Mieux comprendre la NASH,un enjeu majeur de santé publique

STÉATOHÉPATITE NON-ALCOOLIQUE

La NASH est la forme la plus grave de NAFLD. La maladie du foie gras non-alcoolique (NAFLD) est un terme générique regroupant l’ensemble des maladies du foie d’origine métabolique, de la stéatose simple à la NASH. La NASH est associée à un risque cardiovasculaire plus élevé et à une augmentation de la fibrose conduisant à la cirrhose et au cancer du foie1. La NASH es une maladie métabolique complexe . Les patients atteints de NAFLD qui présentent également une obésité ou des caractéristiques du syndrome métabolique tels que la résistance à l’insuline, le diabète de type 2, l’hypertension ou la dyslipidémie, ont un risque plus élevé de progresser vers une NASH.

. La NASH aggrave la condition cardiométabolique des patients, et est liée à un risque supérieur de décès causé par des accidents cardiovasculaires. La NASH est un moteur de fibrogénèse . La progression de la NASH peut provoquer une cicatrisation excessive au niveau du foie (fibrose), réponse naturelle aux souffrances cellulaires pouvant conduire à des maladies hépatiques en phase terminale.

. Le ballooning hépatocellulaire et l’inflammation sont communément considérés comme les moteurs de la fibrogénèse et comme les causes sous-jacentes de la progression de la maladie. . Chez les patients atteints de la NASH, l’aggravation de la fibrose du foie, évaluée de F0 à F4, est fortement corrélée avec une augmentation de la mortalité hépatique2. . L’amélioration de l’activité de la NASH (inflammation et ballooning hépatocellulaire) est hautement corrélée avec la régression de la fibrose3. La NASH est une épidémie silencieuse. La NASH est souvent découverte fortuitement lors d’un examen d’imagerie, d’une chirurgie ou d’un test des enzymes hépatiques, réalisés pour des raisons indépendantes4. . Les patients peuvent présenter des symptômes non spécifiques, comme une fatigue, de l’épuisement en journée ou une douleur à l’abdomen, mais les symptômes spécifiques de la NASH ne se manifestent généralement pas avant le stade de cirrhose décompensée. . D’ici 2020, la NASH pourrait devenir la principale cause de transplantation hépatique aux États-Unis5.

La stéatohépatite non-alcoolique, ou NASH, est une maladie chronique du foie caractérisée histologiquement par la présence d’une inflammation hépatique et d’une souffrance cellulaire (ballooning hépatocellulaire) en raison d’une accumulation de graisse dans le foie (stéatose) dans au moins 5% des hépatocytes. La NASH se développe en l’absence d’une consommation excessive d’alcool et est liée à de mauvaises habitudes alimentaires et à un manque d’activité physique. On parle souvent de maladie métabolique du foie.

À PROPOS DE LA NASH

~7,2% sur 6,5 ans

1- Aggravation du risque de décès par rapport à la population générale 1- Cardiovasculaire 2- Cancer 3- Complications hépatiques

2- La NASH avec fibrose aggrave le pronostic Fibrose associée au diabète de type 2, résistance à l’insuline sévère, gain de poids de plus de 5kg, augmentation des ASAT/ALAT

PROGRESSION NATURELLE DE LA NASH1

Des habitudes de vie défavorables peuvent conduire à un foie gras non-alcoolique (NAFL) avec une stéatose simple, définie comme une accumulation anormale de graisse dans les hépatocytes.

HLa souffrance hépatocytaire, l’apoptose et l’inflammation conduisent à la libération de molécules de signalisation qui contribuent à l’activation des cellules stellaires hépatiques. En réponse à cette activation, les cellules stellaires hépatiques sécrètent des fibres de collagène qui forment un tissu cicatriciel, menant à une fibrose hépatique. La NASH peut évoluer en cirrhose (stage de fibrose F4) ou en carcinome hépatocellulaire.

Chez les individus ayant la NASH, l’homéostasie hépatique est altérée en raison d’une accumulation de lipides toxiques. Certains produits dérivés de bactéries intestinales peuvent aussi pénétrer dans le foie où ils activent des réponses immunitaires, ce qui contribue à une inflammation locale du tissu hépatique. Cet environnement pathologique provoque l’altération des hépatocytes et conduit à un état appelé ballooning. La stéatose, l’inflammation et le ballooning sont les trois lésions qui définissent la NASH histologiquement.

NAFL

NASH

NASHCirrhosis

Stéatose isolée

1- Peu ou pas de progression vers la fibrose et la cirrhose

2- Pas d’aggravation du risque de décès par rapport à la population générale

~20-25%

~11% sur 15 ans mais variabilité importante

HCC

Decompensation~19-45%sur 7 à 10 ans

La prévalence de la NAFLD dans la population générale a été estimée dans plusieurs études, avec des méthodologies différentes. Dans une méta-analyse menée dans 22 pays, la prévalence mondiale de la NAFLD était estimée à 25,2%7.

Étude prospective incluant 328 patients au Texas, tranche d’âge: 28 à 70 ans, âge moyen: 54,6 ans

Prévalence de la NAFLD

Prévalence de la NAFLD selon l’ethnicité aux États-Unis

25,2%Prévalence

mondiale

58,3%Hispaniques

44,6%Caucasiens

35,1%Afro-

Americains

31,8%Moyen-Orient

30,5%Amérique du Sud

27,4%Asie

24,1%Amérique du Nord

23,7%Europe

13,5%Afrique

Méta-analyse, 86 études incluses - taille de

l’échantillon : 8 515 431 adultes de 22 pays7

EPIDÉMIOLOGIE ET PRÉVALENCE DE LA NAFLD/NASH

34%États-Unis

Analyse des données NHANES, incluant

12 317 individus8

LA NAFLD pédiatrique

La NAFLD est devenue une cause majeure de maladie hépatique chronique chez les enfants et les adolescents des pays développés10. Un nombre croissant d’études portant sur les populations pédiatriques ont été publiées sur le sujet, et mettent en évidence une augmentation significative de la prévalence de la NAFLD chez les enfants et les adolescents depuis les dernières décennies11, 12. La prévalence de NAFLD est estimée entre 3% à 10% dans la population pédiatrique générale et jusqu’à 70% dans la population obèse.

Prévalence de la NASHLa prévalence exacte de la NASH dans une population adulte reste difficile à évaluer en raison du manque de tests diagnostics non invasifs abordables et largement disponibles, et de l’absence de symptômes spécifiques avant les stades avancés de la maladie.

La prévalence de la NASH devrait augmenter de 63% entre 2015 et 2030 en lien avec l’augmentation mondiale du diabète et de l’obésité.13

Prévalence de la NAFLD/NASH chez les patients atteints de diabète de type 2*

12,2%États-UnisÉtude prospective incluant 328 patients au Texas, tranche d’âge: 28 à 70 ans, âge moyen: 54,6 ans9

1,5-6,45%Prévalence

mondialeMéta-analyse, 86 études

incluses - taille de l’échantillon : 8 515 431

adultes de 22 pays7

* Les estimations de la prévalence de la NAFLD/NASH ci-dessus sont basées sur des données trouvées dans les revues citées. Les données existantes varient selon la conception de l’étude (outils de diagnostic utilisés, caractéristiques de la population – ex : âge, IMC, chirurgie bariatrique, hospitalisation, État…).

NAFLD:

NAFLD:

NASH:

NASH:

65% à 70%14

70% ou plus17

25-30%15

25-30%15

TENDANCES DU DIABÈTE DE TYPE 2 : Augmentation de +55% du nombre d’adultes atteints de diabète dans le monde d’ici à 2035 (592 millions de personnes touchées en 2035 contre 382 millions en 2013)16

TENDANCES DE L’OBÉSITÉ : 47% des adultes américains seront atteints d’obésité d’ici 203018 contre 39,8% en 2015-201619

Prévalence de la NAFLD/NASH chez les patients atteints d’obésité*

Facteurs de risque bien établis20,21

Facteurs de risque émergents associés à la NAFLD20

NAFLD & mortalité: 3 principales causes de mortalité6:

. Apnée obstructive du sommeil (SAOS). Cancer colorectal. Ostéoporose. Psoriasis

. Endocrinopathies . Hypothyroïdie. Syndrome des ovaires polykystiques indépendant de l’obésité

. Maladie cardiovasculaire

. Carcinome hépatocellulaire

. Diabète de type 2

FACTEURS DE RISQUE

1

2

3

Des études ont montré que la qualité de vie liée à la santé (ou HRQoL, Health-Related Quality of Life) des patients atteints de la NASH était altérée par rapport à la population générale et aux patients NAFLD. Ces patients font l’expérience d’une variété de symptômes responsables de cette altération de qualité de vie24:

. Fatigue / fatigue diurne

. Douleur corporelle / douleur physique

. Douleur dans le quadrant supérieur droit de l’abdomen

. Ethnicité. Variation génétique liée à PNPLA33 . Obésité. Diabète de type 2 . Dyslipidémie . Hypertension . Résistance à l’insuline

. Niveaux enzymatiques d’ALAT et ASAT . Syndrome métabolique (trois des cinq caractéristiques):

o Glycémie à jeun altérée o Niveau élevé de triglycérideso HDL faibleo Augmentation du tour de tailleo Hypertension artérielle

SIGNES ET SYMPTÔMES

NAFLD/NASH have been shown to increasethe risk of22, 1, 23:

Maladie cardiovasculaire (38%)

Tous types de cancers (19%)

Mortalité liée à des complications hépatiques (9%)

COMPLICATIONS ASSOCIÉES

Pour savoir qui diagnostiquer

Recommandations actuelles pour le diagnostic de la NAFLD27

. La biopsie hépatique est considérée comme la référence en matière de diagnostic de la NASH, mais elle représente une procédure invasive et coûteuse qui peut être douloureuse et inconfortable pour les patients et qui reste impraticable dans le cadre d’une procédure clinique de routine. . Les recommandations cliniques de l’EASL et de l’AASLD préconisent l’utilisation de techniques non invasives telles que l’imagerie et les tests sanguins pour évaluer la présence de NASH et de fibrose avancée chez les patients atteints de la NAFLD. . Un test hépatique régulier associé à d’autres facteurs de risque tels que le diabète de type 2, l’hypertension et l’obésité abdominale, peut aider les médecins à identifier les patients à risque de développer une NASH, mais ne suffit pas pour diagnostiquer cette maladie. Les enzymes hépatiques comme l’ALAT et l’ASAT peuvent être normales chez 60% des patients atteints de la NASH. . Les tests non invasifs pour le diagnostic de la NASH et de la fibrose, et en particulier les tests sanguins, sont un domaine de recherche intensive étant donné qu’il n’existe actuellement aucun test non invasif approuvé pour le diagnostic de la NASH et/ou de la fibrose sur le marché. Cependant, certains tests sont à un stade avancé de développement.

La NASH ne présente aucun symptôme spécifique avant le stade de la cirrhose décompensée, lorsque le foie ne peut plus se régénérer. Les signes et symptômes physiques de la cirrhose incluent25,26:

. Sommeil irrégulier

. Douleur abdominale

. Symptômes gastro- intestinaux. Encephalopathie hépatique. Jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse)

. Signes d’hypertension portale, notamment : o Gonflement abdominal (ascite) o Varices œsophagiennes o Rate élargied o Vaisseaux sanguins élargis sous la surface de la peau. Paumes rouges. Prurit

DIAGNOSTIC

AASLD (AMERICAN ASSOCIATION FOR

THE STUDY OF THE LIVER)

EASL (EUROPEAN ASSOCIATION

FOR THE STUDY OF THE LIVER)

NICE (NATIONAL INSTITUTE FOR

HEALTH AND CARE EXCELLENCE)

Zone géographique États-Unis Europe Royaume-Uni

Diagnostic systématique Non Non Non

Diagnostic chez les populations à risque

Non**Une «surveillance active» est recommandée pour les patients diabétiques, mais

pas de diagnostic

OuiObesité

Syndrome métaboliqueEnzymes hépatiques

anormales

OuiObésité

Diabète de type 2

Méthode de diagnostic

Oui enzymes hépatiques

Non enzymes hépatiques

Oui ultrasonographie

Références1. Torres DM. et al. Clin Gastro Hepatol 20122. Ratziu V. J Hepatol. 20173. Ratziu V. et al. Hepatology 20164. Younossi ZM. et al. Pharmacoeconomics. 20155. Wong RJ. et al. Gastroenterology. 20156. Angulo P. et al. Gastroenterology. 20157. Younossi ZM. et al. Hepatology. 20168. Kim D. et al. Hepatology. 2013 9. Williams CD. et al. Gastroenterology. 201110. Selvakumar PKC. et al. Pediatr Clin North Am. 201711. Doycheva I. et al. Hepatology. 201712. Welsh JA. et al. J Pediatr. 201313. Estes C. et al. Hepatology. 201814. Bril F., Cusi K. Diabetes Care 201715. Anstee QM. et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 201316. Guariguata L. et al. Diabetes Res Clin Pract. 201417. Dhir G., Cusi K. J Investig Med. 201818. Obesity Update 2017. OECD. 201719. Hales CM. et al. NCHS Data Brief No. 288, 201720. AASLD Practice Guidance. Hepatology, 201821. Younossi Z. et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 201822. Adams LA. et al. Gut. 201723. Baffy G. et al. J Clin Transl Hepatol. 201324. Kennedy-Martin T. et al. J Patient Rep Outcomes. 201825. Polis S. et al. JBI Database System Rev Implement Rep. 201526. Nonalcoholic fatty liver disease: symptoms. Mayo Clinic. 201827. Leoni S. et al. World J Gastroenterol. 2018

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. Il n’existe actuellement aucun médicament approuvé pour le traitement de la NASH.

. Le régime alimentaire, la modification du mode de vie et l’exercice physique demeurent les principales priorités et recommandations pour les patients. . L’objectif principal est d’obtenir et de maintenir une perte de poids de 7% à 10% du poids corporel, ce qui permet d’améliorer la plupart des caractéristiques histopathologiques de la NASH20. . La NASH étant une maladie chronique et silencieuse, les traitements doivent être sûrs et bien tolérés.

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