Structures de biomolécules : apports complémentaires expérience/théorie

Katia Le Barbu-Debus

Institut des Sciences Moléculaires d’Orsay (ISMO)Bât 210 - Université PARIS SUD

91 405 ORSAY Cédex

Chiralité

Miroir plan

1

23

4

1

2 3

4

Enantiomère R Enantiomère S Rectus Sinister

* *

Dans un environnement symétrique, deux énantiomères présentent les mêmes propriétés physiques et chimiquesDeux énantiomères interagissent de manière différente avec un partenaire chiral par exemple une lumière polarisée circulairement

(2R,3R)-(+)-propoxyphène : analgésique

(2R,3S)-(-)-propoxyphène : antitussif

Médicaments : effet différent selon la chiralité de la molécule(chiralité activité chimique)

La chiralité joue un rôle important dans la chimie du vivant

Détermination d’une configuration absolue

• Synthèse asymétriqueA* B* ….. Z*A Z* avec catalyseur chiralConservation de la stéréochimie (ou inversion) pas toujours connue • Synthèse A Z* (mélange racémique à séparer)

• Extraction de produits naturels

Configuration absolue?

• Règles empiriques de conservation stéréochimique, règles de corrélations de certains motifs structuraux : il existe beaucoup d’exceptions• Détermination de la structure rayons X d’un monocristal : limitée

VCD

Le Dichroïsme Vibrationnel Circulaire

Spectre de dichroïsme circulaire A = AL-AR

Lumière polariséecirculaire gauche

Lumière polariséecirculaire droite

Provient de la variation simultanée des moments de transition électrique µ et magnétique m.

Effets très faibles. Limite de détection= qq 10-6

PMA50

Un spectromètre à transformée de Fourier couplée à un module de dichroïsme circulaire vibrationnel

Avantage : propriété de l’état fondamental

1- Exploration complète de la surface d’énergie potentielle :Isomérisation (flexibilité conformationnelle)Solvatation (modèle continu, solvant explicite)

2- Calcul du spectre IR (approximation harmonique) pour chaque conformation

Statistique de Boltzmann (population à 300K)Facteur d’échelleRaies lorentziennes

3- Calcul du spectre VCDPondération sur les conformations

Test du spectre VCD

Méthodes de calcul du spectre de VCD

Rôle de l’isomérie conformationnelle

Différence induite par la position du OH

Le spectre composite correspond mieux à l’expérience

(+)-cis oxathiane 5

A. Solladié-Cavallo et al., Tetrahedron : Asymmetry 12 (2001) 2605-2611

Hydratation : transfert de chiralité

(A−C) Spectres VCD calculés des conformères de PO−(H2O)n=1-3 au niveau de théorie B3LYP/aug-cc-pVTZ, ainsi que le spectre VCD pondéré du poids de chaque complexe PO−H2On. (D) Spectre expérimental de VCD pour PO dans l’eau ainsi que le spectre VCD pondéré sur tous les complexes PO−(H2O)1,2,3 complexes.

Martin Losada; Phuong Nguyen; Yunjie Xu; J. Phys. Chem. A  2008, 112, 5621-5627.Propylene oxide

Nos premières études

Les dérivés de l’acide lactique

La présence du cycle aromatique influe fortement sur l’élongation CO

Calculs relativement simples : b3lyp/6-31+g(d,p) semblent bien fonctionner

Quinine/Quinidine : deux pseudo-énantiomères

N

H

H

OH

H

N

OMe

3 4

1

89

4'

3'

(-)-Quinine (Qn) (1S,3R,4S,8S,9R)

N

H

HOH

H

N

MeO

1

43

89

3'4'

(+)-Quinidine (Qn) (1S,3R,4S,8R,9S)

• Les pseudoénantiomères n’ont pas le spectre systématiquement inversé•Prise en compte de cinq confomères pour chaque molécule

SenA., J. Phys. Chem. A, 2012, 116, 8334-8344

V. Barone, J.Phys.Chem.Lett. 2012, 3, 1766-1773

-pinène

Vers les calculs anharmoniques

Projets

Les dérivés de l’indanol

AII AIII

E = 0.48kcal/mol

(1R,2S)-cis-1-amino-2-indanol : comparaison phase gazeuse

(1R,2R)-trans-1-amino-2-indanol : influence de la liaison hydrogène

Projets

Collaboration avec F.-H. Porée Laboratoire de Pharmacognosie Université Paris Descartes

Les guttiférones

Y. Fromentin et al., European Journal of Medicinal Chemistry 65 (2013) 284-294

•metabolites secondaires appartenant a la famille de PPAPS (Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols)

•Stéréochimie absolue n’est pas toujours confirmée.

•Activités biologiques intéressantes, notamment comme antiparasitaires

•Constituent des modèles intéressants pour la recherche de nouveaux candidats-médicaments.

Remerciements

Anne Zehnacker-RentienAnanya Sen

ANR LASIHMODoRTRA Triangle de la Physique

Je vous remercie de votre attention

Intensités en VCD

0a0a01 QQ2

m

iR

a

a

VCDForce rotationnelle R

Partie imaginaire du produit scalaire des moments

dipolaires électrique et magnétique

Mode de vibration actif en VCD

0 Q

.Q

0a0a

m

Qa

0

et m

Qa

0

01- et m NON orthogonaux2-

Bande VCD positive pour R (S) m // Bande VCD négative pour S (R ) m anti //

Conditions satisfaites uniquement si la molécule est chirale

AL D01a 2 R01

a

AR D01a 2 R01

a

Traitement théorique: théorie des perturbations

tenseur polaire, approximation BO, fonction des coordonnées nucléaires

tenseur axial, rupture de l’approximation BO, fonction des coordonnées et des moments nucléaires

On perturbe la fonction d’onde par trois hamiltoniens de perturbation:

• Perturbation par un champ électrique (comme pour le calcul des intensités IR)

• Perturbation par un champ magnétique

• Perturbation par le mouvement des noyaux

Implémentation dans Gaussian, B3LYP-PW91 semble bien

10

10

m