SYNDROMES SOMATOFORMESfatigue chronique et fibromyalgie

Hyperréactivité lymphocytaire aux antigènes microbiens et IgG anti-aliments

G. Cozon CHLS/CBN/HEH

J.L. Brunet Hôpital de la Croix-Rousse

A. Perret Liaudet Hôpital Neurologique

Hospices Civils de Lyon

Syndrome de fatigue chroniqueFibromyalgieSensibilité multiple aux chimiquesSyndrome de l’intestin irritableSyndrome de la vessie irritableSyndrome des jambes sans reposUvéites idiopathiques

Syndromes somatoformes d’origine indéterminée

Syndrome de fatigue chronique

• 2 critères majeurs– Fatigue chronique épuisement (>6mois)– Cause inexpliquée (diagnostic d’exclusion)

• 4/8 critères mineurs– Troubles Neuro-cognitifs– Pharyngites ou angines à répétition– ADP cervicales ou axillaires– Myalgies– Arthralgies migratrices– Céphalées nouvelles– Sommeil non réparateur – Fatigue > 24 heures

- 0,5% de la pop- 8F/2H- Yuppies Sd- Épidémie (Lac Tahoe)- Début brutal- SFC post-infectieux- Bilan bio normal- conclusion fréquente : maladie psycho-somatique.

Fibromyalgie• Douleurs diffuses chroniques SPID

(>3mois)– Musculaires, tendineuses, articulaires

• Douleurs provoquées (>11/18 points)• Fatigue et fatigabilité d’effort• Tr. du sommeil (60-80%)• Colopathie fonctionnelle (>50%)• Céphalées ou migraines vraies (40%)• Dépression, anxiété, stress• 1 à 2 % de la population

Syndrome de l’intestin irritable

• Critères de Rome II– Douleurs ou inconfort abdominal (>3 mois/an)– Soulagement par la défécation– Diarrhées (> 3 selles /j) ou Constipation (<3

selles/semaine)– Anomalies des selles

• forme ou consistance des selles altérées• exonération perturbée (effort, besoins impérieux ou ténesme)• émission de mucus dans les selles

– Météorisme ou ballonnement abdominal

– 3 à 22% de la population (7% en France)

Syndrome de l’intestin irritable

• Critères de Rome III– douleurs ou gêne abdominales :

• durant au moins 3 jours/mois au cours des 3 derniers mois

• ayant débuté depuis plus de 6 mois

– avec au minimum deux des signes suivants :• amélioration après défécation• début avec une modification de la fréquence des

selles• début avec une modification de la consistance et de

l’aspect des selles

Pathologies souvent intriquées

Syndrome deFatigue chronique

Fibromyalgie

FATIGUE

Syndrome du colon irritable

MuscleCerveau

Travail musculaire Travail Intellectuel

Réserves d’énergieAc. lactique

Signal de fatigue

Libération de neuromédiateursConnexions entre neurones

Seuil de Fatigue

FatigueTr. Du Sommeil

Dépression

Stress

La fatigue un symptôme subjectif

SFC et Fibromyalgie

505 patients entre janvier 2006 et avril 2008 adressés pour fatigue chronique ou fibromyalgie.

Corrélation significative bien que partielle entre le nombre de critères mineurs de SFC et le nombre de points typiques de fibromyalgie

-20

24

68

1012

1416

1820

Pt

Fib

ro

0 1 2 3 4 5 6 7 8Critères mineurs de SFC

Pt Fibro = ,126 + 1,189 * Crit min; R^2 = ,148

Nuage de points avec régression

131 Fibro 26%

435 SFC 87%

Colopathie fonctionnelle associée

Questionnaire de troubles digestifs cotés de 0 (absence) à 5 (maximal) :- Météorisme (gaz, ballonnements) 0-----1-----2-----3------4------5- douleurs abdominales 0-----1-----2-----3------4------5- Diarrhée 0-----1-----2-----3------4------5- Constipation 0-----1-----2-----3------4------5- Douleurs d'estomac 0-----1-----2-----3------4------5

Score <5 : 36/505 7,1%

Score [5-10[ :113/505 22,4%

Score ≥10 :356/505 70,5%

0

20

40

60

80

100

120

Nom

bre

-5 0 5 10 15 20 25 30Tr. Dig

Histogramme

Fatigue chronique et dépression

Questionnaire de Beck :

13 questions score de 0 à 39

495 questionnaires remplis

Score < 10 : 224 patients ; 45%

10 ≤score <15 : 140 patients, 28%

15 ≤score <20 : 76 patients, 15%

score ≥ 20 : 55 patients 11%

Conclusion : incidence modérée des dépressions sévères (score supérieur à 20).

Aucune corrélation avec le nombre de points de fibromyalgie ou le nombre de critères mineurs de SFC

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Nom

bre

-5 0 5 10 15 20 25 30 35Beck

Histogramme

Anxiété et dépression

0

20

40

60

80

100

120

140

No

mb

re

0 1 2 3 4 5

Échelle visuelle de dépression

0

5

10

15

20

25

30

35

40

No

mb

re

0 5 10 15 20

HAD anxiété

0

5

10

15

20

25

30

35

No

mb

re

0 5 10 15 20

HAD dépression

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

No

mb

re

0 1 2 3 4 5

Échelle Visuelle d’anxiété é

Multifactoriels : stress, anxiété, troubles métaboliques, hypoxie, anaérobie, anomalie endocrinienne, allergie classique 242/450 (54%), etc.

Rôle suspecté d’antigènes microbiensHomologie avec la brucellose chronique

Homologie avec la maladie de Lyme

Exacerbation des symptômes après un test cutané à un extrait de Candida albicans chez 97 patients sur 170 patients SFC (57% ; [50%-64%]).

Origine indéterminée du SFC et de la fibromyalgie

Hypothèse Immunologique

HSR à des agents ubiquitaires : C. albicans, S. aureus etc….

Relation cause à effet : IDR → réaction systémique (réactivation des symptômes)

Épisode initial →HSR à des Ags ubiquitaires Ags → activation cellulaire → cytokines Cytokines → Fatigue, tr. du sommeil, douleurs,

dépression → cercle vicieux : diminution de l’activité

fatigabilité et fatigue à l’effort

Seuil de

Fatigue

Tr. Sommeil

Dépression

Stress

Signal de fatigue

Entraînement

Signaux métaboliquesglycémie ac. Lactique etc...

Cytokines

Infections

Inflammation

Allergie/Hypersensibilité

Alimentation

Sommeil

Douleurs

Fatigue

Douleur

Comment objectiver cette hypothèse immunologique de

réactivité anormale à des antigènes microbiens ?

Objectivation de la réaction systémique

• Dosage de la néoptérine urinaire,témoin d’une activation macrophagique par de l’interféron, avant et après test cutané à C. albicans chez 170 patients atteints de SFC

Néoptérine de base

RS + RS - RS -

Néoptérine urinaire à 48 heures

RS +

RS : patients avec (+) ou sans (-) réaction à distance

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

550

% d

e la

va

leu

r d

e b

ase

34,294 168 3,791 ,0002

Ecart moyen DDL t p

SR+, SR-

50

100

150

200

250

300

350

400

Né

op

térin

e d

e b

ase

2,947 168 ,330 ,7417

Ecart moyen DDL t p

SR+, SR-

Activation lymphocytaire par Candida albicans et S. aureus en fonction du

statut SFC

Patients SFCPatients non SFCContrôles

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

% d

e ly

mp

ho

cyte

s T

CD

69+

activation spontanée

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Activation par Candida albicans

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

Activation par S. aureus

NSP= 0,0015

P< 0,0001

P= 0,0083

P= 0,0020

Activation >1% :

33/68 Non SFC

253/435 SFC

Activation >1% :

31/68 Non SFC

214/435 SFC

505 patients/31 contrôles

Activation lymphocytaire par Candida albicans et S. aureus en

fonction du statut fibromyalgie

P< 0,0001

P=0,0003

P= 0,0009

P= 0,0045

non Fibromyalgie

ContrôlesFibromyalgie

NS

-202468

101214

% d

e ly

mp

ho

cyte

s T

CD

69

activation spontanée-2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Activation par C. albicans-2

0

2

4

6

8

10

12

14

Activation par S aureus

P=0,0010

Activation >1% :

198/372 Non fibro

88/131 fibro

Activation >1% :

173/372 Non fibro

72/131 fibro

Bilan global

• Sur 505 patients– 286 ont une réactivité à C. albicans 56,6%– 245 ont une réactivité à S. aureus 48,5%– 345 ont une réactivité à l’un ou l’autre 68,3%

Corrélation avec la réaction systémique

• Détection de lymphocytes T CD69+ après 24 heures d’incubation avec du RPMI ou de l’antigène C. albicans chez 98 patients SFC et 15 contrôles

RS : patients avec (+) ou sans (-) réaction à distance

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

% d

e L

yT C

D6

9+

RPMI C. albicans

Contrôle

SFC RS+

SFC RS-

-,021 96 -,064 ,9490

1,031 54 2,168 ,0346

1,052 70 2,485 ,0154

Écart moyen DDL t p

SFC RS-, SFC RS+

SFC RS-, Contrôle

SFC RS+, Contrôle

-1,504 96 -2,777 ,0066

,755 54 1,126 ,2649

2,259 70 2,960 ,0042

Écart moyen DDL t p

SFC RS-, SFC RS+

SFC RS-, Contrôle

SFC RS+, Contrôle

Témoin neg Candida PHA

Production d’Interféron- ELISPOT IFN-

Laboratoire Immunologie CHLS

Interféron et fatigue

• Les interférons induisent une fatigue– Syndrome grippal d’une infection virale– Fatigue des maladies inflammatoires

chroniques– Fatigue induite chez les patients traités par

interféron (Hépatite C, SEP, cancer)

Modèle animal

• Rat Wistar• Injection IP de Poly I:C/saline• Mesure de l’activité physique • Quantification par PCR des ARNm dans

le cortex pariétal (Co), le cervelet (Ce), l’hippocampe (Hi), les aires pré-optiques médianes et latérales (MPO, LPO),le noyau hypothalamique para-ventriculaire (PVN) ou ventro-médian (VMH), l’aire hypothalamique latérale (LHA)

Katafuchi T,, et al. Eur J Neurosci. 2005 ; 22: 2817

Modèle animal

Diminution de l’activité de J1 à J8

Augmentation de l’ARNm d’IL-1 à J1 dans certaines structures

Augmentation de l’ARNm d’IFN- à J1 et J8 idem pour l’ARNm du transporteur de sérotonine.

Katafuchi T,, et al. Eur J Neurosci. 2005 ; 22: 2817

Centre(s) de régulation de la fatigue

Réponse inflammatoire Infection aiguë

ou chronique

Allergie

Signaux périphériquesMusclesAcide lactique

Signaux centraux

Hyperréactivitébactérienne oumycosique

Sensation deFatigue

StressDépression

Troubles dusommeil

Tr. des rythmes nycthéméraux

Tr. endocriniens ou métaboliques

Poumonoxygène

Douleurs

Modification du métabolisme du glucose lors de Tt par l’IFN-

Basal ganglia hypermetabolism and symptoms of fatigue during interferon-alpha therapy. Capuron L, et al. Neuropsychopharmacology. 2007;32:2384-92

Interféron et dépression

• Les IFN entraînent des dépressions (SEP, Hépatite C, mélanomes malins)

• Rôle physiologique pour éviter la prise de risque lors d’une infection virale

• Mécanismes :– IFN IDO – Dégradation du Tryptophane

acide quinolinique agoniste des récepteurs NMDA douleurs

– Déficit en 5 hydroxy tryptophane dépression et troubles du sommeil

Interféron et métabolisme du tryptophane

Trevor W. Stone & L. Gail Darlington. Endogenous kynurenines as targets for drug discovery and development

Nature Reviews Drug Discovery 2002; 1: 609-620

Métabolisme du tryptophane

McNally L, Bhagwagar Z, Hannestad J. Inflammation, glutamate, and glia in depression: a literature review. CNS Spectr. 2008 ;13:501-10.

Trp

5 OH Trp

Sérotonine

Interféron et douleurs fibromyalgiques

• Action sur les récepteurs NMDA par l’acide quinolinique ou la production de NO par la NOS inductible. (amélioration temporaire par la Kétamine)

• Induction d’une diminution des récepteurs µ-opioïdes (Kraus J, Börner C, Lendeckel U, Höllt V. Interferon-gamma down-regulates transcription of the mu-opioid receptor gene in neuronal and immune cells. J

Neuroimmunol. 2006 ;181:13-8.)

Diminution des récepteurs µ-opioïdes dans la fibromyalgie

• Étude en PET scan des récepteurs µ-opioïdes chez 17 FM et 17 contrôles

• Diminution dans 4 régions :– Bilateral nucleus accumbens– Amygdala gauche– Le « cingulate » antérieur

dorsal droitRichard E. et al. Decreased Central µ-Opioid Receptor Availability in

Fibromyalgia J. Neurosci. 2007 27: 10000-10006;

RécepteursNMDA et µ-opioïde

Réponse inflammatoire Infection aiguë

ou chronique

Allergie

Signaux nerveux périphériques

Acide lactiqueMg++ Ca++

Signaux centraux

Hyperréactivitébactérienne oumycosique

Douleurs StressDépression

Troubles dusommeil

Tr. des rythmes nycthéméraux

Tr. endocriniens ou métaboliques

Candida Staphylocoque

Syndromegrippal

IDO

Tryptophane

SérotonineMélatonine

Kinurénine

Ac.quinolinique

NMDA R

Douleurs

Sensation

Tr du sommeilDépression, anxiété

NOSi

NO

Peroxynitrite

Lymphocytes T grippe

Interféron-

Homéopathie

IL-10-

Hypothèse immunologique

Évènement initial : Infection, vaccination, intervention chir, accht, etc.

Stimulation du système immunitaire

Réactivité à des antigènes ubiquitaires

Persistance d’une hyperréactivité à des antigènes microbiens

Production de cytokines

Facteurs génétiques

Facteurs environnementaux

Stress

Facteurs génétiques

Facteurs environnementaux

Stress

Présence des Ags microbiens

SFC et/ou Fibromyalgie +/- Colon irritable

Rôle de la flore muqueuse

• La flore bactérienne muqueuse = 1014 bactéries = microbiote/1013 cellules humaines.

• Rôle encore mal connu• Flore commensale, saprophyte • Écologie microbienne• Équilibre très précoce au cours de la vie• Modification par l’alimentation, les

antibiotiques, les hormones stéroïdiennes.

Flore muqueuse

• Action importante au niveau du système immunitaire.

• 80% des nos cellules lymphoïdes sont localisées dans l’intestin.

• Flore bactérienne normale est tolérée chez l’individu sain, par compétition elle prévient le développement de germes pathogènes.

Déséquilibre de flore

• Dans l’obésité (Ley RE et al. Microbial ecology—human gut microbes associated with obesity. Nature 2006; 444: 1022–1023. Turnbaugh PJ et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444: 1027–

1031.)• Dans la maladie de Crohn (Sokol H et al.

Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Oct 20.

Extension du concept

• D’autres pathologies présentent des réactivités anormales– Uvéïtes postérieures (Cozon et al. Abnormal

cellular reactivity to microbial antigens in patients with uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49:2526-30)

– Maladie de Crohn (Konrad et al. Immune sensitization to yeast antigens in ASCA-positive patients with Crohn's disease. Inflamm Bowel

Dis. 2004 Mar;10:97-105.),

Traitement : Règles hygiéno-

diététiques Rechercher des foyers infectieux profonds Reprise d’une activité physique aérobie. Balnéothérapie (effet antalgique de la chaleur)

Relaxation/Thérapie comportementale Régulation du sommeil. Éliminer les facteurs d’allergie Équilibrer les flores muqueuses

Tt d’un portage nasal de S. aureus Probiotiques, Alimentation pauvre en sucres raffinés

EPP,

Règles diététiques

• Évitez d'apporter des levures

• Évitez de nourrir des levures 

• Apporter de bonnes bactéries les « Probiotiques »

Évitez d'apporter des levures

• Dérivés laitiers non stérilisés (lait, beurre et fromages fermentés type bleus).

• Fruits et légumes “ abîmés ”, tomates trop mûres, melons, fruits séchés (raisins, dattes, figues.), bananes bien mûres... la charcuterie.

• Les médicaments à base de levures (Ultralevure ou Carbolevure), ainsi que les compléments alimentaires contenant de la levure de bière.

• Ne jamais consommer un produit déjà entamé même s'il a été stocké au réfrigérateur.

Évitez de nourrir des levures 

• Évitez les aliments riches en sucre et en farine de blé (pâtes, pain, pizza, pâtisserie).

• Évitez les pâtisseries, les boissons sucrées : sodas, jus de fruits non pressés.

• Évitez aussi aspartam et glutamate de sodium (sucrette, édulcorants, sodas "light", nombreux médicaments) qui favorisent les douleurs de fibromyalgie.

Apporter de bonnes bactéries les « Probiotiques »

• 3 yaourts natures ou biologiques par jour en changeant de marque (yaourts au lactobifidus ou casei, etc…)

• Kéfir• Probiotiques :

– Bioprotus 4000 – Lactospectrum – Lactibiane– Prebio7 – Ergyphilus – Lactophar – Bactivit – Maxiflore – Etc…

• Prébiotiques avec modération car mal tolérés

Alimentation méditerranéenne (régime crétois)

• légumes et en fibres : olive céleri, navet, carotte, salsifis, aubergines, courgettes, concombre, tomate cuite, radis, choux, chou-fleur, brocolis, haricots verts, poireau, bettes, artichaut, poivron, salades, épinards, betteraves, potiron, oignon, ail, pommes de terre, marrons, châtaignes, légumineuses (lentilles, pois chiches, pois cassés, haricots secs, fèves). etc....

• Céréales : Quinoa, Sarrasin, Millet, Riz, Amarante, Tapioca, Manioc

Anti-oxydants

• Consommez des fruits frais 2 à 4 fois par jour en évitant les fruits abîmés.

• Utilisez des condiments qui rendent savoureux les légumes (gingembre, curcuma, câpres, curcumin).

Au petit déjeuner

• Fruits secs type noisettes amandes, oléagineux (sauf aphtoses ou herpes récurrent),

• Céréales sans blé, œufs, fromages à pâte cuite (Comté, Beaufort), gâteau fait maison, miel (avec modération), confiture ou purée de fruits sans sucre, lait de riz, de coco, d'amandes, yaourts ou laits fermentés, crêpes ou gaufres faites maison (farine de riz ou de châtaignes).

• Galettes de riz ou de seigle (Wasa)

Protéines

• Viandes blanches, poissons, fruits de mer peuvent être consommés une fois par jour sauf allergie. Préférer les petits poissons (gras ou "bleus" de préférence) : sardines, maquereaux, anchois, harengs, flétans, pour éviter la surcharge en mercure des gros poissons (thon, espadon, requin).

Desserts

• Des fruits bien sains : bananes, raisin, poires, prunes, ananas, abricots, etc. crus ou en compotes ;

• des pâtisseries "maison", peu sucrées, faites avec de la farine de châtaignes, de riz, de pois chiches, de sarrasin, de l'huile (olive, pépins de raisins), des œufs.

Cuisson

• Cuire soigneusement les aliments, de préférence à la vapeur, et consommez les immédiatement après cuisson.

• Congeler les restes pour éviter un séjour à + 4°C.

Anti-fongiques ou anti-bactériens naturels 

• Ail, olive et huile d’olive, extraits de pépins de pamplemousse (EPP).

• Dose progressive : Il faut utiliser les EPP progressivement (3 x 1 goutte au début puis 3 x 3 etc... jusqu’à 3 x 15.) pour éviter une exacerbation des symptômes (R. d’Herxheimer) en début d’utilisation.

• Utilisation rarissime des antifongiques du Vidal (risque d’induction de résistance)

Règles diététiques

• Ce n’est pas un régime amaigrissant qui ne doit pas normalement vous faire perdre de poids sauf en cas d’excès.

• Elles affament les levures mais pas le patient.

• La suppression des levures diminue souvent les fringales de sucres ou de farine que ressentent les patients

Tt des Facteurs centraux Troubles du sommeil :

Hygiène du sommeil Eviter les benzodiazépines Quelques médicaments peuvent aider

Anxiété : gestion de l’anxiété Dépression : médicaments parfois, aide

psychologique, autre. Thérapie comportementale.

Tt des Troubles respiratoires

Apnées du sommeil Régularisation de toute surcharge pondérale Exercices respiratoires Prothèse nocturne endo-buccale Pression positive nocturne Médicaments éveilleurs

Traitement médicamenteux

Antidépresseurs : amitriptyline Antalgiques et anti-inflammatoires Anxiolytiques et sédatifs :

Benzodiazépines à éviter Zolpidem, Zopiclone, Alimémazine

Suppléments vitaminiques et oligo-éléments

Glutamate et aspartame à éviter

Immunomodulation

• Vaccination anti-staphylococcique ( Zachrisson et al. Treatment with staphylococcus toxoid in fibromyalgia/chronic fatigue syndrome--a randomised controlled trial. Eur J Pain. 2002;6(6):455-66.).

• Immunomodulation par des hautes dilutions essai en double aveugle qui montre un effet significatif positif ou négatif d’une dilution des antigènes en cause (Candida ou Staphylocoque)

• Utilisation de la Silymarine (Chryssil) qui diminue in vitro l’activation des lymphocytes T et la production d’interféron-Pas d’essai in vivo. Quelques résultats préliminaires.

Échecs des mesures diététiques

• 10-20% cas malgré un bon suivi

• Plusieurs causes :– Persistance d’un déséquilibre de flore

bactérienne chgt de probiotiques +/- Fungizone®

– Utilisation de Mucoperm ® pour améliorer la perméabilité intestinale.

– Recherche d’intolérance alimentaire : recherche d’IgG anti-aliments

Bilan des intolérances alimentaires

• 25 patients ont fait un test d’intolérance alimentaire (recherche d’IgG anti-aliments)

• 22 réponses au questionnaire

• 13 améliorations complètes ou partielles en suivant les recommandations = 59%

• 9 patients sans aucune amélioration

• Limites : Coût (145-170€ pour 220 aliments non remboursé, voire 495€ (IMUPRO)

Résultats par aliments chez 25 patients

  Titre > 12UA:ml Titre >8 UA/ml

Lait de vache 14 19

Lait de brebis 6 14

Lait de chèvre 6 14

Blanc d’œuf 16 17

Jaune d’oeuf 6 12

Riz 2 6

Blé 5 15

Levure de bière 9 13

Noix de cola 12 19

Amande 8 12

Conclusion

• Le traitement doit prendre en compte les différentes dimensions de la fatigue et de ses causes

• L’équilibre des flores digestives est un impératif absolu à mon sens.

• Importance des règles hygiéno-diététiques qui doivent devenir des habitudes et non un régime.

• Intérêt de la recherche d’intolérance alimentaire dans les cas réfractaires