inférieur sans

effleurer l’orifice interne du col.

Marginal : le bord inférieur du placenta effleure l’orifice interne du col sans le

recouvrir.

Recouvrement : le bord inférieur du placenta recouvre complètement l’orifice

interne du col. Il rend l’accouchement par les voies naturelles impossibles.

• Hématome rétro placentaire : il est à l’origine de 50 % des métrorragies du 3ème

trimestre. Un hématome se développe alors dans la zone de clivage entre l’utérus

et le placenta. Le caillot ainsi constitué laisse une empreinte sur la face

maternelle du placenta (une cupule surmontée d’un infarctus placentaire)

• Rupture utérine [250] : c’est une complication rare du 3ème trimestre, dont les

causes peuvent être:

� Pendant le travail sur un utérus sain : hémorragie très importante

provoquée par un gros fœtus, travail long, multiparité, délai court entre

les grossesses, force de chute, prostaglandine sous forme locale, le non-

respect des débits de perfusion d’utérotoniques.

� Pendant le travail sur un utérus cicatriciel : les antécédents de

césarienne, myomectomie, conisation.

• Hémorragie de Benkiser [250] : il s’agit de la rupture d’un vaisseau prævia. C’est un

accident exceptionnel rencontré au cours du travail lors de la rupture spontanée ou

artificielle des membranes. L’insertion des vaisseaux est anormale, ces vaisseaux se

88

rompent lors de la rupture des membranes entraînant une hémorragie massive avec

souffrance fœtale suraiguë. La césarienne faite en extrême urgence ne parvient que

rarement à sauver le fœtus.

V.6.3 Les Hémorragie de post partum

Saignements anormaux provenant du tractus génital, survenant dans les 24h suivant

l’accouchement et dans les 6 semaines qui suivent l’accouchement et nécessitant une action

thérapeutique quelle qu’elle soit [251,252], 80 % dans le post partum immédiat , la prise en

charge est déclenchée quand volume supérieur à 500ml, l’hémorragie est dite sévère si pertes

sanguines supérieures à 1500 ml.

Les étiologies des saignements du post partum (tableau XVIII)

Les différentes causes à rechercher sont la rétention de fragments placentaires,

l’involution utérine incomplète et l’endométrite [253,252]. En principe la cause la plus

fréquente est la rétention placentaire ; toutefois, ces différentes étiologies peuvent être

intriquées. On peut également citer les faux anévrismes, les tumeurs utérines et les

coagulopathies. L’échographie est le premier examen à proposer pour faire le diagnostic

étiologique [251].

Les anomalies de l'hémostase qui peuvent induire une hémorragie en post partum

peuvent être congénitales (maladie de von Willebrand, hémophilie A...) ou acquises par

insuffisance hépatique (stéatose hépatique aiguë), défibrination (CIVD et/ou fibrinogénolyse)

ou le plus souvent par coagulopathie de dilution [254].

89

Tableau XVIII : Étiologies des hémorragies du post partum. [251, 254-260]

Causes

placentaires

- Fragments placentaires

- Subinvolution placentaire idiopathique

- Placenta accreta, increta, percreta

- rétention placentaire ou caillots

Pathologie utérine - Anomalie vasculaire de l’artère utérine (pseudo-anévrisme, fistule)

- Fibrome utérin Cancer utérin, choriocarcinome

- Césarienne

Situations à risque d'atonie utérine

- ·multiparité

- · sur distension utérine (grossesse multiple, hydramnios)

- placenta prævia

- travail long ou trop rapide

- chorioamniotite

Causes non

utérines

- Coagulopathies : maladie de von Willebrand, hémophilie A, déficit en

facteur XI, déficit en facteur VII, et autres troubles de la coagulation.

- HRP MFIU embolie amniotique.

- Lésions de la filière génitale, épisiotomie

- Traitement anticoagulant

- Rupture d’un hématome vulvo-vaginal

- Traumatisme vulvo-vaginal

- Anémie préexistante

- médicaments : halogénés, b -mimétiques, MgSO4

Les troubles congénitaux de l'hémostase, souvent dépistés et traités avant

l'accouchement, sont rarement à l'origine d'une hémorragie grave du post-partum immédiat

[254].

Pour les troubles acquis, il existe des situations favorisantes : la toxémie, les infections

graves, l'hématome rétroplacentaire, l'embolie amniotique ou la rétention d'oeuf mort in utero.

90

Dans l'embolie amniotique, les troubles hémorragiques apparaissent secondairement, dans les

heures qui suivent la phase de détresse respiratoire et de choc [254].

La coagulopathie qui les accompagne est une CIVD fulgurante, très rapidement

compliquée par une réaction fibrinolytique majeure, qui prend le pas et évolue pour son

propre compte. Dans la rétention d'œuf mort in utero, l'apparition des anomalies de la

coagulation est très progressive (CIVD chronique), souvent uniquement biologique, et

n'apparaissant qu'après 4 à 5 semaines de mort foetale (MFIU) [254].

V.7 HEMOLYSIS, ELEVATED LIVER ENZYME, LOW PLATELETS ( Hellp syndrome)

V.7.1 Définition

Le hemolysis, elevated liver enzyme, low platelets (HELLP) est la traduction de la

microangiopathie disséminée provoquée par la maladie placentaire et associe une hémolyse,

une cytolyse hépatique et une thrombopénie.

Le HELLP syndrome est une complication du pré éclampsie engageant le pronostic

maternel et fœtal. Il peut apparaitre dans le post-partum (30 %) ou en l’absence de tout signe

de pré éclampsie (10 à 20 %) [261,262].

V.7.2 Diagnostique

Clinique [262]

Son diagnostic clinique est difficile car aucun symptôme n’est pathognomonique. La

présence de douleurs abdominales ou de vomissements lors du troisième trimestre doit faire

évoquer le diagnostic.

91

Tableau XIX : Signes cliniques du HELLP syndrome dans les études

observationnelles (% ) [262]

Weinstein

[321] (n =

57)

Sibai

[322] (n =

442)

Audibert

[323] (n =

67)

Haddad

[324] (n =

183)

Martin

[325] (n =

501)

Vigil De

Gracia

[326] (n =

63)

Douleurs

épigastriques

86 90 66 67 40 51

Nausées,

vomissements

84 36 34 42 29 NC

Céphalées NC 33 48 28 61 76

Hypertension

artérielle

NC 85 NC NC 82 85

Protéinurie NC 85 NC NC 86 93

Troubles visuels NC NC 17 14 NC 32

Biologie [262]

Les critères biologiques doivent être stricts : hémolyse définie par la présence de

schizocytes, d’une bilirubine totale supérieure à 12 mg/l ou de LDH supérieur à 600 UI/l,

cytolyse hépatique définie par des transaminases supérieures à deux à trois fois la normale et

une thrombopénie définie par un taux de plaquettes inférieur à 100 000 par millimètre cube.

L’évolution des paramètres biologiques est un facteur pronostic majeur.

Les risques de complications maternelles sont nettement majorés par rapport au pré

éclampsie sévère sans HELLP syndrome : éclampsie, hématome rétroplacentaire, coagulation

intravasculaire disséminée, insuffisance rénale aigue, œdème pulmonaire, hématome sous-

capsulaire du foie.

V.8.3 Prise en charge thérapeutique

La prise en charge d’un HELLP syndrome ne peut s’envisager que dans une structure

médicale permettant à la fois une réanimation de l’enfant (risque de grande prématurité) et de

92

la mère [263]. L’algorithme suivant (figure 21) inspiré de la littérature [264, 265 ,266], pourrait

résumer la prise en charge optimale du HELLP syndrome avant 34 SA

Figure XXI : Algorithme décisionnel en cas de HELLP syndrome [263]

Le traitement du HELLP syndrome est l’interruption rapide de la grossesse, par

césarienne ou par voie vaginale selon les cas, dès que la maturité fœtale est acquise ou en

présence de complications maternelles.

93

En cas de grande prématurité (inférieure à 32 semaines d’aménorrhée), une attitude plus

attentiste peut se justifier afin d’assurer une meilleure maturité pulmonaire fœtale, sous

couvert d’une surveillance maternofœtale stricte.

La corticothérapie à visée maternelle permet de corriger les paramètres biologiques,

mais il n’existe aucune preuve de ses bénéfices sur le pronostic maternofœtal. L’évolution

dans le post-partum se fait, en général, vers la guérison complète en quelques jours et le

risque de récidive est faible lors d’une grossesse ultérieure [263].

V.8 TOXEMIE GRAVIDIQUE OU PREECLAMPSIE

V.8.1.Définition [267].

C’est un syndrome qui associe essentiellement à une hypertension artérielle (pression

artérielle systolique ≥ 140 et une pression artérielle diastolique ≥ à 90 mmHg), chez des

femmes normotendues avant la 20ème semaine, associée à une protéinurie ( ≥ 300 mg par 24

heures) en dehors d’un contexte d’infection urinaire.

La toxémie gravidique ou prééclampsie est la principale cause de morbi-mortalité

materno-fœtale, elle serait responsable de près de 15–25 % de la mortalité maternelle dans les

pays développés [268].

V.8.2. Facteurs de risque

Dans une revue systématique d’études contrôlées [269], des facteurs de risque sont mis

en relief : antécédent personnel ou familial de prééclampsie, primiparité, âge maternel

supérieur à 40 ans, obésité, grossesses multiples et pathologies médicales chroniques comme

diabète, syndrome des antiphospholipides (le risque de PE est multiplié par 9 chez les femmes

avec SAPL) , néphropathies consécutives à une hypertension artérielle préexistante.

D’ailleurs environ 30 % des grossesses lupiques se compliquent de PE [270]. Les

différents facteurs de risques sont un LES actif, un antécédent de PE, un taux élevé

d’anticorps anti-ADN ou anti-RNP, un complément baset une thrombopénie survenue au

cours de la grossesse [268].Une thrombopénie survenant avant 15 SA est le plus souvent liée à

l’activité lupique alors que sa survenue après 25 SA doit faire suspecter une PE, un syndrome

HELLP [267].

94

V. 8.3 Caractéristiques de la maladie [268]

La toxémie gravidique est une maladie vasculaire multifactorielle ayant pour origine

une placentation inefficace, elle est caractérisée par une inflammation systémique exagérée,

source d’une activation cellulaire donnant lieu à une atteinte vasculaire endothéliale qui est

potentialisée par des facteurs anti-angiogéniques et des microparticules ayant une activité

anormalement procoagulante et proinflammatoire.

V.9 LES THROMBOPENIES INDUITES PAR L’HEPARINE

V.9.1 Définition.

Les thrombopénies induites par l'héparine est une affection iatrogène résultent du

développement d'anticorps IgG spécifiques du facteur 4 plaquettaire plus fréquentes avec les

héparines non fractionnes, elles se caractérisent par la survenue sous héparine d'une chute

retardée (après le 5ème jour de traitement) de la numération plaquettaire (supérieure à 40 %

par rapport à une valeur préalable), associée chez 1 malade sur 2 à des complications

thrombotiques veineuses et/ou artérielles, c’est une complication sévère des traitements par

l'héparine [271, 272].

V.9.2 Physiopathologie

Les thrombopénies induites par l’héparine (TIH) constituent un modèle très original de

thrombopénie médicamenteuse [273], car elles ne sont qu’exceptionnellement associées à des

hémorragies. Au contraire, les thromboses artérielles et/ou veineuse sont fréquentes [274]. II

est aujourd'hui admis que les TIH sévères sont associées dans la majorité des cas à des

anticorps de classe IgG qui activent les plaquettes en présence d'héparine ou

d'oligosaccharides hautement sulfates (figure 22).

95

Figure 22 : Activations plaquettaire, endothéliale et monocytaire induite par les

anticorps héparine dépendants [275].

V.9.3 Diagnostic de la pathologie.

Classiquement, le diagnostic d’une TIH doit être évoqué devant une thrombopénie

objectivée par une numération plaquettaire inférieure à 100 x 109/l. Mais dans quelques cas,

les plaquettes en valeur absolue sont normales et seule une diminution relative de leur nombre

d’au moins 40 % par rapport à la valeur initiale avant traitement est mise en évidence Les

examens biologiques sont indispensables afin d'exclure ou de confirmer la TIH [272].

Le diagnostic nécessite l’élimination de toute autre étiologie, ce qui est parfois

impossible, et la mise en évidence, à l’aide de deux types de tests, immunologiques (ELISA)

ou fonctionnels (agrégation plaquettaire ou libération de sérotonine radio marquée),

96

d'anticorps antifacteur 4 plaquettaireactivant les plaquettes [279].

Figure 23 : Algorithme pour le diagnostic et le traitement des thrombopénies induites par l’héparine (TIH) reposant sur la clinique (score

prétest des « 4Ts » pour la suspicion) etles résultats des tests biologiques [275].

97

CHAPITRE 4

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DES

ANOMALIES ET DES MALADIES DE

L’HEMOSTASE PENDANT LA GROSSESSE ET LE

POST PARTUM

98

VI.1 LES TRAITEMENTS ETIOLOGIQUES DES THROMBOPENIES AUX COURS DE

LA GROSSESSE

Étant donnée la variabilité des risques encourus par la mère et le fœtus en fonction de la

cause de la thrombopénie, la prise en charge thérapeutique adaptée est présentée en fonction

du diagnostic étiologique (tableau XXI) [275].

S’il s’agit d’un syndrome HELLP, le traitement est avant tout obstétrical par extraction

fœtale si le terme le permet, associé au contrôle symptomatique de la pression artérielle, en

cas de stéatose gravidique aiguë, l’extraction fœtale doit également être discutée au cas par

cas en fonction de la sévérité du tableau et du terme [49].

Il important de mettre en place un traitement symptomatique de l’hypoglycémie et des

autres désordres électrolytiques ainsi que de la coagulopathie sous-jacente qui peut perdurer

jusqu’à dix jours après l’accouchement [49].

Au cours des microangiopathies thrombotiques (PTT et SHU), ce sont les échanges

plasmatiques qui devront être rapidement engagés ; il n’y a ici pas de bénéfice à une

extraction anticipée de l’enfant mais celle-ci peut cependant être discutée en fonction de la

gravité de la situation clinique de la mère [49].

En cas de thrombopénie gestationnelle clairement établie, il n’y a pas de traitement à

proposer à la patiente. Rappelons qu’au cours de ce type de thrombopénie, les plaquettes sont

rarement inférieures à 75 × 109/L [49].

99

Tableau XX : Résumé des traitements des différentes étiologies des

thrombopénies [49,276-279].

Etiologie TRAITEMENT

Thrombopénie

gestationnelle

idiopathique

- Seule une surveillance régulière de la numération plaquettaire est

recommandée en particulier pour dépister une aggravation de la

thrombopénie pouvant remettre en cause le diagnostic « bénin » initial.

Un contrôle de la numération plaquettaire est effectué en post-partum

pour vérifier sa normalisation et éliminer formellement un PTI.

Purpura thrombopénique

immunologique

- corticoïdes en première intention à la dose de 1 mg/kg par jour

pendant dix à 21 jours

- ou les IgIV à la posologie de 1 g/kg par jour à j1 à renouveler à j3 en

l’absence de réponse

- En l’absence de réponse à la corticothérapie et/ou aux

immunoglobulines IV , une splénectomie reste

envisageable.l’azathioprine , de l’hydroxychloroquine et de la

disulone.

- Chez les patients ou mesures thérapeutiques n’ont pas permis

d’obtenir un chiffre de plaquettes supérieur à 50 × 109/L, une

transfusion de plaquettes peut être discutée au moment de

l’accouchement et est à renouveler toutes les huit heures pendant la

période du post-partum si la thrombopénie est profonde et qu’il existe

des complications hémorragiques.

Purpura thrombotique

thrombocytopénique et

syndrome hémolytique et

urémique

- échanges plasmatiques quotidiens avec du plasma frais congelé, es

volumes échangés actuellement recommandés sont de 1 à 1,5 fois le

volume plasmatique estimé du patient.

Pré-éclampsie et HELLP

syndrome

- L’extraction fœtale est pratiquée en urgence dans tous les cas à partir

de la 34ème semaine d’aménorrhée

- Les corticoïdes, La dexaméthasone à haute dose (20 mg IV sur 12 h

en 2 injections puis 12 mg en 2 injections sur 24 h).

- Le traitement antihypertenseur (chiffres tensionnels élevés au-delà

de 150–160 mmHg de pression systolique et/ou au-delà de 105–110

100

mmHg de pression diastolique)

Coagulation intravasculaire

disséminée

- La prise en charge thérapeutique repose sur le traitement de la cause

de la CIVD et de ses complications hémorragique

Maladie de Willebrand

de type 2B

- Le traitement recommandé est l’apport de concentré plasmatique de

facteur VIII dont le but est d’augmenter les valeurs de l’activité du

cofacteur de la ristocétine et du facteur VIII au-delà de 50 UI/dL. Les

transfusions plaquettaires peuvent être associées notamment pour

encadrer les procédures de délivrance.

Prise en charges des thrombopénies induites par l’heparine

Pour le traitement curatif d’une TIH, l’argatroban, antithrombine directe, est utilisable

en particulier chez l’insuffisant rénal, et dans ce dernier cas, est préférable au danaparoïde

sodique, héparinoïde principalement anti-Xa. Le fondaparinux, anti-Xa sélectif, est

recommandé par certains, mais il est non validé en cette indication, et ne peut être utilisé

qu’en cas de suspicion.

La prévention des thrombopénies induites par l’héparine est efficace grâce à la

prescription de nouveaux anticoagulants, injectables ou oraux.

Le dépistage d’une TIH est assuré par la surveillance de la numération plaquettaire,

restreinte avec les héparines de bas poids moléculaire aux malades à risque, ayant subi une

chirurgie cardiaque vasculaire ou orthopédique notamment, mais indispensable dans tous les

cas traités par une héparine non fractionnée, quel que soit le contexte sous-jacent [49].

101

Tableau XXI : Les recommandations essentielles pour le traitement d’une

thrombocytopénie induit par l’héparine [275]

Recommandations essentielles pour le traitement d’une thrombocytopénie induite par

l’héparine (TIH).

Pour tout patient avec une TIH confirmée ou une forte suspicion (TIH possible ou probable

selon le score « 4Ts »)

• Arrêt de toute héparinothérapie

• Prescription à doses curatives d’un anticoagulant non héparinique

(danaparoïde sodique ou argatroban) (1B)

Ne pas

• Prescrire une HBPM pour le traitement d’une TIH sous HNF (1A)

• Prescrire un AVK avant que la NP soit corrigée (1B) Prescrire des

transfusions prophylactiques de plaquettes (1C)

Prescrire à doses curatives (et non à doses préventives)

• Argatroban si insuffisance rénale

• Danaparoïde si insuffisance hépatique sévère

Remarque :

Du fait du risque hémorragique accru, le traitement par Argatroban peut présenter un

risque au cours de la grossesse. Argatroban ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue

au cours de la grossesse [279].

VI. 2. TRANSFUSION PLAQUETTAIRE ET GROSSESSE [280,281]

En générale la transfusion des concentrés plaquettaires CP est indiquée chez les

patientes présentant une thrombopénie centrale due à un déficit quantitatif ou qualitatif de la

production plaquettaire.

Elle peut aussi être proposée aux patientes présentant un syndrome hémorragique en

rapport avec une thrombopathie avec ou sans thrombopénie.

Les thrombopénies périphériques, quel qu’en soit le mécanisme, relèvent en théorie du

traitement spécifique de la maladie causale puisque les plaquettes transfusées seront détruites

102

comme les plaquettes autologues. Il existe cependant des exceptions à cette règle, en

particulier en présence d’un syndrome hémorragique menaçant le pronostic vital [281, 282]

VI.2.1 types de concentrées plaquettaires (CP) sont disponibles :

� Le CP d’aphérèse provenant d’un donneur unique, à partir du sang veineux

(CPA 2x1011 plaquettes, leucocytes < 106 ; conservation : 1 ou 5 jours (selon

kit), 20 a 24°C, sous agitation lente avec un dispositif clos) [281].

� Le mélange de CP standard suspension de plaquettes obtenue aseptiquement a

partir d'une unité adulte de sang humain total homologue, le mélange est issu de

plusieurs donneurs (composition : 40-60 ml, environ 0,5x1011 plaquettes ;

conservation 20-24°C sous agitation lente pendant 5 jours) [281].

VI.2.2 La transfusion en néonatalogie, modalités de transfusion [283,284]

La transfusion de plaquettes s’effectue en voie veineuse périphérique, en débit libre,

préférentiellement à une administration par pousse-seringue électrique. La règle est de

transfuser si possible en ABO et Rh compatible à la dose de 15 ml/kg (un CPS pour 3–5 kg de

poids) ou 0,2.1011 plaquettes/kg.

VI.2.3. Les indications pendant la grossesse [283]

CIVD et PLQ < 50 000/mm3

Thrombopénies non immunes.

- sans facteur de risque hémorragique : PlQ < 20 000/mm

- avec facteurs de risque : PlQ < 50 000/mm3 –

- geste invasif ou chirurgie mineure : PlQ < 50 000/mm3

- chirurgie majeure : PlQ < 100 000/mm3 curatif

- syndrome hémorragique et PlQ < 100 000 ou 50 000/mm3

Thrombopénies immunes

allo-immunisation

- PlQ < 30 000/mm3 durant les 24 premières heures

- hémorragie

- PlQ < 50 000/mm3 sans signe hémorragique : à discuter

auto-immunisation

- transfusion peu/pas efficace

103

VI.2.4 Posologie [281,282]

La posologie administrée peut s’évaluer par la formule suivante :

VST : volume sanguin total exprimé en litres ;

Le nombre de plaquettes à transfuser est exprimé en 109 *0,6 chez un sujet à l’état

basal non allo-immunisé.

VI.3.THERAPIES ANTICOAGULANTES PENDANT LA GROSSESSE.

L’utilisation des anticoagulants est indispensable chez certaines femmes pendant la

grossesse (port de valves cardiaques mécaniques, valvulopathies, antécédents

thromboemboliques) [285]. Les complications fœtales du traitement anticoagulant maternel

incluent les fœtopathies et le risque hémorragique. L’HNF, les HBPM, le danaparoïde ne

traversant pas le placenta sont des anticoagulants sans risque pour le fœtus [286].

Les HBPM sont aujourd’hui les anticoagulants les plus utilisés en raison de leurs

propriétés pharmacocinétiques permettant une seule injection quotidienne par la patiente. Un

traitement anticoagulant prolongé peut être indiqué pendant la grossesse en cas de trouble

constitutionnel de l'hémostase, de prothèse mécanique intra-cardiaque, etc [287].

La prescription de nouveaux anticoagulants oraux antiIIa (dabigatran [Pradaxa]) ou anti-

Xa (rivaroxaban [Xarelto] ou apixaban [Eliquis]) aux cours de la grossesse est contre--

indiquée [287].

VI.3.1 Les indication des traitements par les Antivitamine K (AVK) pendant la grossesse

D’une manière générale, les AVK sont déconseillés pendant la grossesse. En effet, avec

tous les AVK, un syndrome malformatif a été décrit dans 4 % à 7 % des grossesses exposées

entre 6 et 9 semaines d’aménorrhée (malformations des os propres du nez, ponctuations

épiphysaires) ; au-delà de cette période, une fœtopathie cérébrale est décrite dans 1 à 2 % des

cas.

De plus, une possibilité de perte embryonnaire ou fœtale est rapportée pendant toute la

durée de la grossesse. En conséquence, chez les femmes en âge de procréer, une contraception

est souhaitable lors de l’utilisation d’AVK.

104

Durant la grossesse, la prescription des AVK doit être exclusivement réservée aux cas

exceptionnels où l’héparine ne peut être utilisée ou expose à un risque thrombo-embolique

supérieur à celui des AVK.

En cas de poursuite d’un traitement par AVK pendant la grossesse, la substitution par

l’héparine s’impose à partir de la 36éme semaine d’aménorrhée. Les AVK peuvent être repris

après l’accouchement. Dans tous les cas, l’INR cible demeure inchangé. Le diagnostic

prénatal sera adapté à la période d’exposition intra-utérine aux AVK [288].

En dehors du cas particulier des femmes porteuses d’une valve cardiaque mécanique, il

est préférable de remplacer les AVK par des HBPM compte tenu du risque d’embryopathie

entre la 6ème et la 12ème semaine d’aménorrhée et du risque d’hémorragie en fin de grossesse.

Dans le postpartum, la prescription de la warfarine (Coumadine) et de l’acénocoumarol

(Sintrom) est possible et compatible avec l’allaitement [289].

Anticoagulants du post-partum : warfarine pendant 4 à 6 semaines avec INR cible entre

2,0 et 3,0 et chevauchement avec HNF ou HBPM jusqu’à ce que l’INR soit 2,0.

VI.3.2 Les modalités de prescription des héparines pendant la grossesse.

� Les héparines à bas poids moléculaires (HBPM) sont des polymères sulfonés

et glycosylés complexes, fabriquées par dépolymérisation chimique ou

enzymatique de l'héparine. Il en existe plusieurs types : nadroparine

enoxaparine, tinizaparine.

Elles s'administrent en injection sous cutanée en une ou deux injections par jour

[289].

� Les héparines non fractionnées ou HNF, elles constituent l'héparine standard.

Elles peuvent être injectées sous forme sous-cutanée (calciparine) ou

intraveineuse continue (héparine) [289].

L’ensemble des référentiels et recommandations recommandent de privilégier

l’utilisation des héparines de bas poids moléculaires (HBPM) à l’héparine non fractionnée

(HNF) pour leur absence de passage transplacentaire, leur efficacité, leur facilité

d’administration, leur moindre risque d’ostéoporose et de thrombopénie induite à l’héparine

[289-291].

105

Tableau XXII : Description des différentes posologies d’héparine non

fractionnée (HNF) et d’héparine de bas poids moléculaire (HBPM) [292].

HNF

minidosé

HNF dose

modérée

HNF dose

ajustée

HBPM

prophylactique

HBPM dose

intermédiaire

HBPM dose

ajustée

5.000

unités par

voie SC

toutes

les 12

heures (h).

voie SC toutes

les 12h

adaptée pour

avoir un taux

d’anti-Xa cible

de 0.1

à 0.3 U/mL

voie SC toutes les

12h pour

avoir un TCA

dans la zone

thérapeutique à

mi-distance

entre 2 injections.

ex. daltéparine

5.000 u

ou énoxaparine 40

mg voie SC par

24h (une

modification de

dose peut être

nécessaire pour

les poids

extrêmes).

dose

intermédiaire :

ex. daltéparine

5.000 u ou

énoxaparine 40

mg voie SC

toutes les 12h

HBPM dose

thérapeutique

ajustée sur le poids,

administrée 1 ou 2

fois par

jour (ex. daltéparine

SC 200 u/kg ou

tinzaparine

175 u/kg une fois

par jour, ou

daltéparine 100

u/kg ou énoxaparine

1mg/kg toutes les

12h).

Lademi-vie des

HBPM étant plus

courte pendant la

grossesse,

l’administration 2

fois par jour est

préférable, au moins

à la phase initiale du

traitement.

Le centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT) indique que l’utilisation de

l’ensemble des HBPM est possible aux cours des trois trimestres en raison de leur poids

moléculaire élevé (tinzaparine [Innohep], nadroparine [Fraxodi, Fraxiparine]) [292]. Il est

recommandé de les prescrire en unités,

106

Tableau XXIII : Doses journalières d’HBPM [297]

Traitement préventif

Poids de la patiente Énoxaparine/24h

(Lovenox®)

Tinzaparine/24 h

(inohep®)

Daltéparine

/24 h

< 50 kg 2 000 UI 3 500 UI 2 500 UI

50-90 kg 4 000 UI 4 500 UI 5 000 UI

91-130 kg 6 000 UI 9 000 UI 10 000 UI

Traitement curatif

100 UI/kg,

2 injections/24 h,

voie sous-cutané

175 UI/kg, 1 injection/24 h,

voie sous-cutanée,

alternative en l’absence

de facteur de risque

d’ostéoporose.

100 UI/kg,

2 injections/24 h,

voie sous-cutanée

Les doses quotidiennes d’HBPM préventives sont en moyenne de 4000 UI et

augmentées en cas de surpoids important. Les doses curatives sont adaptées au poids de la

patiente et administrées en une ou deux injections journalières (tableau XXIII) [286, 292].

Le contrôle de la numération plaquettaire est recommandé avant la prescription de

l’HNF et des HBPM. Elle doit être poursuivie sous HNF. Elle n’est pas préconisée sous

HBPM dans les recommandations anglo-saxonnes [286,292].

Il existe des recommandations françaises de l’agence nationale d'accréditation et

d'évaluation en Santé (ANAES) [291],et la société française d'anesthésie et de réanimation

(SFAR) [253] et des recommandations nord-américaines actualisées en 2012 de l’American

College of Chest Physicians (ACCP) [288], reposant majoritairement sur des études

observationnelles. Plusieurs auteurs ont de plus proposé des scores d’évaluation de risque

pouvant être une aide décisionnelle à la prescription [294-298].

La conférence de consensus de l’ANAES (2003) et la SFAR (2005) regroupent les

patientes selon quatre niveaux de risque: majeur, élevé, modéré et faible (tableau XXV).

Les recommandations récentes de l’ACCP (2012) proposent des schémas différents

selon que l’antécédent d’ETEV justifie du maintien d’une anticoagulation en dehors de la

grossesse, qu’il soit associé à un facteur déclenchant transitoire, survenu lors d’une

107

précédente grossesse ou sous contraception estroprogestative , l’ACCP (2012) propose en

prévention deux schémas : le schéma classique (4000 U d’énoxaparine ou 5000 U de

daltéparine ou 4500 U de tinzaparine par 24 heures) et le schéma intermédiaire (4000 U

d’énoxaparine ou 5000 U de daltéparine ou 4500 U de tinzaparine par 12 heures) en cas de

risque élevé.

Les principaux facteurs de risque d’indication de prescription d’HBPM à dose

préventive lors de la grossesse et dans le post-partum sont les suivant :

� Antécédent d’ETEV lors d’une précédente grossesse et/ou post-partum ou sous

contraception oraux.Antécédent d’ETEV personnel sans facteur déclenchant.

� Antécédent d’ETEV et facteur V hétéro ou homozygote.

� SAPL ; Déficits combinés associés à au moins un facteur de risque clinique.

� Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (HBPM 3 mois après résolution du

tableau XXV).

108

Tableau XXIV : Niveaux de risque de maladie thromboembolique

veineuse associé à la grossesse et prévention proposée [292, 290, 291].

Critères de Classification des niveaux de risques Recommandation

ANES SFAR

Facteur de

risque majeur

● Déficit en AT symptomatique.

● SAPL (clinique et biologique) à HBPM et

aspirine

Une héparinothérapie à posologie

curatrice par HNF au cours du 1er

trimestre puis par HBPM au cours des 2e

et 3e trimestres, puis par AVK pendant 3

mois dans le post-partum.

Idm

Facteur de

risque élevé

(OR 6): la

présence d’une de

ces facteurs

isolés (risque

d’ETEV > 3 % en

post-partum)

● Antécédent d’ETEV sans facteur

déclenchant avec ou sans thrombophilie.

● Déficit en PC ou en PS, statut homozygote

pour le facteur V Leiden.

● Statut homozygote pour l’allèle 20210A du

gène du facteur II.

● Anomalies combinées, immobilité (repos au

lit strict > 1 s en antepartum), hémorragie de

la délivrance > 1 000 mL, PE avec RCIU,

lupus, cardiopathie, drépanocytose,

transfusion sanguine, infection post-partum.

une héparinothérapie préventive (4000 à 5

000 U/24 h d’HBPM) dans le 3ème

trimestre, ou plus précocement en

présence de facteurs additionnels et 6 à 8

semaines dans le post-partum

élevé où il est proposé

de considérer une

majoration de

l’héparinothérapie

préventive de 4000 à

5000 UI d’HBPM par

12 heures et non par

24 heures

Facteur de

risque mineur

(OR 6 en

association) :

présence d’au

minimum un de

ces facteurs

(risque d’ETEV >

3 % en post-

partum)

Antécédent de MTEV avec facteur

déclenchant et sans facteur biologique de

risque. ● Statut hétérozygote pour le facteur

V Leiden. ● Statut hétérozygote pour l’allèle

20210A du gène du facteur II. ● Maladie

thrombogène sous-jacente (syndrome

néphrotique, MICI, infection).

une héparinothé rapie préventive (4000 à

5000 U/24 h d’HBPM) est proposée

pendant 6 à 8 semaines dans le post-

partum

idm

événement thromboembolique veineux (ETEV) et syndrome des antiphospholipides (SAPL), antithrombine

(AT), protéine C (PC), protéine S (PS), héparine de bas poids moléculaire (HBPM), prééclampsie (PE), retard de

croissance intra-utéri (RCIU), maladies inflammatoires intestinales (MICI)

109

VI.3.3.Les Traitements par l’aspirine pendant la grossesse

VI.3.1 Les indications de l’aspirine en monothérapie

Pour prévenir la survenue d'une pré-éclampsie, il est recommandé de prescrire de

l'aspirine à faible dose (75–160 mg) uniquement chez les patientes ayant un antécédent de

pré- éclampsie.

Ce traitement doit être débuté avant 20 SA, idéalement à la fin du premier trimestre. Il

est suggéré de poursuivre le traitement par aspirine au moins jusqu'à 35 SA [297].

L'aspirine à faible dose n'est actuellement pas recommandée pour prévenir la pré-

éclampsie dans les autres groupes à risque (HTA chronique, obésité, diabète pré-gestationnel,

maladie rénale chronique, anomalie du Doppler utérin, procréation médicalement assistée,

dépistage par différents biomarqueurs au premier trimestre) [297].

Les patientes à haut risque de retard de croissance in utero bénéficient du même

traitement. Il n’est pas recommandé de donner de l’aspirine en prévention de fausses couches

à répétition inexpliquées. En cas de fausses couches spontanées précoces à répétition (n ≥ 3)

ou de fausse couche tardive associée à un SAPL (et en l’absence de thrombose veineuse ou

artérielle), il est recommandé de traiter en antepartum ou avant la 6ème semaine par aspirine à

faible dose (75 mg/j) en association à l’héparine [298, 299].

Chez les malades atteints de HIV l’aspirine peut être préconisée en prévention

primaire en trithérapie, dont le risque d’événement cardio-vasculaire fatal dépasse 5 % à 10

ans car leur athérome est à la fois plus sévère et plus précoce [303].

VI.3.4. Les indications combinées de l’aspirine en association avec HBPM

L’aspirine et les héparines de bas poids moléculaires (HBPM) sont souvent utilisées au

cours de la grossesse [292].

Les indications reconnues sont le traitement ou la prophylaxie de la maladie

thromboembolique veineuse ou artérielle, les valves cardiaques mécaniques, la pré-éclampsie

et le syndrome des anticorps antiphospholipides [292,298].

Mais ces traitements sont souvent proposés au cours du lupus érythémateux systémique

ou en présence d’une auto-immunité biologique isolée, anticorps antiphospholipides ou

facteurs antinucléaires, notamment en cas de complication obstétricale antérieure :

110

SAPL avec antécédent de thrombose, Aspirine à faible dose (100 mg/j) associée à

une HBPM à dose curative (ex. : enoxaparine 100 UI antiXa/kg toutes les 12 heures en sous-

cutané) avec adaptation régulière à l’activité anti-Xa [159].

SAPL sans antécédent de thrombose mais avec FCS à répétition : Aspirine à faible

dose (100 mg/j) associée à une HBPM à dose prophylactique (ex. : enoxaparine 0,4 mL par

jour en sous-cutané) [159].

SAPL sans antécédent de thrombose mais avec antécédent de MFIU, prééclampsie,

HELLP ou autre manifestation d’insuffisance placentaire en l’absence de traitement

antérieur : aspirine à faible dose (100 mg/j) associée à une HBPM à dose préventive (ex :

enoxaparine 0,4 mL par jour en sous-cutané).

Malgré un traitement antérieur (ou parfois d’emblée) : aspirine à faible dose (100 mg/j)

associée à une HBPM2 à dose curative (ex. : enoxaparine 100 UI anti-Xa/kg toutes les 12

heures en sous-cutané) avec adaptation

régulière à l’activité anti-Xa [159].

VI.3.5.Cas particulier de résistance au traitement :

VI.3.5.1 Complications du traitement par aspirine et/ou héparine de bas poids moléculaire

au cours de la grossesse [299]

F.X. Lapébie et al. Ont décrit dans une étude rétrospective, monocentrique, sur une

série de 160 grossesses chez 106 patientes prises en charge entre 2004 et 2013 les

complications des traitements par l’aspirine et HBPM pendant la grossesse.

Dans cette étude les complications des traitements concernaient 45 % des grossesses.Il

s’agissait surtout d’hémorragies mineures en antepartum (33 % des grossesses) : saignement

vaginal (21%), décollement placentaire (13%), gingivorragies (4%), épistaxis (7%),

hématome au point d’injection de l’HBPM (5%).

Les hémorragies maternelles du péripartum concernaient 8% des grossesses, avec pour

6% d’entre elles une hémorragie du postpartum, pour 1% un hématome de paroi après

césarienne, pour 1% un hématome sur cicatrice d’épisiotomie, pour 8% une perte de plus de 2

g/dL d’hémoglobine et pour 3% une transfusion sanguine.

Une thrombopénie était présente pour 13% des grossesses, mais non liée à l’héparine ;

les réactions cutanées aux injections touchaient 2 % des grossesses. En dehors des hématomes

111

au point d’injection, plus fréquents dans le groupe aspirine et HBPM à dose curative, il n’y

avait aucune différence statistiquement significative entre les différents traitements

concernant les complications et les pertes sanguines à la délivrance.

L’hémorragie du post-partum était plus fréquente en cas d’arrêt de l’aspirine à moins de

3 jours de la délivrance (17% contre 3%), et les pertes de plus de 2 g/dL d’hémoglobine

étaient plus fréquentes en cas d’arrêt de l’aspirine à moins de 3 jours de la délivrance (22%

contre 4%) et de l’HBPM à moins de 24 h (20% contre 2%).

VI.3.5.2. Traitment par danaparoide sodique pendant la grossesse chez des patientes qui

présentent une allergie a l’heparine [301].

Le danaparoïde sodique est utilisé dans la prise en charge des accidents

thromboemboliques veineux en chirurgie, et dans les manifestations thromboemboliques

[308], elle a été proposée pour la prophylaxie thromboembolique des patients ayant une

thrombopénie allergique à l’héparine [302, 303].

La prophylaxie antithrombotique des femmes enceintes ayant une allergie connue à

l’héparine n’est donc pas simple. Quelques cas d’utilisation du danaparoïde de sodium chez

des femmes enceintes ayant eu une thrombopénie à l’héparine sont rapportés dans la

littérature [305,306].

Dans toutes ces observations, il était prescrit en cours du deuxième trimestre de

grossesse et jusqu’à l’accouchement. Aucune complication thromboembolique ou

hémorragique n’a été rapportée. Greinacher et al. Ont rapporté une observation dans laquelle

le dosage de l’activité anti-Xa au niveau du cordon était nul alors que le danaparoïde de

sodium était utilisé à des concentrations thérapeutiques chez la mère [306].

Une étude expérimentale chez le cochon d’Inde a montré un passage placentaire du

danaparoïde de sodium extrêmement faible avec une activité anti-Xa chez le foetus égale à 1,5

% des valeurs maternelles [301].

112

CONCLUSION

113

La grossesse est accompagnée par des modifications dramatiques dans la coagulation et

le système de fibrinolyse, pour faire un bon suivi du grossesse normale et pathologique on

doit en première intention disposer de renseignements cliniques sur la grossesse, et tenir

compte des impacts de cette grossesse dans l’interprétation des tests de routine en hémostase,

et enfin orienter le clinicien vers les examens les plus adaptés, notamment devant l’urgence

d’une hémorragie post-partum ou d’un tableau de pré-éclampsie, tels sont les atouts du

biologiste pour contribuer à une meilleurs prise en charge de la femme enceinte.

La prise en charge des grossesses pathologiques diffère selon les critères cliniques et

biologiques et les conditions de la survenue de ces pathologies pendant la grossesse et le post

partum.

114

RESUME

115

RESUME

Thésard : Mohamed AITCHEIKH

Rapporteur : Pr Souad BENKIRANE

Titre de la thèse : Hémostase et grossesse : de la physiologie à la pathologie.

La grossesse induit des changements importants de l'équilibre de l'hémostase, qui associe une

hypercoagulabilité acquise à un état inflammatoire. L’augmentation du taux des facteurs

procoagulants d’une part, et la diminution de l’activité fibrinolytique et du taux des

inhibiteurs physiologiques de la coagulation d’autre part sont à l’origine de

l’hypercoagulabilité. L’objectif de notre étude est de rapporter les modifications

physiologiques de l’hémostase au cours de la grossesse ainsi que les différentes pathologies

qui peuvent survenir.

Les pathologies spécifiques de la grossesse sont définies par leur apparition liée à l’état

gravidique. Souvent les pathologies prédisposant aux saignements sont lié à des anomalies

plaquettaires. Les autres pathologies de la coagulation sont liées à des déficits héréditaires en

facteurs de la coagulation ou à des déficits en vitamine K. La thrombophilie pendant la

grossesse est en particulier associée à la présence d’anticorps anti phospholipides ou à des

déficits en antithrombine et des résistances à la protéine C activéé. Dans la majorité des cas,

les pathologies graves de la grossesse conduisent à des fausses couches spontanées, à des

morts fœtales in utero et à l'arrêt de la grossesse par césarienne en situation d'urgence. Les

anomalies de l'hémostase sont variablement corrigées et la prise en charge est adaptée selon le

niveau de correction de l'anomalie. Une évaluation de risque thromboembolique est

indispensable, pour la mise en place d'un traitement étiologique et/ ou anticoagulant le mieux

adapté. Les patientes ayant des antécédents thrombotiques doivent bénéficier d'une

prophylaxie anticoagulante : les anticoagulants de type antivitamines K passent le placenta

avec un effet délétère pour l'embryon et leur indication est donc limitée. L’aspirine à faible

dose et les héparines ne passent pas le placenta et représentent de ce fait le traitement

anticoagulant de choix.

116

SUMMARY

Thesard: Mohamed AITCHEIKH

Reporter: Pr Souad BENKIRANE

Title of thesis: Hemostasis and pregnancy: from physiology to pathology.

Pregnancy induces significant changes in the equilibrium of hemostasis, which associates

acquired hypercoagulability with an inflammatory state. The increase in the level of the

procoagulating factors on the one hand and the decrease in the fibrinolytic activity and the

level of the physiological inhibitors of the coagulation on the other hand are at the origin of

the hypercoagulability. The aim of our study is to report the physiological changes in

hemostasis during pregnancy and the various pathologies that can occur.

The specific pathologies of pregnancy are defined by their appearance linked to the pregnancy

state. Often pathologies predisposing to bleeding are linked to platelet abnormalities. Other

coagulation pathologies are related to inherited deficits in coagulation factors or vitamin K

deficiencies. Thrombophilia during pregnancy is particularly associated with the presence of

anti-phospholipid antibodies or antithrombin deficiencies and resistance to activated protein

C. In the majority of cases, serious pregnancy conditions lead to spontaneous miscarriages, in

utero fetal deaths and cessation of pregnancy by caesarean section in an emergency. The

anomalies of hemostasis are variably corrected and the management is adapted according to

the level of correction of the anomaly, A thromboembolic risk assessment is essential for the

implementation of the most appropriate etiological and / or anticoagulant treatment. Patients

with a thrombotic history should benefit from anticoagulant prophylaxis: anticoagulants of the

antivitamin K type pass the placenta with a deleterious effect on the embryo and their

indication is therefore limited. Low-dose aspirin and heparins do not pass the placenta and

thus represent the anticoagulant treatment of choice.

117

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118

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149

Serment de Galien

Je jure en présence des maîtres de cette faculté :

- D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon

art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à

leur renseignement.

- D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la

santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes

devoirs envers le malade et sa dignité humain.

- D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la législation

en vigueur, aux règles de l’honneur, de la probité et du

désintéressement.

- De ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été

confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de

ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes

connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et

favoriser les actes criminels.

- Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes

promesses, que je sois méprisé de mes confrères si je manquais

à mes engagements.

Serment de Galien


- D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon

art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à

leur renseignement.

- D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la

santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes

devoirs envers le malade et sa dignité humain.

- D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la législation

en vigueur, aux règles de l’honneur, de la probité et du

désintéressement.

- De ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été

confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de

ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes

connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et

favoriser les actes criminels.

- Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes

promesses, que je sois méprisé de mes confrères si je manquais شهيد أقول واالله على ما

Serment de Galien


- D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à leur renseignement.

- D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humain.

- D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à législation en vigueur aux règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement.

- De ne pas dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser les actes criminels.

أن أراقب االله في مهنتي -

أن أبجل أساتذتي الذين تعلمت على أيديهم مبادئ مهنتي - .وأعترف لهم بالجميل وأبقى دوما وفيا لتعاليمهم

أن أزاول مهنتي بوازع من ضميري لما فيه صالحالصحة -العمومية، وأن لا أقصر أبدا في مسؤوليتي وواجباتي تجاه

.المريض وكرامته الإنسانية

أن ألتزم أثناء ممارستي للصيدلة بالقوانين المعمول بها وبأدب - .السلوك والشرف، وكذا بالاستقامة والترفع

أن لا أفشي الأسرار التي قد تعهد إلى أو التي قد أطلع عليها -أثناء القيام بمهامي، وأن لا أوافق على استعمال معلوماتي

.لإفساد الأخلاق أو تشجيع الأعمال الإجرامية

من حضى بتقدير الناس إن أنا تقيدت بعهودي، أو أحتقرلأ - .طرف زملائي إن أنا لم أف بالتزاماتي

واالله على ما أقول شهيد

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139:ر� أ�و�� 2016 :��ـ�

الأعضاء وظائف علم من: والحمل رقاءالإ

.الأمراض علم إلى

:أطروحة ��م��و��..........................................� �

من طرف محمد الشيخ أيت :السيد

بزاكورة 1989يناير 15 في المزداد

��ـ� �ـ�ـ�دة ا�ـ آـ�ـرا� �ــ� ا��ـ�ـ�� .ا�ر��ء ، ا��، ��ط ا��ر��، أه � ا��، ا��ف :الأساسيةالكلمات

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HÉMOSTASE ET GROSSESSE : DE LA PHYSIOLOGIE À LA …