Stéatose et stéatohépatite non alcoolique (NASH) Physiopathologie

Perspectives thérapeutiques

Journées de DES Caen, oct. 2013LILLE

Plan

Introduction :- Définitions : stéatose, stéato-hépatite- Données épidémiologiques : Facteurs de risque, histoire

naturelle- Morbidité, mortalité des patients atteints de NAFLD

I. Physiopathologie de la stéatose II. De la stéatose à la NASHIII. Perspectives diagnostiques et thérapeutiques

Conclusion

Des définitions histologiques

Des définitions histologiques

Bedossa et al hepatology 2012

Prévalence de la NAFLDselon ses Facteur de risque

Population gé

nérale

Hyperte

nsion

dyslipidémie

Syndro

me métab

olique

Diabète ty

pe II

Obésité

0102030405060708090

100

Données épidémiologiques :L’obésité en France

Obépi 2012

15% de la population française (8,5% en 97)21,8 % dans le Nord Pas de Calais (+61% /97)

L’obésité et ses complications sont un véritable enjeux de santé publique

Syndrome métabolique

3 critères parmis :-Glycémie à jeun > 5,6 mmol/L- Obésité abdominale ( TT > 102cm homme, > 88cm femme)- Hypertryglicéridémie > 1,5g/L- HDLc < 0,4 g/L (homme) ou < 0,5g/L (femme)- TA > 130/85

Grundy et al, Circulation 2013

Insulinorésistance Syndrome métabolique

La stéatose est corrélée à l’insulinorésistance (1/QUICKI ou HOMA)

Le ballonnement hépatocytaire est associé à de plus forts taux d’insulinorésistanceDixon et al Hepatology 2004

Dixon et al Hepatology 2004Mathurin et al Gastroenterology 2006

Histoire naturelle de la NAFLD

Stéatose NASH

Cirrhose :- Complication de

cirrhose- - CHC

Bedogni G. Hepatology 2006

12%

Plan

Introduction :- Définitions : stéatose, stéato-hépatite- Données épidémiologiques : obésité, Stéatose, NASH- Morbidité, mortalité des patients atteints de NAFLD

I. Physiopathologie de la stéatose - Métabolisme des lipides- lien entre obésité et stéatose : rôle de l’insulino-résistance- Génétique et NAFLD : exemples de SREBP1 et PNPLA3

II. De la stéatose à la NASH- Adipokines, cytokines pro-inflammatoires et NFKB- Déséquilbre de la réponse inflammatoire dans la NASH

III. Perspectives diagnostiques et thérapeutiques

Conclusion

Régulation hormonale de la circulation des lipides dans l’organisme

Inversement proportionnelle à la masse grasseFavorise la béta-oxydation des lipidesAntagonise la signalisation du TNF-alpha

Polyzos et al, Diabetes, Obesity & metabolism 2010

Absorption intestinale de lipides et de carbohydrates

Pool d’acides gras libres

Lipogénèse hépatique59%

15%15%

Source des acides gras intra-hépatiques

D’après Neuschwander-Tetri Hepatology 2010

Adipocytes

SREBP1

Acides gras libres Oxydation des AG ROS

Gouttellettes lipidiques

(triglycérides)

D’après Neuschwander-Tetri Hepatology 2010

Intermédiaires cytotoxiques

Prise en charge des acides gras intra-hépatique

PNPLA-3

VLDL

PPAR-a

SREBP1 (Stérol Responsive Element Binding Protein)PNPLA-3 (Patatin-like Phospholipase A 3)

Musso et al, The American Journal of Clinical Nutrition, 2013

Prédispositions génétiques : exemples de SREBP1 et PNPLA-3

De la stéatose à la NASH :

NASH CirrhosisSteatosis

NASH: Non-Acoholic SteatoHepatitis

Fat amountInflammatoryfeatures

Fibrosis

Double Hit Multiple Hit?

Courtesy of G. Lassailly

Cytokines pro-inflammatoires et voie NFKB

Taux ciruclant de TNF-a

Majoration :- De l’insulinorésistance- De la production de cytokines

pro-inflammatoires

Activation de la voie NFKB

Augmentation du taux de LPS circulant

Modifications de la balance immunitaire chez les patients avec NASH

- Phénotype pro-inflammatoire des cellules de Kupffer (M1)- Diminution des NKT et des Ltreg, favorisant la réponse inflammatoire

G. Perlemuter, EMC 2011

Déclencheur intial et rôle relatifs des différentes anomalies restent inconnus

Perspectives :

1) Diagnostique :1) Pour distinguer la stéatose

simple de la NASH2) Thérapeutique :

1) Réduction pondérale2) Anti-oxydants3) Agonistes PPARgamma4) Probiotiques5) Système endocannabinoïde

(anti-CB1, Rimonabant)6) Fructooligosaccharide

(pré-biotique)

Problème diagnostic dans l’hépatopathie métabolique

NAFLD performance limites

Elévation transaminases

Accessibilité, Sensibilité médiocre, Spécificité faible

Normales chez 75% des patients avec NAFLD

Echographie Se 49-94%, accessibilité Ne détecte pas en dessous de 30% de stéatose

Spectrometrie IRM Se 98% Coût, accessibilité

Biopsie hépatique Gold standard Invasif, morbi-mortalité non nulle

Le diagnostic de NASH est basé sur des lésions histologiques.Aucune méthode non invasive n’est validée pour distinguer entre NASH et Stéatose