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www.e-cancer.fr
Synthèse de l’activitéd’oncogénétique 2012
COLLECTIONBilan d’activité & d’évaluation
ACTIVITÉ 2012 D’ONCOGÉNÉTIQUE ETÉVOLUTION DU DISPOSITIF NATIONALD’ONCOGÉNÉTIQUE EN 10 ANS (2003-2012)
BILAN D’ACTIVITÉ DES CONSULTATIONS ETDES LABORATOIRES D’ONCOGÉNÉTIQUE
FOCUS SUR LES PATHOLOGIES PRINCIPALES :- SYNDROME SEINS-OVAIRES ET GÈNESBRCA- SYNDROME DE LYNCH ET GÈNES MMR- POLYPOSES ADÉNOMATEUSES FAMILIALESET GÈNES APC ET MUTYH
DÉLAIS DE PRISE EN CHARGE
RESSOURCES HUMAINES
RECHERCHE
CONSULTATIONS ET LABORATOIRES
ActiviteOncogenetique-2013-CVT(DP)_Dos piqué 19/12/13 11:49 Page1
L’Institut national du cancer est l’agence nationale sanitaire et scientifique chargée de coordonnerla lutte contre le cancer en France.
Ce document est téléchargeable sur le site : www.e-cancer.fr
Ce document doit être cité comme suit : © Synthèse de l’activité d’oncogénétique 2012 - Consultations et laboratoires, collection biland’activité et évaluation, ouvrage collectif édité par l’INCa, Boulogne-Billancourt, décembre 2013.
Il peut être reproduit ou diffusé librement pour un usage personnel et non destiné à des fins commerciales ou pour des courtes citations. Pourtout autre usage, il convient de demander l’autorisation auprès de l’INCa.
ActiviteOncogenetique-2013-CVT(DP)_Dos piqué 19/12/13 11:49 Page2
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 3
CONTEXTE
Près de 5 % des cancers diagnostiqués en France sont liés à la présence d’altérations génétiques constitutionnelles et, à ce jour, plus de 70 gènes de prédisposition génétique ont été identifiés (annexe 1).
Le diagnostic de ces prédispositions, dont le développement est inscrit depuis 2003 au sein des deux Plans cancer successifs (2003-2007 et 2009-2013), est mis en œuvre dans le cadre du dispositif national d’oncogénétique. Comprenant des consultations et des laboratoires, ce dispositif a été renforcé via quatre appels à projets en 2003, 2004, 2005 et 2007 puis a bénéficié d’un réajustement de ses financements en 2010 et 2011. En 2012, l’enveloppe annuelle allouée aux consultations s’élève ainsi à 5 982 950 € tandis que les laboratoires d’oncogénétique perçoivent un soutien de 10 974 000 € (annexes 2 et 3). Si l’ensemble de ces financements émanent directement de la Direction générale de l’offre de soins (DGOS, Ministère des affaires sociales et de la santé), l’INCa pilote le dispositif national d’oncogénétique depuis 2005, évaluant son fonctionnement, lançant les appels à projets nécessaires à son optimisation et organisant des expertises.
À ce jour, le dispositif d’oncogénétique s’organise autour de 48 établissements de santé (ou associations d’établissements) effectuant des consultations d’oncogénétique. Certains établissements ayant mis en place des consultations délocalisées (encore appelées consultations avancées), 122 sites de consultation, se répartissant dans 83 villes, sont dénombrés sur l’ensemble du territoire (France métropolitaine et départements d’outre-mer). Ces consultations s’adressent aux personnes dont les antécédents médicaux, personnels et/ou familiaux, sont évocateurs d’une forme héréditaire de cancer. Le dispositif se compose, par ailleurs, de 25 laboratoires d’oncogénétique en charge de la réalisation des tests génétiques prescrits par les consultations. Cette structuration, adossant des laboratoires aux consultations d’oncogénétique, a pour objectif d’identifier les personnes prédisposées héréditairement au cancer, qu’il s’agisse de personnes malades (cas index) ou de membres non malades de leur famille (apparentés).
Ces personnes doivent se voir proposer une stratégie de prise en charge spécifique, basée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, adaptée aux différents risques tumoraux associés à l’altération génétique identifiée. Des recommandations ont été établies à ce sujet par des groupes d’experts réunis à la demande du Ministère de la santé en 20041 et par l’INCa2. Ces dernières devraient faire l’objet d’une mise à jour en 2014. Cette prise en charge, tout au long de la vie de la personne, est nécessairement pluridisciplinaire, rendant indispensable la formalisation de liens structurés entre l’ensemble des acteurs impliqués (oncogénéticiens, oncologues, gynécologues, radiologues, gastroentérologues, chirurgiens, psychologues…), à l’échelon des établissements comme à l’échelon régional.
1 F. Eisinger et al., « Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de
l’ovaire », Bulletin du cancer, 2004 ; 91 (3) : 219-37 S. Olschwang et al., « Identification et prise en charge du syndrome HNPCC, prédisposition héréditaire aux cancers du côlon, du rectum et de l’utérus », Bulletin du cancer, 2004 ; 91 (4) : 303-15
2 Principales recommandations de prise en charge des femmes porteuses d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2, INCa, avril 2009 – www.e-cancer.fr
Principales recommandations de prise en charge des patients porteurs d’une mutation d’un gène MMR dans le syndrome de Lynch, INCa, avril 2009 – www.e-cancer.fr
La polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH, INCa, Collection Etudes et Expertises, juin 2011 – www.e-cancer.fr
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 4
À cet effet, comme préconisé par le Plan cancer 2009-2013, un appel à projets a été lancé en 2009 par l’INCa afin de mettre en œuvre des expériences pilotes visant à favoriser le suivi et la prise en charge globale, médicale et chirurgicale, des personnes prédisposées héréditairement au cancer. Les actions spécifiques engagées grâce aux soutiens accordés ont été évaluées par l’INCa, donnant lieu à la rédaction d’un bilan couvrant la totalité de l’année 2010 et les cinq premiers mois de l’année 2011, et présentant l’état d’avancement des projets et leurs perspectives d’évolution3. L’expérience acquise par l’ensemble des acteurs impliqués durant cette première phase ainsi que le suivi rapproché mis en place par l’INCa ont facilité le déploiement national de cette action, réalisé en 2012, grâce au lancement d’un nouvel appel à projets.
L’objectif des actions portées par l’INCa, en association avec la DGOS, est d’identifier l’ensemble des personnes présentant un risque héréditaire de cancer en France et de leur garantir ensuite une prise en charge personnalisée et multidisciplinaire sur tout le territoire. Pour ce faire, afin de favoriser l’accès des personnes concernées au dispositif d’oncogénétique, des documents destinés à l’ensemble des professionnels de santé intervenant ou pouvant intervenir dans l’identification, la prise en charge et la surveillance des personnes prédisposées héréditairement au cancer ont été élaborés par l’INCa et sont régulièrement mis à jour4. La synthèse nationale de l’activité d’oncogénétique 2012 s’inscrit dans ce cadre. Élaborée à partir des données d’activité transmises par les consultations et les laboratoires (annexe 4), elle constitue un état des lieux détaillé de l’activité 2012 du dispositif d’oncogénétique et de son évolution depuis 2003, permettant d’en dégager les points forts et les axes d’amélioration.
3 Bilan des expériences pilotes pour la prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées
héréditairement au cancer, années 2010 et 2011 (1e janvier – 31 mai), INCa, Collection Rapports et Synthèses, janvier 2012 – www.e-cancer.fr
4 Le médecin traitant dans le dépistage organisé du cancer du sein, INCa, Collection Outils d’information pour les professionnels de santé, août 2012 – www.e-cancer.fr
Le médecin traitant dans le dépistage organisé du cancer colorectal, INCa, Collection Outils d’Information pour les professionnels de santé, juillet 2009 – www.e-cancer.fr
www.e-cancer.fr – Rubrique Dépistage www.e-cancer.fr – Rubrique Soins Oncogénétique
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 5
DISPOSITIF D’ONCOGÉNÉTIQUE EN QUELQUES DONNÉES ET QUELQUES CHIFFRES…
Les consultations d’oncogénétique s’adressent aux personnes dont les antécédents médicaux, personnels et/ou familiaux, sont évocateurs d’une forme héréditaire de cancer :
excès de cas atteints de cancer au sein d’une même branche parentale (paternelle ou maternelle),
précocité de la survenue du cancer,
excès de formes bilatérales et multifocales pour les organes doubles.
Dans la mesure du possible, la première consultation concerne plus particulièrement un patient ayant développé un cancer et présentant des signes cliniques évocateurs d’une prédisposition génétique (cas index). Au sein d’une famille chez laquelle une prédisposition génétique est pressentie, il s’agit en effet de la personne qui présente la plus forte probabilité d’être porteuse de l’altération génétique constitutionnelle en cause. La première consultation d’oncogénétique consiste ainsi à recueillir les informations médicales du cas index, à reconstituer son histoire personnelle et familiale, à construire l’arbre généalogique de la famille. Au regard de l’ensemble de ces informations, le risque potentiel de cancer du patient est évalué et un test génétique est éventuellement prescrit.
122 sites de consultations, dépendant de 48 établissements de santé, sont répartis dans 83 villes, en France métropolitaine et au sein des départements d’outre-mer.
43 720 consultations d’oncogénétique ont été réalisées en 2012, soit une augmentation de + 9,0 % par rapport à 2011.
17 841 nouvelles familles ont bénéficié d’une consultation d’oncogénétique en 2012, soit une progression de + 7,6 % entre 2011 et 2012.
13 237 cas index et 6 146 apparentés se sont vus prescrire un test génétique (respectivement + 15,3 % et + 17,2 % par rapport à 2011).
Le test génétique est réalisé à partir d’une simple prise de sang par l’un des 25 laboratoires du dispositif national d’oncogénétique.
70 gènes ont été analysés en 2012 par les 25 laboratoires d’oncogénétique.
58 818 tests génétiques ont été réalisés en 2012, soit une progression de + 14,6 % entre 2011 et 2012 (tous gènes confondus).
Si une altération génétique constitutionnelle est identifiée, celle-ci est responsable d’une augmentation du risque de développer un cancer. Dans ce cas, la mise en œuvre d’un test génétique peut être proposée aux autres membres de la famille (apparentés) afin de déterminer s’ils sont porteurs ou non de cette même altération génétique. L’analyse est alors plus simple et plus rapide à réaliser puisqu’elle cible spécifiquement la mutation mise en évidence chez le cas index. A l’inverse, le diagnostic de prédisposition génétique ne peut totalement être exclu si aucune altération génétique constitutionnelle n’est identifiée. Il se peut en effet que la mutation en cause n’ait pu être détectée par les techniques actuelles de génétique constitutionnelle ou bien qu’elle ne soit pas encore connue ou répertoriée comme prédisposant à la survenue du cancer. Dans une telle situation, si le risque potentiel de cancer (estimé lors de la première consultation d’oncogénétique) est faible, alors le bilan est
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 6
rassurant. Par contre, si les antécédents personnels et familiaux sont nombreux, alors une surveillance adaptée pourra être conseillée et une nouvelle recherche engagée chez un autre membre de la famille.
2 245 cas index et 2 862 apparentés ont été identifiés comme porteurs d’une mutation les prédisposant génétiquement à un cancer en 2012, parmi lesquels 2 386 personnes porteuses d’une mutation BRCA (gènes BRCA1 ou BRCA2) et 743 personnes porteuses d’une mutation MMR (gènes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ou EPCAM) (cas index et apparentés confondus).
En 10 ans (2003-2012), le dispositif national d’oncogénétique a permis d’identifier 37 601 personnes porteuses d’une mutation les prédisposant héréditairement à un cancer, parmi lesquelles :
15 024 personnes porteuses d’une mutation BRCA les prédisposant héréditairement à un risque élevé de cancer du sein et/ou de l’ovaire (syndrome seins-ovaires) ;
5 757 personnes porteuses d’une mutation MMR ou EPCAM les prédisposant plus particulièrement à un risque élevé de cancer colorectal ou de l’endomètre (syndrome de Lynch) ;
2 054 personnes porteuses d’une mutation APC et 389 personnes porteuses de mutations bi-alléliques du gène MUTYH (depuis 2007) les prédisposant héréditairement à un risque élevé de polypose adénomateuse et donc de cancer colorectal.
Ces personnes doivent se voir proposer une stratégie de prise en charge spécifique, basée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, adaptée aux différents risques tumoraux associés à l’altération génétique identifiée5.
5 www.e-cancer.fr – Rubrique Soins Oncogénétique
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 7
Cette synthèse a été rédigée par :
Julien BLIN, chargé de projets, Département Biologie, Transfert et Innovations, Pôle Recherche et Innovation, INCa
Frédérique NOWAK, responsable du Département Biologie, Transfert et Innovations, Pôle Recherche et Innovation, INCa
Elle a été soumise à la relecture du comité technique de suivi de l’activité d’oncogénétique de l’Institut National du Cancer dont la composition est présentée en annexe 5.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 8
Légende des figures au sein de cette synthèse
Données générales
Syndrome seins-ovaires
Pathologies digestives / Syndrome de Lynch
Polypose adénomateuse familiale (APC)
Polypose associée à MUTYH (MAP)
Autres pathologies
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 9
TABLE DES MATIÈRES
CONTEXTE ....................................................................................... 3
DISPOSITIF D’ONCOGÉNÉTIQUE EN QUELQUES DONNÉES ET QUELQUES CHIFFRES… ...... 5
CONSULTATIONS ................................................................................. 11
1. ACTIVITÉ DE CONSULTATION ............................................................ 12
1.1. ACTIVITÉ NATIONALE ........................................................................ 12
1.2. ACTIVITÉ RÉGIONALE ........................................................................ 13
1.2.1. Répartition de l’activité de consultation entre les régions en 2012 ............ 13
1.2.2. Évolution de l’activité régionale de consultation .................................. 14
1.3. ÉTABLISSEMENTS ............................................................................. 16
1.4. PATIENTS ...................................................................................... 17
1.4.1. Répartition de l’activité de consultation selon le type de patients en 2012 .. 17
1.4.2. Évolution du nombre de nouvelles familles ......................................... 18
1.5. INDICATIONS DE CONSULTATION ........................................................... 19
1.5.1. Répartition de l’activité de consultation selon l’indication de la consultation en 2012 ............................................................................................ 19
1.5.2. Évolution de l’activité de consultation selon l’indication ........................ 20
2. PRESCRIPTIONS ............................................................................ 21
2.1. PRESCRIPTIONS DE TESTS GÉNÉTIQUES EN 2012 ......................................... 21
2.2. ÉVOLUTION DES PRESCRIPTIONS DE TESTS GÉNÉTIQUES ................................ 22
LABORATOIRES ................................................................................... 23
1. ACTIVITÉ DES LABORATOIRES ............................................................ 24
2. TESTS GÉNÉTIQUES RÉALISÉS ET MUTATIONS IDENTIFIÉES ........................... 27
2.1. CAS INDEX ..................................................................................... 27
2.2. APPARENTÉS .................................................................................. 30
DÉLAIS DE PRISE EN CHARGE ................................................................... 33
1. CONSULTATIONS : DÉLAIS D’OBTENTION D’UN RENDEZ-VOUS ....................... 33
2. LABORATOIRES : DÉLAIS DE RÉPONSE POUR LES PRINCIPAUX GÈNES ............... 35
2.1. CAS INDEX ..................................................................................... 35
2.1.1. Processus courant de prise en charge ................................................ 35
2.1.2. Gestion des demandes prioritaires de tests BRCA.................................. 38
2.2. APPARENTÉS .................................................................................. 40
RESSOURCES HUMAINES ......................................................................... 41
1. RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES CONSULTATIONS ............................... 41
2. RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES LABORATOIRES ................................. 43
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 10
FOCUS SUR LES PATHOLOGIES PRINCIPALES .................................................. 45
1. SYNDROME SEINS-OVAIRES ............................................................... 45
1.1. CONSULTATIONS .............................................................................. 46
1.2. PRESCRIPTIONS ............................................................................... 49
1.3. TESTS GÉNÉTIQUES........................................................................... 50
1.3.1. Stratégies d’analyses en 2012 ........................................................ 50
1.3.2. Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en 2012 ...................... 51
1.3.3. Évolution des tests génétiques réalisés et des mutations identifiées ........... 52
1.4. SYNDROME SEINS-OVAIRES - PERSONNES PORTEUSES D’UNE MUTATION DE PRÉDISPOSITION ....................................................................................... 54
2. PATHOLOGIES DIGESTIVES ............................................................... 55
2.1. CONSULTATIONS .............................................................................. 55
2.2. SYNDROME DE LYNCH ........................................................................ 58
2.2.1. Prescriptions ............................................................................ 59
2.2.2. Tests génétiques ........................................................................ 60
2.3. POLYPOSES ADÉNOMATEUSES FAMILIALES ................................................. 67
2.3.1. Prescriptions ............................................................................ 67
2.3.2. Tests génétiques ........................................................................ 68
2.4. PATHOLOGIES DIGESTIVES - PERSONNES PORTEUSES D’UNE MUTATION DE PRÉDISPOSITION ....................................................................................... 72
CONCLUSION ET PERSPECTIVES ................................................................ 73
ANNEXES ...................................................................................... 75
ANNEXE 1 GÈNES ETUDIÉS EN 2012 ET PATHOLOGIES ASSOCIÉES ........................ 76
ANNEXE 2 CONSULTATIONS D’ONCOGÉNÉTIQUE ........................................... 79
ANNEXE 3 LABORATOIRES D’ONCOGÉNÉTIQUE ............................................. 83
ANNEXE 4 MÉTHODE ........................................................................... 85
ANNEXE 5 COMITÉS D’ONCOGÉNÉTIQUE .................................................... 86
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 11
CONSULTATIONS Sur le plan national, 48 établissements de santé, effectuant des consultations d’oncogénétique, perçoivent des financements DGOS/INCa (annexe 2). Certaines structures ayant mis en place des consultations délocalisées, 122 sites de consultation, se répartissant dans 83 villes, sont dénombrés en France et au sein des départements d’outre-mer, en 20126.
Figure 1. 2012 – Dispositif national d’oncogénétique – Consultations Répartition géographique des différents sites de consultation
6 En Île-de-France, sept structures sont recensées : Institut Curie (site de Paris + site de Saint-Cloud), Institut de
cancérologie Gustave Roussy, APHP IdF Est (consultations principales : Pitié-Salpêtrière, Tenon, Saint-Antoine), APHP IdF Nord (Bichat, Beaujon, Saint-Louis, Lariboisière, Avicenne), APHP IdF Centre et Ouest (Cochin, HEGP), APHP IdF Sud se focalisant sur les prédispositions aux cancers urologiques (Bicêtre) (annexe 2)
Bondy
Brest
Limoges
Rennes (2)
Vannes
Clermont-Ferrand
Amiens Le Havre Rouen
La Rochelle
Niort
Poitiers
Angoulême
Lille (3)Boulogne-sur-Mer
LensValenciennes
Nancy (2)
Metz
Tours Bourges
Orléans
Caen
Cherbourg
Bordeaux (2)
Bayonne Toulouse (3)
Rodez
Lyon (2)
Saint-Etienne Grenoble
Chambéry
Nîmes
Perpignan
Montpellier (2)
Béziers
Reims (3)
Charleville Mézières
Troyes
Saint-Dizier
Angers (2)
Le Mans
Cholet
Dijon
Auxerre
Mâcon
Chalon-sur-Saône(2)
Nantes(2)
Besançon
Colmar
Strasbourg (2)
Mulhouse
Thonon-les-Bains
Avignon
Nice
Gap
Ajaccio
Aubagne
Draguignan
Marseille
Aix-en-Provence
(2)Bastia Toulon
Valence
Aurillac
Martigues
Montargis
Belfort-Montbéliard
(2)
(2)
Fort de France
Cayenne Sainte-Clotilde
Saint-Denis
Pointe à Pitre
Saint-Pierre
Clichy
Saint-Cloud Villejuif
Paris (10)Garenne Colombes
Corbeil Essonnes
Bobigny
Kremlin Bicêtre
Île-de-France
Briis-sous-Forges
Levallois-Perret
consultations principales / consultations avancées
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 12
1. ACTIVITÉ DE CONSULTATION
1.1. Activité nationale
En 2012, 43 720 consultations d’oncogénétique ont été réalisées, à la fois pour la prise en charge de nouveaux patients (nouveau patient au sein d’une nouvelle famille et nouveau patient au sein d’une famille connue) mais également dans le cadre du suivi en oncogénétique de patients connus.
Figure 2. 2003-2012 - Activité globale de consultation Nombre annuel de consultations de 2003 à 2012
Le nombre global de consultations progresse régulièrement depuis 2003, l’évolution de 2011 à 2012 étant de + 9,0 % (+ 11,0 % entre 2010 et 2011).
12 696
17 73519 067
23 929
26 141
30 353
33 868
36 163
40 123
43 720
0
5 000
10 000
15 000
20 000
25 000
30 000
35 000
40 000
45 000
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nom
bre
de
cons
ulta
tion
s /
anné
e
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 13
1.2. Activité régionale
1.2.1. Répartition de l’activité de consultation entre les régions en 2012
En 2012, le nombre de consultations pour 100 000 habitants varie de 17,1 pour la Guadeloupe à 126,0 pour les Pays de la Loire, avec une médiane nationale de 63,9 (58,1 en 2011). Deux régions réalisent plus de 90 consultations pour 100 000 habitants (Pays de la Loire et Haute-Normandie) tandis que deux régions (Centre et Picardie) et deux DOM (Guadeloupe et La Réunion) restent en deçà de 30 consultations pour 100 000 habitants.
Figure 3. 2012 – Activité de consultation – Répartition régionale Répartition régionale du nombre de consultations pour 100 000 habitants
75,5
63,8
70,7
83,4
40,8
44,9
79,5
35,9
126,0
40,8
82,3
72,3
20,1
88,5
40,2
83,9
17,156,8
26,7
94,824,2
66,8
62,8
63,9
< 30 30 – 50 50 – 70 70 – 90 > 90
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 14
1.2.2. Évolution de l’activité régionale de consultation
Tableau 1. 2009-2012 - Activité de consultation – Répartition régionale Sur le plan régional, nombre de consultations pour 100 000 habitants
Régions 2009 2010 2011 2012
Pays de la Loire 73,2 85,9 108,2 126,0
Haute-Normandie 83,5 ≈ 81,6 87,9 94,8
Auvergne 96,9 109,9 ≈ 104,8 88,5
Alsace 58,0 72,0 79,2 83,9
PACA - Corse 65,8 ≈ 66,7 79,1 ≈ 83,4
Bretagne 58,9 ≈ 58,9 65,4 82,3
Languedoc-Roussillon 65,0 ≈ 67,7 72,6 79,5
Île-de-France 68,7 72,6 ≈ 73,8 ≈ 75,5
Basse-Normandie 55,5 63,3 72,3 ≈ 72,3
Rhône-Alpes 50,8 ≈ 51,1 59,0 70,7
Champagne-Ardenne 78,3 63,1 ≈ 60,8 66,8
Nord-Pas-de-Calais 59,0 55,3 58,4 63,9
Bourgogne 33,5 40,9 53,0 63,8
Franche-Comté 44,7 52,8 ≈ 55,7 62,8
Martinique 54,8 ≈ 54,1 57,8 ≈ 56,8
Midi-Pyrénées 32,4 ≈ 31,1 38,8 44,9
Poitou-Charentes 24,1 27,0 40,4 ≈ 40,8
Aquitaine 30,4 33,7 39,8 ≈ 40,8
Lorraine 36,3 39,3 41,7 ≈ 40,2
Limousin 38,0 32,8 49,6 35,9
La Réunion 7,8 15,5 13,4 26,7
Picardie 17,8 19,2 20,4 24,2
Centre 12,3 19,0 17,1 20,1
Guadeloupe 18,5 10,5 17,2 ≈ 17,1
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 15
Les niveaux d’activité et les évolutions observées mettent en évidence une structuration régionale régulière et un accroissement de l’accès au dispositif d’oncogénétique, avec un nombre de consultations pour 100 000 habitants ayant progressé dans 14 des 24 régions entre 2011 et 2012. Six régions (PACA-Corse, Île-de-France, Basse-Normandie, Poitou-Charentes, Aquitaine, Lorraine) et deux DOM (Martinique et Guadeloupe) présentent un niveau d’activité stable et seulement deux régions (Auvergne et Limousin) ont vu leur activité diminuer.
En 2010, les régions Aquitaine, Centre, Lorraine et Midi-Pyrénées ont bénéficié d’un soutien supplémentaire afin de mettre en œuvre des actions spécifiques visant à combler les retards observés par rapport à des régions de tailles équivalentes. Depuis 2009, des progressions sont observées en Aquitaine et Midi-Pyrénées (respectivement + 34,2 % et + 38,6 % entre 2009 et 2012) ; progressions qui s’expliquent par le recrutement de personnel dédié : un conseiller en génétique (1 ETP) et une secrétaire (0,5 ETP) en région Aquitaine, un médecin (0,2 ETP) et une secrétaire (0,5 ETP) en région Midi-Pyrénées. En 2012, l’activité en Lorraine reste stable par rapport à 2011 tandis que celle de la région Centre augmente mais reste faible, démontrant que ces régions ne réunissent toujours pas les conditions suffisantes pour que des progressions régulières et franches soient enregistrées chaque année malgré les efforts réalisés. Il est à noter que ces régions de grande superficie ont toutes structuré des sites délocalisés afin de proposer une offre de proximité : Bayonne pour la région Aquitaine ; Orléans, Bourges, Montargis pour la région Centre ; Metz pour la région Lorraine et Rodez pour la région Midi-Pyrénées.
La région Picardie présente un niveau d’activité faible de 24,2 consultations pour 100 000 habitants. Par comparaison, 72,3 consultations pour 100 000 habitants sont réalisées en 2012 en Basse-Normandie alors que les deux régions sont de tailles proches (1 473 494 habitants en Basse-Normandie et 1 914 844 habitants en Picardie) et que les structures financées présentent une configuration assez similaire sur le plan du personnel dédié à l’activité d’oncogénétique. Les progressions observées depuis 2009 en Picardie sont malgré tout encourageantes. L’accès aux consultations d’oncogénétique est encore trop restreint dans le Limousin, avec une activité variant sensiblement d’une année sur l’autre. Le déploiement national des programmes de prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées héréditairement au cancer, dont ont bénéficié ces deux régions fin 2012, doit permettre de structurer des réseaux de partenaires et ainsi de sensibiliser les professionnels de santé de ces régions. Ces actions devraient, à moyen terme, conduire à un accroissement de l’accès à ces consultations d’oncogénétique.
Afin d’accroître son activité, il serait souhaitable que la Guadeloupe, dont l’offre en oncogénétique reste insuffisante, consolide ses interactions avec la Martinique ainsi qu’avec d’autres équipes d’oncogénétique en place depuis longue date. La Martinique, qui a mis en œuvre de telles collaborations, via des échanges réguliers avec la Basse-Normandie et la Haute-Normandie (RCP par visioconférences), présente par exemple un niveau d’activité assez élevé avec 56,8 consultations pour 100 000 habitants effectuées en 2012. La Réunion a, quant à elle, doublé son nombre de consultations, passant de 109 en 2011 à 219 en 2012 ; son activité se répartissant sur trois sites : le CHU de la Réunion (site de Saint-Denis et site de Saint-Pierre) et la clinique Sainte-Clotilde.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 16
1.3. Établissements
Figure 4. 2012 – Activité de consultation – Établissements Répartition des consultations entre établissements
En 2012, 21 établissements (contre 19 en 2011) effectuent plus de 1 000 consultations et prennent ainsi en charge un total de 31 127 consultations, soit 71,2 % de l’activité globale de consultation. Les 27 autres établissements assurent un nombre cumulé de 12 593 consultations. Indispensables au bon fonctionnement du dispositif d’oncogénétique en permettant un maillage régional cohérent, ces 27 établissements présentent néanmoins des niveaux d’activité variables avec :
12 structures réalisant, chacune, entre 500 et 1 000 consultations en 2012 ;
12 établissements se positionnant dans l’intervalle 200-500 consultations annuelles ;
3 établissements se situant en deçà des 200 consultations.
2 24
1
2 04
0
1 99
4
1 96
0
1 94
6
1 83
3
1 56
3
1 45
4
1 41
5
1 39
5
1 34
5
1 29
7
1 29
5
1 28
5
1 27
0
1 19
2
1 18
8
1 17
2
1 12
8
1 06
6
1 04
8
946
864
786
736
723
711
709
700
632
620
569
512
464
433
402
327
320
273
267
262
258
224
219
216
190
161 69
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HU
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CH
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SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 17
1.4. Patients
Les consultations d’oncogénétique peuvent être définies de la manière suivante :
la consultation d’une nouvelle famille correspond à une première consultation avec un patient dont la famille est adressée pour la première fois dans l’établissement (cas index) ;
la consultation d’un nouveau patient au sein d’une famille connue correspond à une première consultation avec une personne dont au moins un membre de la famille a déjà consulté en oncogénétique dans l’établissement (apparenté) ;
la consultation de suivi d’un patient connu correspond à une consultation avec une personne qui est déjà venue consulter en oncogénétique dans l’établissement. Il s’agira généralement de consultations réalisées pendant le déroulement de l’analyse moléculaire ou bien de consultations d’annonce du résultat. Ne sont pas comptabilisées les consultations de prise en charge clinique.
1.4.1. Répartition de l’activité de consultation selon le type de patients en 2012
En 2012, les consultations d’oncogénétique se répartissent de la manière suivante :
55,9 % concernent un nouveau patient pour un établissement (17 841 nouveaux patients au sein de nouvelles familles et 6 613 nouveaux patients au sein de familles connues) ;
44,1 % concernent le suivi de patients connus.
Figure 5. 2012 – Activité de consultation – Patients Répartition des consultations en fonction du type de patients
Nouvellesfamilles40,8 %
Nouveaux patients dans familles connues
15,1 %
Suivi patientsconnus44,1 %
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 18
1.4.2. Évolution du nombre de nouvelles familles
Figure 6. 2009-2012 - Activité de consultation – Patients Proportion de nouvelles familles au sein des consultations
Le nombre de nouvelles familles bénéficiant d’une consultation d’oncogénétique augmente depuis 2003, l’évolution entre 2011 et 2012 étant de + 7,6 % (+ 13,8 % de 2010 à 2011). Néanmoins, la proportion de nouvelles familles par rapport au nombre total de consultations reste stable, aux alentours de 40 % d’une année sur l’autre.
L’augmentation continue du nombre de nouvelles familles révèle qu’il existe encore des familles à haut risque génétique non prises en charge par le dispositif.
33 868
36 163
40 123
43 720
14 000 14 573
16 58117 841
2009 2010 2011 2012
Nombre total de consultations
Nombre de nouvelles familles
40,3 %41,3 % 41,3 % 40,8 %
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 19
1.5. Indications de consultation
1.5.1. Répartition de l’activité de consultation selon l’indication de la consultation en 2012
Figure 7. 2012 – Activité de consultation – Indications Répartition des consultations en fonction de l’indication de la consultation
En 2012, 27 395 consultations dédiées au syndrome seins-ovaires sont réalisées contre 9 988 liées aux pathologies digestives. Ces deux indications constituent à elles seules 85,5 % de l’activité totale de consultation. Les consultations dédiées au syndrome seins-ovaires sont majoritairement effectuées dans les Centres de lutte contre le cancer (CLCC), alors que celles dédiées aux pathologies digestives ont principalement lieu en CHU.
Les néoplasies endocriniennes sont prises en charge par 41 établissements ; trois d’entre eux réalisant plus de 100 consultations dédiées à cette pathologie en 2012. Celles dédiées aux cancers urologiques se répartissent sur 37 établissements du dispositif d’oncogénétique avec un centre présentant un niveau d’activité élevé : l’AP-HP Île-de-France Sud qui effectue 29,5 % de ces consultations. L’Institut de cancérologie Gustave Roussy ainsi que le site de Paris de l’Institut Curie réalisent, quant à eux, 400 des 890 consultations liées aux tumeurs pédiatriques. Par ailleurs, 50,1 % de l’activité liée aux mélanomes et autres tumeurs cutanées est réalisée par trois établissements (les Hospices civils de Lyon, l’Institut de cancérologie Gustave Roussy, l’APHP Île-de-France Nord ; le site de Cochin n’a pas déclaré son activité en 2012) et 54,6 % de l’activité liée aux néoplasies du système nerveux par un seul établissement (les Hospices civils de Lyon). Enfin, en 2012, 22 établissements sur les 48 ont mis en œuvre des consultations dédiées aux hémopathies malignes tandis que les consultations dédiées aux maladies cassantes de l’ADN se sont partagées entre 14 sites.
27 395
9 988
1 481 974 963 890 874166 102
0
4 000
8 000
12 000
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24 000
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Nom
bre
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ulta
tion
s
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 20
Concernant certains autres cancers fréquents (cancers de la prostate par exemple), l’absence d’activité s’explique par le fait qu’aucun gène majeur de prédisposition n’a été mis en évidence à ce jour.
1.5.2. Évolution de l’activité de consultation selon l’indication
Figure 8. 2003-2012 - Activité de consultation – Indications Nombre total de consultations / syndrome seins-ovaires / pathologies digestives
Depuis 2003, le nombre de consultations liées au syndrome seins-ovaires et aux pathologies digestives s’accroît de façon continue, avec, respectivement, des augmentations de + 7,5 % et + 6,8 % de 2011 à 2012. L’écart entre ces deux indications continue cependant à se creuser avec un rapport « consultations liées au syndrome seins-ovaires sur consultations liées aux pathologies digestives » passant de 2,1 en 2003 à 2,7 depuis 2009.
Alors que la progression des consultations dédiées au syndrome seins-ovaires est importante, le retard des consultations dédiées aux pathologies digestives persiste. L’identification, par le dispositif d’oncogénétique, des personnes prédisposées héréditairement à une pathologie digestive n’est par conséquent toujours pas optimale. L’INCa va poursuivre son travail visant à améliorer l’orientation de ces personnes vers les consultations d’oncogénétique, point de départ incontournable menant à une prise en charge globale et adaptée des familles potentiellement à très haut risque de cancer.
12 696
17 73519 067
23 929
26 141
30 353
33 868
36 163
40 123
43 720
6 080
9 369
10 985
13 52614 972
17 871
20 855
22 489
25 492
27 395
2 9614 083 4 380
5 842 6 435 6 9017 734 8 013
9 3499 988
0
5 000
10 000
15 000
20 000
25 000
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2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nom
bre
de
cons
ulta
tion
s /
anné
e
Total
Syndrome seins-ovaires
Pathologies digestives
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 21
2. PRESCRIPTIONS
2.1. Prescriptions de tests génétiques en 2012
Tableau 2. 2012 – Prescriptions de tests génétiques Par gène, nombre de prescriptions chez les cas index et les apparentés
Gènes Cas index Apparentés Gènes Cas index Apparentés
BRCA 7 834 3 695 PALB2 24 0
MMR 1 056 1 016 MAX 22 8
MUTYH 491 156 TMEM127 22 4
CDK4 + CDKN2A 476 58 BAP1 20 2
APC 357 266 PKD (1 ou 2) 18 5
EPCAM 306 13 SMARCB1 18 5
TP53 264 47 MET 17 5
VHL 245 71 PRSS1 16 1
SDH 177 150 XP 14 6
CDH1 164 51 AIP 13 4
RET 138 92 CDC73 12 0
MEN1 121 90 CHEK2 11 3
NF1 118 39 SUFU 11 2
PMS2 115 55 KRIT1 10 0
FLCN / BHD 84 27 RUNX1 10 1
PTEN 71 35 WT1 10 6
RB1 68 78 SPRED1 9 3
STK11 60 19 ATM 8 3
RAD51C 54 0 CYLD 8 0
PTCH1 46 9 CDKN1B 6 0
TSC (1 et/ou 2) 45 18 PRKAR1A 4 7
BMPR1A 33 4 DICER1 1 0
SMAD4 33 11 JAK2 1 0
FH 29 20 WRN 1 0
NF2 27 2 SPINK1 1 0
FANC 24 4 NBN 0 2
Au total, en 2012, un test génétique a été prescrit pour :
13 237 cas index ;
6 146 apparentés.
67,2 % des prescriptions chez les cas index et 76,7 % chez les apparentés sont des demandes de tests BRCA ou MMR.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 22
2.2. Évolution des prescriptions de tests génétiques
Figure 9. 2003-2012 - Prescriptions de tests génétiques Nombre annuel de prescriptions chez les cas index et les apparentés
Depuis 2003, le nombre de prescriptions de tests génétiques chez les cas index augmente constamment d’une année sur l’autre, l’évolution entre 2011 et 2012 étant de + 15,3 % (+ 10,0 % entre 2010 et 2011). Depuis 2007, année à partir de laquelle les progressions sont régulières, le nombre de prescriptions chez les apparentés connaît sa plus forte augmentation, avec une évolution de + 17,2 % entre 2011 et 2012 (+ 7,8 % de 2010 à 2011).
3 976
4 738
6 518
7 045
8 3438 740
9 601
10 437
11 480
13 237
1 701
3 0352 833
3 8863 639
4 003
4 6124 863
5 244
6 146
0
2 000
4 000
6 000
8 000
10 000
12 000
14 000
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nom
bre
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pre
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ons
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née
Cas index
Apparentés
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 23
LABORATOIRES
Figure 10. 2012 – Dispositif national d’oncogénétique – Laboratoires Répartition géographique des différents laboratoires d’oncogénétique
CHU de Rennes
CHU de Lille
Centre François Baclesse, Caen
Institut Bergonié, Bordeaux
CHU d’Angers
CHU de Nantes
CHU de Nancy
BRCA, MMR, AKT1, PTEN, PTCH1
Centre Jean PerrinClermont-Ferrand
BRCA, MMR, APC, MUTYH, CDH1, PALB2, WRN
BRCA
APC, MUTYH, CDH1
CHU-CLCC1 de ReimsBRCA, RETCHU de Rouen
MMR, APC, MUTYH, BMPR1A, PTEN, SMAD4, STK11, TP53
CHU de MontpellierBRCA, MMR, RET
BRCA, MMR
BRCA, MMR, APC, PTEN
Centre Oscar Lambret, LilleBRCA
APHMInstitut Claudius Regaud, Toulouse
MEN1, RET, AIP, SDH, TMEM127, VHL
RET, CDKN1B, EGLN1, MAX,SDH, TMEM127, TSHR, VHL
BRCA, MMR, RET
CHU de Lyoncancers non fréquents
CHU-CLCC2 de Lyoncancers fréquents
BRCA, MMR, CDH1
Centre Georges-François LeclercDijon
BRCA
BRCA
Centre Paul Strauss Strasbourg
CHU de StrasbourgMMR, MUTYH
Institut Paoli Calmettes, Marseille
BRCA, MMR, APC, MUTYH, ARL11, BMPR1A, CEBPA, CDH1, NF2, PALB2, PTEN, RUNX1, SMAD4, SMARCB1, STK11, TP53
MMR, APC, MUTYH, MEN1, RET, AIP, AXIN2, BMPR1A, CDC73, MAX, SDH, SMAD4, STK11, TMEM127, VHL
APC, MUTYH, MEN1, RET, ACVRL1, AIP, CDC73, FLCN, NF1, NF2, SDH, SMAD4, SMARCB1, SPRED1, VHL
Gènes testés
2 CLCC de Lyon : Centre Léon Bérard
1 CLCC de Reims : Institut Jean GodinotÎle-de-France
Paris
Institut Gustave Roussy, VillejuifBRCA, MMR, RET, CDK4, CDKN2A, FH, MITF, SUFU, VHL
APHP Hôpitaux Universitaires La Pitié-Salpêtrière BRCA, MMR, APC, MUTYH, RET, BMPR1A, CDH1, PTEN, RAD51C, SMAD4
APHP Hôpitaux Universitaires Paris Nord Val de SeineBAP1, CDK4, CDKN2A, CYLD, FLCN, PTCH1, XP
APHP Hôpitaux Universitaires Paris Centre et Paris OuestMMR, APC, MUTYH, MEN1, RET, AIP, CDC73, CDH1, EGLN1, MAX, NF1, NF2, PRKAR1A, SDH, SMARCB1, SPRED1, STK11, TMEM127, VHLInstitut CurieBRCA, MMR, MUTYH, ATM, BLM, CDH1, DICER1, FANC, MET, MRE11A, NBN, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RB1, SMARCB1, SUFU, XRCC2, XRCC3
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 24
1. ACTIVITÉ DES LABORATOIRES
Sur le plan national, 25 laboratoires effectuant des tests génétiques perçoivent des financements DGOS/INCa (annexe 3). La capacité d’analyse, les prédispositions prises en charge et le nombre de gènes différents étudiés varient d’un laboratoire à un autre.
Certains s’intéressent principalement au syndrome seins-ovaires et/ou au syndrome de Lynch, analysant les gènes BRCA et/ou MMR et parfois un ou deux gènes supplémentaires : CLCC de Strasbourg, CHU de Strasbourg, CLCC de Caen, CLCC de Dijon, CHU-CLCC de Reims, CHU de Montpellier, CHU de Nancy, CLCC de Toulouse, CLCC de Lille, CHU de Nantes et CHU-CLCC de Lyon « cancers fréquents ».
D’autres se focalisent uniquement sur des prédispositions plus rares : hôpitaux universitaires Paris Nord Val de Seine (APHP), CHU de Lyon « cancers non fréquents », CHU de Marseille, CHU de Rennes et CHU d’Angers.
Enfin, les laboratoires du CLCC de Marseille, de l’Institut Curie, de l’Institut de cancérologie Gustave Roussy, des hôpitaux universitaires la Pitié-Salpêtrière (APHP), des hôpitaux universitaires Paris Centre et Paris Ouest (APHP), du CLCC de Bordeaux, du CLCC de Clermont-Ferrand, du CHU de Lille et du CHU de Rouen s’intéressent aux prédispositions principales (syndrome seins-ovaires et/ou syndrome de Lynch), mais également à certaines prédispositions plus rares.
A moyen terme, cette « distribution » des tests génétiques devrait sensiblement être modifiée du fait de l’implémentation du NGS (Next Generation Sequencing) qui permettra aux laboratoires de proposer l’analyse d’un panel de gènes pour une prédisposition donnée.
Pour le moment et avant l’implémentation du NGS, l’activité de ces laboratoires peut être évaluée par deux indicateurs :
le nombre d’amplicons étudiés,
le nombre de tests réalisés.
Le nombre d’amplicons correspond plus particulièrement au travail analytique et technique et est lié à la taille des gènes analysés alors que le nombre de tests est plus particulièrement inhérent au travail pré-analytique et post-analytique, en lien avec le nombre de prélèvements reçus et de dossiers traités. Il est à noter que le nombre d’amplicons varie significativement en fonction de la taille du gène étudié, mais également en fonction de la technique utilisée. Afin d’éviter une surestimation des réarrangements de grande taille (RGT) par rapport à la recherche de mutations ponctuelles (MP), un coefficient de pondération de quatre a été retenu et appliqué pour le calcul de ces réarrangements.
En 2012, 933 066 amplicons ont été analysés et 58 818 tests mis en œuvre. Depuis 2004, le nombre d’amplicons analysés progresse fortement et régulièrement, l’évolution entre 2011 et 2012 étant de + 11,4 % (+ 11,2 % entre 2010 et 2011). Cette évolution s’observe également sur le plan du nombre de tests effectués, progressant de + 14,6 % de 2011 à 2012 (+ 9,3 % de 2010 à 2011) (figures 11 et 12).
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 25
Figure 11. 2004-2012 - Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Nombre d’amplicons analysés (donnée non répertoriée en 2003)
Figure 12. 2003-2012 - Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Nombre de tests réalisés
296 203
362 206
463 265
533 593 574 658
662 714
753 517
837 847
933 066
0
100 000
200 000
300 000
400 000
500 000
600 000
700 000
800 000
900 000
1 000 000
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nom
bre
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mplico
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ann
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13 609
18 916
18 484
27 291
32 06335 032
41 342
46 977 51 323
58 818
0
10 000
20 000
30 000
40 000
50 000
60 000
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nom
bre
de
test
s /
anné
e
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 26
Figure 13. 2012 – Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Répartition du nombre d’amplicons analysés entre les laboratoires
Figure 14. 2012 – Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Répartition du nombre de tests réalisés entre les laboratoires
11
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HU
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 27
2. TESTS GÉNÉTIQUES RÉALISÉS ET MUTATIONS IDENTIFIÉES
L’activité nationale pour chacun des gènes analysés par les laboratoires d’oncogénétique est présentée au sein des tableaux 3 (cas index) et 4 (apparentés) qui comprennent :
le nombre de tests effectués, dans le cadre d’une recherche de mutations ponctuelles, associé au nombre et au pourcentage de mutations identifiées ;
le nombre de tests effectués, dans le cadre d’une recherche de réarrangements de grande taille, associé au nombre et au pourcentage de réarrangements identifiés.
2.1. Cas index
Tableau 3. 2012 – Cas index – Tests et mutations (MP et RGT) Nombre de tests effectués, nombre et pourcentage de mutations identifiées
Gènes Mutations ponctuelles Réarrangements de grande taille
Nombre total MP identifiées %
Nombre total RGT identifiés %
Pathologies à transmission autosomique dominante
BRCA1 8 215 459 5,6% 8 383 43 0,5%
BRCA2 8 194 399 4,9% 7 254 4 0,1%
MLH1 937 71 7,6% 935 11 1,2%
MSH2 872 78 8,9% 967 34 3,5%
MSH6 617 49 7,9% 445 2 0,4%
PMS2 118 12 10,2% 169 6 3,6%
EPCAM 941 7 0,7%
APC 384 82 21,4% 309 10 3,2%
MEN1 770 67 8,7% 435 2 0,5%
RET 385 42 10,9% 2 0 0%
CDKN1B / P27KIP1 1 0 0%
CDKN2A 598 30 5,0% 515 1 0,2%
CDK4 595 1 0,2%
VHL 592 27 4,6% 421 7 1,7%
FLCN / BHD 162 26 16,0% 135 2 1,5%
FH 50 14 28,0% 50 2 4,0%
MET 28 2 7,1% 28 0 0%
SDHB 423 31 7,3% 287 7 2,4%
SDHD 377 18 4,8% 258 1 0,4%
SDHC 300 12 4,0% 259 0 0%
MAX 177 4 2,3%
TMEM127 173 5 2,9% 20 0 0%
SDHAF2 / SDH5 43 0 0% 37 0 0%
SDHA 9 1 11,1%
NF1 304 239 78,6% 421 19 4,5%
NF2 89 14 15,7% 73 2 2,7%
SMARCB1 / INI1 45 2 4,4% 49 7 14,3%
SPRED1 41 5 12,2% 26 0 0%
PTEN 228 22 9,6% 219 0 0%
PTCH1 95 30 31,6% 76 5 6,6%
AKT1 4 2 50,0%
TP53 303 15 5,0% 296 3 1,0%
AIP 280 11 3,9% 121 1 0,8%
MITF 280 11 3,9%
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 28
Gènes Mutations ponctuelles Réarrangements de grande taille
Nombre total MP identifiées % Nombre
total RGT identifiés %
CDH1 162 8 4,9% 99 2 2,0%
CDC73 160 11 6,9% 71 4 5,6%
ACVRL1 109 35 32,1% 74 2 2,7%
RB1 88 23 26,1% 88 3 3,4%
SMAD4 62 7 11,3% 51 0 0%
BMPR1A 60 0 0% 44 0 0%
STK11 48 11 22,9% 37 6 16,2%
PRKAR1A 40 6 15,0% 67 0 0%
TSHR 38 5 13,2% 38 0 0%
BAP1 30 4 13,3%
SUFU 15 0 0% 11 1 9,1%
CYLD 11 9 81,8% 3 2 66,7%
EGLN1 / PHD2 14 1 7,1%
RUNX1 5 0 0%
DICER1 4 1 25,0%
XRCC2 1 0 0%
XRCC3 1 0 0%
TOTAL 26 537 1 902 7,2% 23 714 196 0,8%
Gènes
Mutations ponctuelles Réarrangements de grande taille
Nombre total
bi-allélique mono-allélique Nombre total
bi-allélique mono-allélique
NB % NB % NB % NB %
Pathologies à transmission autosomique récessive
MUTYH 628 68 10,8% 35 5,6% 78 0 0% 1 1,3%
RAD51C 54 0 0% 0 0%
RAD51B 1 0 0% 0 0%
RAD51D 1 0 0% 0 0%
ATM 23 4 17,4% 5 21,7% 20 0 0% 0 0%
FANCA 21 5 23,8% 4 19,0% 20 0 0% 0 0%
PALB2 / FANCN 17 0 0% 0 0%
FANCC 9 0 0% 0 0%
FANCG 9 3 33,3% 0 0%
FANCE 8 0 0% 0 0%
FANCF 6 0 0% 0 0%
FANCB 5 0 0% 0 0% 1 0 0% 1 100%
FANCL 5 2 40,0% 1 20,0%
FANCI 4 1 25,0% 0 0%
FANCM 3 1 33,3% 0 0%
FANCD2 1 1 100% 0 0%
POLH / XPV 16 3 18,8% 0 0% 4 4 100% 0 0%
XPC 14 3 21,4% 0 0%
DDB2 / XPE 11 0 0% 0 0%
XPA 4 1 25,0% 0 0%
WRN 7 1 14,3% 0 0%
MRE11A 3 0 0% 0 0%
BLM 1 1 100% 0 0%
NBN 1 0 0% 0 0%
TOTAL 852 94 11,0% 45 5,3% 123 4 3,3% 2 1,6%
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 29
Nombre total MP identifiées % Nombre
total RGT identifiés %
Pathologies polygéniques / polyfactorielles
MC1R 680 538 79,1%
CEBPA 4 0 0%
ARL11 / ARLTS1 2 0 0%
AXIN2 2 2 100%
TOTAL 28 077 2 581 9,2% 23 837 202 0,8%
Depuis 2003, le pourcentage global de mutations ponctuelles identifiées chez les cas index reste relativement stable, aux alentours de 10,0 %. Depuis 2011, une légère baisse est malgré tout à noter avec un taux évalué à 9,2 % (9,0 % en 2011, 10,2 % en 2010). Cet infléchissement, dû à une diminution du pourcentage de mutations ponctuelles détectées dans un contexte de pathologies à transmission autosomique dominante (7,2 % en 2011 et 2012 contre 8,9 % en 2010), pourrait s’expliquer par l’élargissement des critères de prescription des tests génétiques.
Alors que le pourcentage global de réarrangements de grande taille identifiés chez les cas index était de 1,3 % depuis 2007, une diminution est observée depuis 2010 : 0,9 % en 2010, 1,0 % en 2011, 0,8 % en 2012. Ceci peut s’expliquer par le fait que certains laboratoires réalisent désormais systématiquement cette analyse et non plus en seconde intention sur des cas ciblés.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 30
2.2. Apparentés
Tableau 4. 2012 – Apparentés – Tests et mutations (MP et RGT) Nombre de tests effectués, nombre et pourcentage de mutations identifiées
Gènes Mutations ponctuelles Réarrangements de grande taille
Nombre total MP identifiées % Nombre
total RGT identifiés %
Pathologies à transmission autosomique dominante
BRCA1 1 844 797 43,2% 177 60 33,9%
BRCA2 1 447 612 42,3% 30 12 40,0%
MLH1 352 144 40,9% 41 19 46,3%
MSH2 396 157 39,6% 82 31 37,8%
MSH6 187 88 47,1% 19 0 0%
PMS2 41 15 36,6% 8 6 75,0%
EPCAM 29 13 44,8%
APC 331 143 43,2% 20 4 20,0%
MEN1 139 65 46,8% 8 3 37,5%
RET 149 63 42,3% 1 0 0%
CDKN2A 42 12 28,6% 3 0 0%
CDK4 5 2 40,0%
VHL 75 20 26,7% 17 6 35,3%
FLCN / BHD 39 22 56,4% 2 1 50,0%
FH 15 9 60,0%
MET 5 2 40,0%
SDHB 115 66 57,4% 40 23 57,5%
SDHD 55 19 34,5% 18 3 16,7%
SDHC 15 7 46,7%
MAX 11 1 9,1%
TMEM127 8 2 25,0%
NF1 149 39 26,2% 4 1 25,0%
NF2 11 3 27,3%
SMARCB1 / INI1 17 3 17,6% 14 0 0%
SPRED1 4 2 50,0%
PTEN 60 26 43,3% 2 1 50,0%
PTCH1 34 8 23,5%
ACVRL1 143 65 45,5%
RB1 93 10 10,8% 13 0 0%
PRKAR1A 52 12 23,1%
CDH1 46 23 50,0% 11 6 54,5%
TP53 39 15 38,5% 3 3 100%
SMAD4 27 9 33,3%
STK11 26 14 53,8% 2 0 0%
AIP 6 2 33,3% 1 0 0%
TSHR 10 5 50,0% 2 2 100%
CDC73 8 6 75,0% 8 6 75,0%
BAP1 4 2 50,0%
DICER1 4 3 75,0%
BMPR1A 3 1 33,3%
SUFU 3 1 33,3%
CYLD 2 1 50,0%
TOTAL 6 012 2 496 41,5% 555 200 36,0%
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 31
Gènes
Mutations ponctuelles Réarrangements de grande taille
Nombre total
NB % NB % Nombre total
NB % NB %
bi-allélique mono-allélique bi-allélique mono-allélique
Pathologies à transmission autosomique récessive
MUTYH 178 23 12,9% 102 57,3% 4 0 0% 0 0%
ATM 37 0 0% 16 43,2%
FANCA 16 0 0% 7 43,8% 11 0 0% 7 63,6%
FANCD2 2 0 0% 2 100%
FANCB 1 0 0% 1 100%
XPC 4 1 25,0% 3 75,0%
XPA 1 0 0% 1 100%
WRN 3 0 0% 3 100%
RAD51C 1 0 0% 0 0%
TOTAL 243 24 9,9% 135 55,6% 15 0 0% 7 46,7%
Nombre
total MP identifiées % Nombre
total RGT identifiés %
Pathologies polygéniques / polyfactorielles
MC1R 79 56 70,9%
TOTAL 6 334 2 711 42,8% 570 207 36,3%
Dans un contexte de pathologies à transmission autosomique dominante, le pourcentage global de mutations identifiées chez les apparentés est évalué à 41,1 % (MP et RGT confondus : 2 696 / 6 567) alors qu’il pourrait être de 50 %. Cela s’explique essentiellement par le fait que les apparentés bénéficiant d’un test ne sont pas toujours liés au premier degré aux cas index.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 32
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 33
DÉLAIS DE PRISE EN CHARGE
1. CONSULTATIONS : DÉLAIS D’OBTENTION D’UN RENDEZ-VOUS
Figure 15. 2009-2012 – Délais d’obtention d’un rendez-vous Répartition des délais d’obtention d’un rendez-vous en consultation des
48 établissements
En 2012, le délai médian d’obtention d’un rendez-vous en consultation pour une nouvelle famille est de 7,9 semaines, le délai le plus court étant de deux semaines, le plus long de 48 semaines. Depuis 2009, ces délais restent assez stables malgré la progression du nombre de consultations.
Figure 16. 2012 – Délais d’obtention d’un rendez-vous Distribution des délais en fonction du nombre de consultations (pondération par le
nombre d’ETP d’oncogénéticiens et de conseillers en génétique)
6,41 58,2
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
2009
Semaines6,851 52
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
2010
Semaines
6,91 48
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
2011
Semaines
7,92 48
0 10 20 30 40 50 60
2012
Semaines
R² = 0,0018
0
10
20
30
40
50
0 200 400 600 800 1 000 1 200 1 400 1 600 1 800
Dél
ais
(sem
aine
s)
Nombre de consultations / ETP (oncogénéticiens et conseillers en génétique)
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 34
La figure 16 représente la distribution des délais d’obtention d’un rendez-vous en fonction du nombre annuel de consultations mises en œuvre. Afin de rendre les données comparables entre établissements, le niveau d’activité sur chaque site a été pondéré avec le nombre d’ETP de conseillers en génétique et de médecins oncogénéticiens. Le délai d’obtention d’un rendez-vous dépend en effet de la disponibilité de ces personnes directement impliquées dans la préparation et la réalisation effective des consultations. La figure 16, avec un coefficient de corrélation R2 de 0,0018, montre que les délais d’obtention d’un rendez-vous ne sont pas corrélés :
au nombre total de consultations réalisées en 2012,
aux nombres d’ETP de conseillers en génétique et de médecins oncogénéticiens dédiés à la réalisation de ces consultations.
Les établissements aux délais d’attente longs ont généralement mis en place des procédures d’obtention rapide de rendez-vous pour les cas considérés comme prioritaires :
temps d’attente réduit à 15-30 jours en cas de demande prioritaire, après discussion avec le prescripteur ;
plage pour les rendez-vous « urgents » systématiquement disponible à la fin d’une session de consultations.
D’autre part, certaines consultations transmettent au préalable un questionnaire de recueil des informations familiales afin de préparer les consultations, de repérer et de gérer les priorités, de réorienter certains cas.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 35
2. LABORATOIRES : DÉLAIS DE RÉPONSE POUR LES PRINCIPAUX GÈNES
2.1. Cas index
2.1.1. Processus courant de prise en charge
Chez les cas index, le délai de réponse correspond au délai moyen écoulé entre :
le moment où le prélèvement biologique est considéré comme analysable par le laboratoire (c’est-à-dire lorsque le laboratoire dispose du prélèvement associé à la prescription médicale et à la copie du consentement éclairé et signé) ;
et le moment où le compte rendu du premier résultat sur le premier prélèvement (donc vérification non comprise) est validé par le biologiste agréé et adressé au prescripteur.
Figure 17. 2012 – Cas index –Délais de réponse pour les principaux gènes
Chez les cas index, l’analyse des gènes BRCA a duré 35,5 semaines en 2012 (médiane ; 37,8 semaines en 2011), de la réception du prélèvement à la rédaction du compte rendu. Quatre laboratoires sur les seize réalisant ce test mettent un an ou plus à générer ce résultat (six laboratoires en 2010, trois en 2011).
La durée d’analyse des gènes MMR est quant à elle évaluée à 25,4 semaines (médiane ; 27,0 semaines en 2011) et un seul laboratoire sur les quinze réalisant ce test met plus d’un an à générer un résultat.
35,5
16 62
0 10 20 30 40 50 60 70
BRCA
25,4
8 60
0 10 20 30 40 50 60 70
MMR
22
7,4 65
0 10 20 30 40 50 60 70
APC
20,2
4,5 47
0 10 20 30 40 50 60 70
MUTYH
Semaines
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 36
Le processus courant de prise en charge des prélèvements par les laboratoires peut être subdivisé en trois phases distinctes dont les durées respectives ont pu être étudiées pour les laboratoires réalisant le test BRCA et/ou le test MMR.
Figures 18. 2012 – Cas index – Délais de réponse - Tests BRCA et MMR Délais de réponse des laboratoires réalisant le test BRCA et/ou MMR, proportion des
différentes phases de prise en charge (avant analyse, analytique, post-analytique)
71%
94%
61%
90%
58%
62%
78%
78%
35%
35%
83%
42%
24%
85%
33%
38%
27%
3%
31%
6%
32%
27%
19%
11%
53%
13%
14%
42%
60%
10%
56%
50%
2%
3%
8%
4%
10%
11%
3%
11%
12%
52%
3%
16%
16%
5%
11%
12%
62 semaines
56 semaines
53 semaines
52 semaines
42 semaines
37 semaines
37 semaines
37 semaines
34 semaines
31 semaines
29 semaines
24 semaines
23 semaines
20 semaines
18 semaines
16 semaines
0 10 20 30 40 50 60 70
Toulouse CLCC
Montpellier CHU
Marseille CLCC
Nancy CHU
Clermont-Ferrand CLCC
Dijon CLCC
APHP La Pitié-Salpêtrière
Lyon CHU-CLCC cancers fréquents
Reims CHU-CLCC
Bordeaux CLCC
Villejuif CLCC
Caen CLCC
Nantes CHU
Lille CLCC
Institut Curie
Strasbourg CLCC
Semaines
Attente avant analyse
Phase analytique
Phase post-analytique
78%
39%
22%
38%
74%
40%
37%
31%
30%
25%
40%
67%
67%
25%
38%
10%
44%
50%
59%
23%
58%
15%
9%
65%
63%
33%
20%
11%
50%
38%
12%
17%
28%
3%
3%2%
48%
60%
5%
12%
27%
13%
22%
25%
24%
60 semaines
44 semaines
36 semaines
34 semaines
32 semaines
31 semaines
27 semaines
25 semaines
20 semaines
16 semaines
15 semaines
15 semaines
9 semaines
8 semaines
8 semaines
0 10 20 30 40 50 60 70
Rouen CHU
Strasbourg CHU
Marseille CLCC
Clermont-Ferrand CLCC
APHP La Pitié-Salpêtrière
Nantes CHU
Bordeaux CLCC
Lille CHU
Toulouse CLCC
Lyon CHU-CLCC cancers fréquents
Institut Curie
Villejuif CLCC
APHP Paris Centre et Paris Ouest
Montpellier CHU
Nancy CHU
Semaines
Attente avant analyse
Phase analytique
Phase post-analytique
Tes
ts M
MR
Tes
ts B
RCA
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 37
Le temps d’attente avant analyse correspond au délai écoulé entre le moment où le prélèvement est réceptionné par le laboratoire et son analyse à proprement parler. Il est directement lié à la capacité d’analyse du laboratoire, s’allongeant automatiquement si, sur une période donnée, le laboratoire reçoit plus de prélèvements qu’il ne peut en analyser.
Dans ce contexte, les seize laboratoires réalisant le test BRCA déclarent tous que leurs séries sont déjà complètes au moment de la réception d’un nouveau prélèvement. Le temps d’attente avant analyse est donc souvent important, représentant entre 24 % et 94 % du délai global de prise en charge. Pour les cinq laboratoires déclarant un délai de réponse supérieur à 40 semaines, le temps d’attente avant analyse constitue à chaque fois plus de 50 % de la durée totale du processus prise en charge.
Bien que pouvant également être conséquente, représentant entre 67 et 78 % du délai de réponse pour quatre laboratoires, l’attente avant analyse paraît moins critique lorsqu’il s’agit de mettre en œuvre les tests MMR, constituant moins de 40 % du délai global pour onze des quinze laboratoires réalisant ce test.
La phase analytique, qui comprend la préparation des échantillons, puis le test en lui-même (recherche des mutations ponctuelles et des réarrangements de grande taille), varie :
de deux semaines à 18 semaines et représente entre 3 % et 60 % du processus global de réalisation des tests BRCA ;
d’une semaine à 20 semaines et représente entre 9 % et 65 % du processus de mise en œuvre des tests MMR.
La durée parfois importante de cette phase pourrait en partie s’expliquer par l’implémentation actuelle du NGS au sein de la plupart des laboratoires, mise en place qui exige de doubler les tests, avec analyse d’un même cas en NGS puis confirmation par technique classique. Cette phase de transition nécessite en outre de former le personnel à cette nouvelle technologie entraînant, à effectif constant, une diminution du nombre d’ETP médico-techniques assurant l’activité de routine à proprement parler. La stratégie d’analyse séquentielle des gènes MMR adoptée par certains laboratoires peut également jouer un rôle sur la durée de cette phase (CHU de Rouen, CHU de Strasbourg et, dans une moindre mesure, CHU de Lille et CHU-CLCC de Lyon cancers fréquents).
Enfin, la phase post-analytique correspond à l’analyse des données générées par le test, à la validation clinico-biologique par le personnel agréé et à la rédaction du compte rendu. Cette phase, qui dure le plus souvent entre une et quatre semaines que ce soit pour les tests BRCA ou MMR, est généralement la moins longue du processus de prise en charge. L’insuffisance de personnel agréé et/ou la mobilisation d’une partie du personnel médical dans la démarche d’accréditation peuvent cependant impacter sa durée.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 38
2.1.2. Gestion des demandes prioritaires de tests BRCA
Un cas index est considéré comme devant être étudié prioritairement lorsque le résultat du test BRCA a une incidence directe sur sa prise en charge thérapeutique. Il s’agit généralement de situations, en fin de traitement néoadjuvant, où le statut BRCA conditionne l’acte de chirurgie à venir avec, par exemple, recommandation d’une mastectomie prophylactique controlatérale associée à une reconstruction bilatérale en cas de mutation BRCA identifiée.
En 2012, les seize laboratoires réalisant des tests BRCA ont mis en place une filière rapide de prise en charge de ces demandes prioritaires. Deux procédures sont alors mises en œuvre.
Huit laboratoires incluent directement le cas prioritaire au sein d’une série débutante en le positionnant dans un emplacement réservé ou en libérant un emplacement.
Trois laboratoires ont structuré une filière spécifiquement dédiée aux demandes prioritaires, s’organisant en parallèle des séries en cours et à laquelle est entièrement affecté un poste médico-technique.
Les cinq derniers laboratoires combinent ces deux procédures (emplacement libéré/réservé ou filière dédiée) en fonction du niveau de priorité du cas reçu.
Ces procédures permettent de supprimer le temps d’attente avant passage en phase analytique, mais également de réduire la durée de la phase post-analytique via une validation clinico-biologique puis une rédaction et une signature du compte rendu dans la continuité immédiate du test.
Figure 19. 2012 – Cas index – Gestion des demandes prioritaires - Test BRCA Analyse statistique des délais de la filière de prise en charge des demandes prioritaires
En 2012, en cas de demande prioritaire d’un test BRCA, le délai médian de réponse des laboratoires est évalué à 40 jours ; le délai le plus court étant de 12 jours, le plus long de 105 jours. Dans ce contexte, sur les 8 316 cas index ayant bénéficié d’un test BRCA en 2012, 324 ont été orientés vers cette filière rapide (3,9 %).
Dans les années à venir, l’ensemble de ces laboratoires devraient être en capacité de prendre en charge entre 750 et 1 350 demandes prioritaires annuelles grâce à l’implémentation du NGS.
Déjà opérationnel dans certains laboratoires ou en cours de validation, le NGS devrait être utilisé, d’ici fin 2014, par l’ensemble des seize laboratoires réalisant le test BRCA et par au moins 10 des 15 laboratoires réalisant le test MMR.
40
12 105
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
BR
CA
Jours
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 39
Il contribuera alors à accroître les capacités d’analyse des laboratoires, permettant d’absorber les files actives actuelles et par conséquent de réduire considérablement le temps d’attente avant analyse. A l’inverse, il générera de nombreuses données plus complexes à analyser et pourrait allonger la durée de la phase post-analytique. Dans tous les cas, son installation sur l’ensemble des laboratoires aura un impact non négligeable sur les délais de prise en charge, qu’il s’agisse de demandes prioritaires ou non.
En 2012, sur les 16 laboratoires d’oncogénétique mettant en œuvre des tests génétiques dans le cadre d’une suspicion de syndrome seins-ovaires, 15 sont équipés d’un séquenceur nouvelle génération, 8 ayant opté pour la solution Illumina, 4 pour celle de Life Technologies et 3 pour la solution Roche Diagnostics. L’appel d’offres (local) destiné à acquérir cet équipement a été lancé par le dernier laboratoire non équipé en 2012. Deux laboratoires ont utilisé le NGS en routine au cours de l’année 2012 : le laboratoire du CLCC de Caen, sur un panel de 30 gènes, à compter de juin 2012 ; celui de la Pitié-Salpêtrière, se focalisant sur les gènes BRCA, depuis début 2012. Dix autres laboratoires étaient en cours d’implémentation et de validation du NGS en routine durant l’année 2012, cette phase n’ayant pas débuté pour les quatre derniers. Enfin, sur 14 laboratoires, il est à noter que 6 se focaliseront dans un premier temps sur l’analyse des gènes BRCA1 et BRCA2 tandis que les 8 autres ont opté pour un panel élargi de gènes, allant de 12 à 94 gènes testés.
En 2012, l’ensemble des 15 laboratoires d’oncogénétique mettant en œuvre des tests génétiques dans le cadre d’une suspicion de syndrome Lynch sont équipés d’un séquenceur nouvelle génération, 7 ayant opté pour la solution Illumina, 5 pour celle de Life Technologies et 3 pour la solution Roche Diagnostics. Aucun laboratoire n’a utilisé le NGS en routine au cours de l’année 2012, 10 ayant lancé la phase d’implémentation et de validation, 5 ne l’ayant pas débutée. Enfin, la majorité de ces 15 laboratoires se concentrera dans un premier temps sur l’analyse des quatre gènes MMR.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 40
2.2. Apparentés
Chez les apparentés, le délai de réponse correspond au délai moyen écoulé entre :
le moment où les deux prélèvements indépendants sont considérés comme analysables par le laboratoire ;
et le moment où le compte rendu du premier résultat sur le premier prélèvement (donc vérification non comprise) est validé par le biologiste agréé et adressé au prescripteur.
Figure 20. 2012 – Apparentés – Mutations ponctuelles - Délais de réponse pour les principaux gènes
Alors que la durée d’analyse des mutations ponctuelles des gènes BRCA et MMR chez les apparentés restait inchangée depuis 2009, avec une médiane respectivement comprise entre 3 et 4 semaines, un léger allongement d’une semaine est observé en 2012. Le délai médian de réalisation du test BRCA chez les apparentés est en effet évalué à 4,1 semaines, celui du test MMR à 5 semaines.
Les durées médianes d’analyse des mutations ponctuelles des gènes APC et MUTYH sont du même ordre : 4 semaines pour APC, 5,5 pour MUTYH.
4,1
2 14
0 2 4 6 8 10 12 14
BRCA
5
3 10,7
0 2 4 6 8 10 12 14
MMR
4
2,8 8
0 2 4 6 8 10 12 14
APC
5,5
3,6 12
0 2 4 6 8 10 12 14
MUTYH
Semaines
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 41
RESSOURCES HUMAINES
1. RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES CONSULTATIONS
Figure 21. 2009-2012 – Ressources humaines – Composition des équipes Analyse statistique de la composition des équipes de consultation
Figure 22. 2012 – Ressources humaines – Composition des équipes Répartition moyenne des différentes catégories de personnel entre les consultations
2,5
0,314,9
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
2009
Nombre d'ETP
3,0
0,313,7
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
2010
Nombre d'ETP
3,15
0,217,2
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
2011
Nombre d'ETP3,55
0,518,55
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
2012
Nombre d'ETP
3,29
1,13
2,04
1,23
0,54
0,33
0,960,90
1,35
0,30
0,15 0,19
Médecin oncogénéticien
Conseiller en génétique
Secrétaire Psychologue IDE Autres
Nombre
ETP
La catégorie « Autres » comprend notamment des ARC
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 42
En 2012, la médiane du nombre d’ETP par établissement est de 3,55 alors qu’elle n’était que de 2,5 en 2009. Au total, 411 personnes, consacrant 184,6 ETP à l’activité d’oncogénétique, travaillent au sein des consultations en 2012, contre 362 et 145,7 ETP en 2009. Une équipe de consultation est ainsi composée de 8,6 collaborateurs en moyenne, consacrant 3,8 ETP à l’activité d’oncogénétique et effectuant 911 consultations par an.
Les conseillers en génétique et les fonctions support (c’est-à-dire secrétariat, IDE et autres), qui appuient les médecins oncogénéticiens dans la réalisation des consultations, représentent une moyenne de 2,6 ETP par consultation tandis que le nombre d’ETP d’oncogénéticiens est de 0,96. Cette configuration, avec un ratio de 2,7 entres ces catégories de personnel (« ETP conseillers en génétique et fonctions support / ETP médecins oncogénéticiens »), permet de faire face partiellement aux éventuelles difficultés de recrutement de médecins formés. Néanmoins, sur le plan du nombre (et non du nombre d’ETP), le personnel médical reste majoritaire au sein des consultations. La différence importante entre nombre (3,29 en moyenne) et nombre d’ETP (0,96) démontre que le médecin oncogénéticien partage son temps de travail avec d’autres activités.
Tableau 5. 2012 - Ressources humaines – Composition des équipes Personnel recruté sur les crédits DGOS
Personnel en 2012 Personnel recruté sur les crédits DGOS
NB ETP NB ETP Part de renforcement ETP
Médecins oncogénéticiens 158 46,2 44 16,3 35,3 %
Conseillers en génétique 54 43,4 46 36,8 84,8 %
Secrétaires 98 64,6 68 46,6 72,1 %
Psychologues 59 14,4 34 8,1 56,3 %
IDE 26 7,1 8 2,5 35,2 %
Autres 16 8,9 6 3,3 37,1 %
411 184,6 206 113,6 61,5 %
Depuis 2003, les crédits DGOS ont permis de financer 61,5 % des ETP exerçant au sein des consultations d’oncogénétique, soit 113,6 ETP sur les 184,6 existants, correspondant à 206 postes sur 411.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 43
2. RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES LABORATOIRES
Figure 23. 2009-2012 – Ressources humaines – Composition des équipes Analyse statistique de la composition des équipes des laboratoires
Figure 24. 2012 – Ressources humaines – Composition des équipes Répartition moyenne des différentes catégories de personnel entre les laboratoires
7,3
2,05 13,8
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
2009
7,5
2,05 14,3
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
2010
7,75
1,95 17,3
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
2011
7,8
1,85 16,2
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
2012
Nombre d'ETP
3,44
1,08
5,40
1,32
0,36
1,62
0,83
4,39
0,63
0,17
Biologiste Ingénieur Technicien Secrétaire Autres
Nombre
ETP
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 44
En 2012, la médiane du nombre d’ETP par laboratoire est de 7,8 alors qu’elle était de 7,3 en 2009. Au total, 290 personnes, consacrant 191,3 ETP à l’activité d’oncogénétique, travaillent au sein des laboratoires en 2012, contre 273 et 169,7 ETP en 2009. Un laboratoire est ainsi composé de 11,6 collaborateurs en moyenne, consacrant 7,7 ETP à l’activité d’oncogénétique et effectuant 2 353 tests génétiques par an.
Tableau 6. 2012 - Ressources humaines – Composition des équipes Personnel recruté sur les crédits DGOS
Personnel en 2012 Personnel recruté sur les crédits DGOS
NB ETP NB ETP Part de
renforcement ETP
Biologistes 86 40,6 18 12,2 30,0 %
Ingénieurs 27 20,8 14 12,5 60,1 %
Techniciens 135 109,9 70 65,7 59,8 %
Secrétaires 33 15,8 16 9,6 60,8 %
Autres 9 4,2 4 2,5 59,5 %
290 191,3 122 102,5 53,6 %
Depuis 2003, les crédits DGOS alloués ont permis de financer 53,6 % des ETP exerçant au sein des laboratoires d’oncogénétique, soit 102,5 ETP sur les 191,3 existants, correspondant à 122 postes sur 290.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 45
FOCUS SUR LES PATHOLOGIES PRINCIPALES
1. SYNDROME SEINS-OVAIRES
Le syndrome seins-ovaires est à l’origine d’environ 5 à 10 % des cancers du sein et/ou de l’ovaire. Il s’agit d’une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante liée le plus souvent (mais pas uniquement) à une altération génétique constitutionnelle de deux gènes intervenant dans certains mécanismes de réparation de l’ADN : le gène BRCA1 situé sur le chromosome 17, le gène BRCA2 situé sur le chromosome 13.
Selon les populations, une personne sur 100 à 2 500 serait porteuse d’une altération constitutionnelle de l’un de ces gènes avec une probabilité de transmission de 50 % à chaque enfant. Dans ce contexte, homme et femme peuvent hériter d’un gène BRCA1 ou BRCA2 muté. En revanche, le risque ultérieur de développer un cancer est très différent : majeur chez la femme et globalement peu augmenté chez l’homme.
Ainsi, la présence d’une altération génétique constitutionnelle du gène BRCA1 ou BRCA2 chez une femme accroît le risque de développer :
un cancer du sein à un âge précoce ;
un cancer sur le sein controlatéral après diagnostic d’un premier cancer ;
un cancer de l’ovaire, essentiellement après 40 ans, le risque variant dans ce cas selon le gène touché et l’histoire familiale associée.
Plus précisément, les données suivantes sont généralement mentionnées :
Altération génétique constitutionnelle de : BRCA1 BRCA2
Risque de cancer du sein avant 70 ans 51 à 75 % 33 à 54 %
Risque de cancer de l’ovaire avant 70 ans 22 à 51 % 4 à 18 %
Risque de cancer du sein avant 45 ans 25 à 40 % 7 à 20 %
Risque de cancer de l’ovaire avant 45 ans 10 % 1 %
Risque annuel de cancer du sein controlatéral 4 à 6 % 2 à 4 %
Risque de cancer de l’ovaire associé à un cancer du sein 24 % 8 %
Le cancer du sein présentant une incidence élevée au sein de la population générale, les formes héréditaires familiales sont à distinguer des concentrations familiales fortuites. Dans un tel contexte, plusieurs éléments doivent particulièrement motiver le médecin ou le clinicien à recourir à un conseil génétique spécialisé :
le nombre de cas de cancers du sein chez des parents de premier ou deuxième degré dans la même branche parentale ;
la précocité de survenue du cancer du sein (40 ans ou moins) ;
la bilatéralité de l'atteinte mammaire (notamment avant 65 ans) ;
la présence de cancer de l'ovaire ;
l'observation de cancer du sein chez l'homme.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 46
Ces critères permettent d’orienter une personne vers une consultation d'oncogénétique dont le rôle sera de recueillir ses informations médicales, de reconstituer son histoire personnelle et familiale, de construire l’arbre généalogique de la famille, d’estimer la probabilité de prédisposition et, au regard de l’ensemble de ces informations, de prescrire ou non un test génétique BRCA.
L’identification des familles prédisposées héréditairement au cancer du sein et/ou de l’ovaire est ainsi mise en œuvre par le dispositif national d’oncogénétique qui comprend :
47 établissements ou associations d’établissements réalisant des consultations d’oncogénétique dédiées au syndrome seins-ovaires en France métropolitaines et au sein des départements d’outre-mer,
16 laboratoires effectuant les tests génétiques destinés à mettre en évidence la présence ou non d’altérations génétiques constitutionnelles au sein des gènes BRCA1 ou BRCA2.
1.1. Consultations
Figure 25. 2003-2012 – Activité globale de consultation – Syndrome seins-ovaires Nombre de consultations : activité totale et syndrome seins-ovaires
En 2012, 27 395 consultations dédiées au syndrome seins-ovaires ont été mises en œuvre. Une progression continue est observée depuis 2003, l’évolution entre 2011 et 2012 étant de + 7,5 % (+ 13,4 % de 2010 à 2011).
12 696
17 73519 067
23 929
26 141
30 353
33 868
36 163
40 123
43 720
6 080
9 369
10 985
13 52614 972
17 871
20 855
22 489
25 492
27 395
0
5 000
10 000
15 000
20 000
25 000
30 000
35 000
40 000
45 000
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nom
bre
de
cons
ulta
tion
s /
anné
e
Total
Syndrome seins-ovaires
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 47
Le rapport sur l’estimation des besoins en oncogénétique7, qui préconisait un élargissement des critères d’accès aux consultations en ajoutant, aux critères familiaux recommandés, les cancers de l’ovaire isolés avant 70 ans (à l’exclusion des tumeurs borderline, des cancers mucineux et des cancers non épithéliaux qui ne font pas partie du spectre de l’affection), évaluait le nombre annuel de consultations dédiées au syndrome seins-ovaires à 14 160. Le différentiel constaté entre les valeurs théoriques attendues et les valeurs réelles peut s’expliquer par un phénomène de « rattrapage des cas prévalents ». Depuis 2003, l’augmentation continue du nombre de nouvelles familles intégrées au dispositif d’oncogénétique suggère en effet qu’il existe encore des familles à haut risque génétique non prises en charge par le dispositif.
Figure 26. 2012 – Activité de consultation – Répartition régionale – Syndrome seins-ovaires Répartition régionale du nombre de consultations pour 100 000 habitants dédiées au
syndrome seins-ovaires
7. Rapport sur l’estimation des besoins de la population pour les 10 années à venir en termes d’accès aux
consultations aux tests d’oncogénétique, INCa, Collection Etudes et Expertises, Octobre 2008 – www.e-cancer.fr
< 10 10 ‐ 20 20 ‐ 30 30 ‐ 40 40 ‐ 50 > 50
81,4
51,5
53,2
64,6
14,6
41,4
44,2
33,7
35,341,8
46,0
50,2
34,9
48,3
27,3
28,1
27,1
32,4 58,0
14,9
13,636,3
9,3
60,8
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 48
En 2012, le nombre de consultations pour 100 000 habitants dédiées au syndrome seins-ovaires varie de 9,3 pour la Réunion à 81,4 pour les Pays de la Loire, avec une médiane nationale de 38,8. Sept régions réalisent plus de 50 consultations pour 100 000 habitants (Pays de la Loire, Haute-Normandie, Alsace, PACA-Corse, Basse-Normandie, Bretagne et Auvergne) tandis que deux régions (Centre et Picardie) et deux DOM (Guadeloupe et La Réunion) restent en deçà de 20 consultations pour 100 000 habitants.
Figure 27. 2012 – Activité de consultation – Etablissements - Syndrome seins-ovaires Répartition des consultations entre établissements
En 2012, 57,8 % de l’activité totale nationale concernant le syndrome seins-ovaires est réalisée par 15 établissements (58,3 % en 2011). Cette indication constitue l’activité principale de ces établissements puisqu’elle est comprise entre 55,0 % (CLCC de Villejuif) et 100 % (CLCC de Lille) de leurs activités respectives.
Depuis 2003, le poids des 15 premiers établissements diminue graduellement, passant de 77,1 % en 2003 à 57,8 % en 2012. Cette évolution reflète une montée en charge des sites de consultations de plus faible activité et ainsi un renforcement de la structuration du dispositif national d’oncogénétique, sur l’ensemble du territoire, via une accessibilité facilitée des sites de proximité.
1 61
6
1 38
9
1 32
4
1 28
5
1 20
4
1 10
7
1 09
7
949
934
855
854
840
815
792
784
782
769
687
676
593
564
519
499
484
481
476
414
404
401
393
372
347
302
285
270
263
238
221
209
177
166
166
143
95
76 55
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U
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 49
1.2. Prescriptions
Figure 28. 2003-2012 – Prescriptions – Syndrome seins-ovaires Prescriptions totales et syndrome seins-ovaires / Cas index et apparentés
Alors que le nombre de tests BRCA prescrits chez les cas index depuis 2003 avait tendance à suivre la courbe des prescriptions totales, un léger infléchissement est observé en 2012 : la progression des prescriptions de tests BRCA chez les cas index est de + 3,7 % alors que celle des prescriptions totales est de + 15,3 %.
A l’inverse, l’augmentation du nombre de prescriptions de tests BRCA chez les apparentés est sensiblement plus importante que celle des prescriptions totales : + 18,5 % contre + 17,2 %.
3 976
4 738
6 518
7 045
8 3438 740
9 601
10 437
11 480
13 237
1 701
3 035
2 833
3 886
3 639
4 003
4 6124 863 5 244
6 146
2 088
2 904
3 458 3 829
4 574
5 461
6 381 6 791
7 5557 834
703
1 284
1 296
2 011
1 8612 163
2 877
2 8363 119
3 695
0
2 000
4 000
6 000
8 000
10 000
12 000
14 000
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nom
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Total
BRCA
CAS INDEX APPARENTÉS
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 50
1.3. Tests génétiques
1.3.1. Stratégies d’analyses en 2012
Seize laboratoires8 effectuent des analyses des gènes BRCA1 et BRCA2 et leurs stratégies d’analyses sont les suivantes.
Mutations ponctuelles
Cinq laboratoires réalisent un pré-criblage systématique suivi d’un séquençage des variants ainsi caractérisés. Le pré-criblage se fait par les techniques HRM pour deux d’entre eux, EMMA (Enhanced Mismatch Mutation Analysis) pour deux autres, dHPLC pour le dernier.
Six laboratoires effectuent un séquençage ou un pyroséquençage direct.
Quatre structures ont adopté une stratégie d’analyse intermédiaire avec, pré-criblage (dHPLC et/ou HRM) puis séquençage des variants caractérisés pour certains amplicons (non polymorphes), séquençage direct pour les autres (polymorphes). Parmi ces laboratoires, il est à noter que celui du CHU de Nantes a en parallèle mis en place une recherche de mutations ponctuelles par NGS.
Deux laboratoires ont utilisé le NGS en routine : le laboratoire du CLCC de Caen, sur un panel de 30 gènes impliqués dans les prédispositions au cancer du sein et/ou de l'ovaire, à compter de juin 2012 ; celui de la Pitié-Salpêtrière, se focalisant sur les gènes BRCA, depuis début 2012.
Réarrangements de grande taille
L’analyse des RGT de BRCA1 est réalisée par l’ensemble des laboratoires via la technique MLPA pour onze d’entre eux, QMPSF pour un laboratoire, MLPA avec confirmation QMPSF ou inversement pour quatre laboratoires, NGS en première intention puis confirmation MLPA et/ou QMPSF pour le dernier.
Seize laboratoires recherchent les RGT de BRCA2 grâce à la technique MLPA seule (11 laboratoires), QMPSF seule (1 laboratoire), MLPA avec confirmation QMPSF ou inversement (3 laboratoires) ou NGS puis confirmation MLPA et/ou QMPSF (1 laboratoire). Ce test n’est pas mis en œuvre systématiquement par les CLCC de Strasbourg, Bordeaux, Clermont-Ferrand et par le CHU de Nancy, et est externalisé par le CLCC de Toulouse.
Études complémentaires à visée diagnostique
Neuf laboratoires effectuent des analyses des transcrits BRCA.
Dix structures mettent en œuvre des modélisations des variants pouvant avoir un retentissement délétère sur l’épissage ou sur la protéine.
L’ensemble des laboratoires participe à la démarche de Contrôle Qualité inter-laboratoires et contribue aux bases de données nationales des mutations.
8. Dix-sept si les deux sites de l’Institut Curie sont distingués sur le plan des stratégies d’analyse.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 51
1.3.2. Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en 2012
Nombre de cas index étudiés en 2012 : 8 316
Nombre de mutations identifiées (BRCA1 et BRCA2 - MP et RGT) : 905
Pourcentage moyen de mutations identifiées : 10,9 %
Nombre d’apparentés étudiés en 2012 : 3 498
Nombre de mutations identifiées (BRCA1 et BRCA2 - MP et RGT) : 1 481
Pourcentage moyen de mutations identifiées : 42,3 %
Figure 29. 2012 – Laboratoires – Syndrome seins-ovaires – Test BRCA Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT), nombre de cas index étudiés et
nombre de cas index porteurs d’une mutation
En 2012, le taux de mutations BRCA identifiées chez les cas index (BRCA1 et BRCA2 confondus / MP et RGT) varie de 6,9 % à 19,4 %, d’un laboratoire à un autre. Ces variations mettent en évidence l’hétérogénéité des critères de prescriptions adoptés en amont des laboratoires.
572
496
569
164
102
557
660
244
829
608
812
467
342
1 086
475
333
11171 74
21 13
67 74
27
9165 79
42 30
82
35 23
19,4%
14,3%13,0% 12,8% 12,7%
12,0%
11,2%
11,1% 11,0%
10,7%9,7%
9,0% 8,8%
7,6%
7,4%
6,9%
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LCC
Nombre de cas index étudiés
Nombre de cas index porteurs d'une mutation
Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT)
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 52
1.3.3. Évolution des tests génétiques réalisés et des mutations identifiées
Figure 30. 2003-2012 – Laboratoires – Syndrome seins-ovaires – Test BRCA Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs d’une mutation, taux de mutations identifiées (MP et RGT)
Depuis 2004, le taux de mutations BRCA détectées chez les cas index diminue (MP et RGT), passant de 19,9 % à 10,9 %, alors qu’en parallèle le nombre de cas index étudiés a augmenté de manière progressive et continue (+ 222,5 % : 2 579 en 2004, 8 316 en 2012). Cette évolution met en évidence un élargissement des critères d’accès au dispositif d’oncogénétique et des indications de prescription. Elle interroge sur la pertinence de certaines prescriptions parvenant aux laboratoires. L’organisation du dispositif national d’oncogénétique, avec des consultations en amont des laboratoires dans le but de rationaliser les demandes de tests génétique, doit permettre d’obtenir des taux de mutation stables et cohérents d’une année sur l’autre.
Malgré cela, 2012 est l’année ayant permis d’identifier le plus grand nombre de cas index porteurs d’une mutation BRCA (905), le nombre de cas index étudiés ayant notamment progressé de + 12,5 % entre 2011 (7 393) et 2012 (8 316).
2 095
2 579
3 089
3 774
4 336
5 169
5 651
6 547
7 393
8 316
337 512 544 539 591 659 708873 860 905
16,1%
19,9%
17,6%
14,3%
13,6%12,7% 12,5%
13,3%
11,6%10,9%
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs d'une mutation % de mutations identifiées (MP et RGT)
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 53
Figure 31. 2003-2012 – Laboratoires – Syndrome seins-ovaires – Test BRCA Nombre d’apparentés testés par rapport au nombre de cas index porteurs d’une
mutation (MP et RGT)
L’identification d’une mutation BRCA chez un cas index permet de proposer un test génétique aux membres de sa famille. En 10 ans (2003-2012), le nombre d’apparentés testés a fortement progressé (+ 340,0 % depuis 2003, + 11,4 % entre 2011 et 2012). En 2012, les laboratoires d’oncogénétique testent ainsi 4,4 fois plus d’apparentés qu’en 2003 (3 498 contre 795).
De 2003 à 2012, 6 528 cas index ont été identifiés comme porteurs d’une mutation BRCA les prédisposant héréditairement à un risque élevé de cancer du sein et/ou de l’ovaire. Parallèlement, 20 043 apparentés ont bénéficié d’un test durant ces dix années. En moyenne, au sein d’une famille, plus de trois apparentés effectuent ainsi un test génétique consécutivement à l’identification d’une mutation de prédisposition chez un cas index.
337
512 544 539591
659708
873 860 905795
1 117
1 285
1 6121 668
1 999
2 376
2 552
3 141
3 498
2,36
2,18
2,36
2,99
2,82
3,03
3,36
2,92
3,65
3,87
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nombre de cas index porteurs d'une mutation
Nombre d'apparentés testés
Apparentés testés / Cas index porteurs d'une mutation
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 54
1.4. Syndrome seins-ovaires - personnes porteuses d’une mutation de prédisposition
Tableau 7. 2003-2012 - Syndrome seins-ovaires – Test BRCA Personnes porteuses d’une mutation de prédisposition : cas index et apparentés
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Total
Cas index porteurs d’une mutation 337 512 544 539 591 659 708 873 860 905 6 528
Apparentés porteurs d’une mutation 318 447 514 661 660 897 1 101 1 088 1 329 1 481 8 496
Personnes porteuses d’une mutation 655 959 1 058 1 200 1 251 1 556 1 809 1 961 2 189 2 386 15 024
Les données en italique sont des estimations
Le nombre total de personnes identifiées comme porteuses d’une mutation BRCA progresse chaque année. Le dispositif d’oncogénétique est ainsi capable d’identifier 2,7 fois plus de cas index et 4,7 fois plus d’apparentés porteurs d’une mutation en 2012 qu’en 2003. En dix ans, 15 024 personnes prédisposées héréditairement à un risque élevé de cancer du sein et/ou de l’ovaire ont été identifiées : 6 528 cas index et 8 496 apparentés. Une prise en charge spécifique leur est proposée, tout au long de leur vie9.
9. Principales recommandations de prise en charge des femmes porteuses d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2, INCa, avril 2009 – www.e-cancer.fr
www.e-cancer.fr – Rubrique Soins Oncogénétique
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 55
2. PATHOLOGIES DIGESTIVES
2.1. Consultations
Il est à noter que les consultations d’oncogénétique dédiées aux pathologies digestives concernent plus particulièrement le syndrome de Lynch et les polyposes adénomateuses qui sont, dans ce cas, confondus.
Figure 32. 2003-2012 – Activité globale de consultation – Pathologies digestives Nombre de consultations : activité totale et pathologies digestives
Depuis 2003, le nombre de consultations dédiées aux pathologies digestives progresse régulièrement, l’évolution entre 2011 et 2012 étant de + 6,8 %. Malgré cela, la part de ces consultations par rapport aux consultations totales reste constante, aux alentours de 23 %. Aucune montée en charge suffisante n’est donc constatée. L’augmentation moyenne observée d’une année sur l’autre ne correspond donc pas au rattrapage attendu des cas prévalents.
La progression des consultations liées aux pathologies digestives n’est pas encore suffisante pour rattraper le retard observé. L’identification des personnes potentiellement porteuses d’une mutation les prédisposant à une pathologie digestive n’est donc pas optimale.
12 696
17 73519 067
23 929
26 141
30 353
33 868
36 163
40 123
43 720
2 9614 083 4 380
5 842 6 435 6 9017 734 8 013
9 3499 988
0
5 000
10 000
15 000
20 000
25 000
30 000
35 000
40 000
45 000
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Pathologies digestives
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 56
Figure 33. 2012 – Activité de consultation – Répartition régionale – Pathologies digestives Répartition régionale du nombre de consultations pour 100 000 habitants dédiées aux
pathologies digestives
En 2012, le nombre de consultations pour 100 000 habitants dédiées aux pathologies digestives varie de 2,0 pour la Guadeloupe à 31,8 pour les Pays de la Loire, avec une médiane nationale de 14,0. Ce chiffre est à mettre en regard du nombre médian de 38,8 consultations pour 100 000 habitants lorsqu’il s’agit du syndrome seins-ovaires démontrant l’écart d’accès au dispositif national d’oncogénétique de ces deux indications. Pour exemple, 17 régions sur 24 mettent en œuvre plus de 30 consultations pour 100 000 habitants dans un contexte de syndrome seins-ovaires contre une unique région (Pays de la Loire) dans le cadre d’une suspicion de prédisposition à une pathologie digestive.
31,8
20,0
16,7
21,6
4,3
19,7
13,5
5,8
15,413,7
10,4
20,2
16,2
15,8
9,3
4,6
8,1
11,8 17,6
4,7
2,015,7
8,8
14,2
< 10 10 ‐ 20 20 ‐ 30 30 ‐ 40 40 ‐ 50 > 50
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 57
Figure 34. 2012 – Activité de consultation – Etablissements - Pathologies digestives Répartition des consultations entre établissements
En 2012, 73,3 % de l’activité totale nationale concernant les pathologies digestives est réalisée par 18 établissements (effectuant, chacun, plus de 240 consultations par an), cette indication représentant entre 18,4 % et 60,8 % de leurs activités respectives.
Depuis 2003, le poids des premiers établissements diminue graduellement, passant de 80,8 % en 2003 à 73,3 % en 2012 (18 premiers établissements). Cette évolution reflète une montée en charge des sites de consultations de plus faible activité et ainsi une accessibilité facilitée au dispositif national d’oncogénétique, sur l’ensemble du territoire, via la structuration de sites de proximité.
818
601
580
545
519
481
416
391
360
357
340
325
317
272
261
248
246
242
225
218
180
164
137
136
132
114
110
103
103
96 93 91 90
76 72 72 68 62 59 52 48 48 44
34 34
8
APH
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U
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 58
2.2. Syndrome de Lynch
Le syndrome de Lynch est une forme héréditaire non polyposique de cancers colorectaux responsable d’environ 2 à 5 % de l’ensemble des cancers colorectaux. Il s’agit d’une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante liée une altération génétique constitutionnelle d’un gène impliqué dans le système d’identification et de réparation des mésappariements de l’ADN : le système MMR pour MisMatch Repair. Quatre gènes sont essentiellement touchés : MLH1 et MSH2, responsables d’au moins deux-tiers des cas, MSH6 et PMS2, plus rarement impliqués.
À l’origine d’un risque accru de cancer colorectal, les mutations constitutionnelles des gènes MMR peuvent également jouer un rôle dans la genèse de toute une série d’autres cancers touchant un grand nombre d’organes :
l’endomètre principalement ;
les ovaires, les voies excrétrices urinaires (bassinet et uretère), l’estomac, l’intestin grêle et les voies biliaires dans une moindre mesure.
Les données endoscopiques n’étant généralement pas évocatrices d’un syndrome de Lynch, le diagnostic est évoqué devant une agrégation familiale de cancers et/ou la précocité de la survenue du cancer. Des critères cliniques ont ainsi été établis afin d’orienter le patient vers une consultation d’oncogénétique ou de mettre en œuvre une analyse complémentaire, génétique et immunohistochimique, de la tumeur. On parle dans ce dernier cas de pré-criblage somatique.
Critères d’Amsterdam II préconisant l’orientation vers une consultation d’oncogénétique :
au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre du syndrome de Lynch,
chez des apparentés au premier degré,
sur au moins deux générations successives,
dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans,
une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue.
Critères de Bethesda révisés préconisant la mise en œuvre préalable d’un pré-criblage somatique :
cancer colorectal diagnostiqué avant 50 ans ;
cancer colorectal diagnostiqué entre 50 ans et 60 ans, avec histologie évocatrice ;
cancers multiples (synchrones ou métachrones) du spectre du syndrome de Lynch chez un même patient, quel que soit son âge ;
cancer colorectal chez un patient avec antécédents familiaux de cancer(s) du spectre du syndrome de Lynch (chez au moins un apparenté au premier degré diagnostiqué avant 50 ans ou chez au moins deux apparentés, au premier ou second degré, quels que soient les âges).
Ces critères, à la fois cliniques et biologiques, permettent d’orienter une personne vers le dispositif national d’oncogénétique.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 59
2.2.1. Prescriptions
Figure 35. 2003-2012 – Prescriptions – Syndrome de Lynch Prescriptions totales et syndrome de Lynch / Cas index et apparentés
Chez les cas index, le nombre de prescriptions de tests MMR reste stable pas depuis 2005 tandis que, chez les apparentés, des augmentations sont observées depuis 2007 (+ 36,4 %, 745 prescriptions en 2007 contre 1 016 en 2012). Ainsi, malgré une légère augmentation de + 6,8 % du nombre de consultations dédiées aux pathologies digestives entre 2011 et 2012, le nombre de prescriptions de tests MMR ne progresse pas ou peu : - 1,8 % chez les cas index, + 4,1 % chez les apparentés. Cela semble indiquer que les critères d’orientation vers une consultation d’oncogénétique ne sont pas optimaux.
3 976
4 738
6 518 7 045
8 343 8 740
9 601
10 437
11 480
13 237
1 701
3 035
2 833
3 886
3 639
4 003
4 6124 863
5 244
6 146
587781
1 018 957 955 937 1 051 1 107 1 075 1 056
308 441690 806 745 806 897 918 976 1 016
0
2 000
4 000
6 000
8 000
10 000
12 000
14 000
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nom
bre
de
pre
scri
pti
ons
/ an
née
Total
MMRCAS INDEX APPARENTÉS
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 60
2.2.2. Tests génétiques
Analyse préalable de phénotypage de la tumeur
Les tumeurs développées dans le cadre du syndrome de Lynch étant quasiment toujours de type MSI (MicroSatellite Instability), la recherche de ce phénotype tumoral est une étape importante dans l’identification des patients pouvant bénéficier d’une étude constitutionnelle des gènes MMR. D’une manière générale, il est recommandé de réaliser ce pré-criblage somatique pour tous les patients de moins de 60 ans (critères de Bethesda révisés).
Certains cancers sporadiques présentent également une instabilité des microsatellites. Cependant, celle-ci n’est pas due à une mutation d’un gène MMR, contrairement à ce qui est observé dans les formes constitutionnelles, mais à une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1. Dans le cas particulier du cancer colorectal, cette méthylation est par ailleurs fréquemment associée à une mutation du gène BRAF (70 % des cas). En complément du test MSI, il est donc possible de mettre en œuvre une recherche de méthylation du promoteur du gène MLH1 et une recherche de mutation du gène BRAF.
Ainsi, les patients de moins de 60 ans, qui présentent une tumeur de type MSI, sans mutation BRAF, ni méthylation du promoteur du gène MLH1, sont les plus susceptibles d’être porteurs d’une mutation constitutionnelle des gènes MMR. Ils doivent par conséquent être orientés vers une consultation d’oncogénétique en vue d’un test génétique.
Par ailleurs, certains patients, répondant aux critères d’Amsterdam II, peuvent directement être adressés à une consultation d’oncogénétique sur critères familiaux et/ou personnels :
au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre étroit du syndrome de Lynch,
chez des apparentés au premier degré,
sur au moins deux générations successives,
dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans,
une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue.
Dans ce cas, un test MSI et une étude de l’expression des protéines MMR en immunohistochimie (IHC) peuvent être prescrits suite à la consultation et permettent :
d’éviter la mise en œuvre d’une analyse constitutionnelle si la tumeur est de type MSS (sauf cas particuliers) ;
d’orienter l’analyse constitutionnelle en fonction de la perte d’expression sélective de l’une ou l’autre des protéines MMR si la tumeur est de type MSI.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 61
Figure 36. 2012 - Syndrome de Lynch – Test MMR Indications de consultation d’oncogénétique et d’analyse constitutionnelle des gènes
MMR faisant appel à des critères cliniques et biologiques
Parmi l’ensemble des cas index ayant bénéficié d’une étude constitutionnelle des gènes MMR en 2012, les laboratoires d’oncogénétique ont répertorié ceux qui avaient bénéficié d’une analyse préalable de phénotypage de leur tumeur. Dans ce contexte, parmi les 1 463 cas index ayant bénéficié d’un test MMR en 2012, 514 présentaient une tumeur de type MSI. Parallèlement, 9 528 tests MSI ont été réalisés par les plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers et ont conduit à identifier 1 080 patients présentant une tumeur de type MSI (sans mutation BRAF, ni méthylation du promoteur MLH1)10. Ces patients sont potentiellement porteurs d’une mutation constitutionnelle des gènes MMR et une orientation vers une consultation d’oncogénétique doit donc leur être proposée. Le décalage entre ces 1 080 patients identifiés par les plateformes et les 514 patients répertoriés par les laboratoires d’oncogénétique démontre que leur orientation vers le dispositif d’oncogénétique reste encore insuffisante.
10 Synthèse de l’activité des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers en 2012, INCa,
Collection Rapports et Synthèses, janvier 2014 – www.e-cancer.fr
Cas particuliers
Tumeur MSI sans mutation BRAF
sans méthylation du promoteur MLH1
Pré-criblage somatique :test d’instabilité microsatellitaire et IHC recommandée
Tumeur MSS
Patient répondant aux critères de Bethesda révisés cancer colorectal diagnostiqué avant 50 ans cancer colorectal diagnostiqué entre 50 ans et 60 ans, avec histologie évocatrice cancers multiples (synchrones ou métachrones) du spectre du syndrome de Lynch chez un même patient, quel que soit son âge cancer colorectal chez un patient avec antécédents familiaux de cancer(s) du spectre du syndrome de Lynch
Patient répondant aux critères d’Amsterdam II au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre du syndrome de Lynch, chez des apparentés au premier degré, sur au moins deux générations successives, dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans, une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue.
INDICATIONS DE PRÉ-CRIBLAGE SOMATIQUEINDICATIONS DE CONSULTATION D’ONCOGÉNÉTIQUE
CONSULTATION D’ONCOGÉNÉTIQUE
Tumeur MSS
Pré-criblage somatique :test d’instabilité microsatellitaire et IHC
Tumeur MSI
ANALYSE CONSTITUTIONNELLE DES GÈNES MMRpouvant être orientée par le résultat en IHC
Pas d’analyse constitutionnelle
Cas particuliers
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 62
Stratégies d’analyses en 2012
Quinze laboratoires effectuent l’analyse constitutionnelle des gènes MLH1, MSH2 et MSH6 voire PMS2 et EPCAM.
Certains d’entre eux adaptent leur stratégie d’analyse en fonction du résultat du pré-criblage somatique (figure 36 et tableau 8). Une recherche des mutations ponctuelles et des réarrangements de grande taille du gène MLH1, puis une analyse éventuelle du gène PMS2 seront par exemple pratiquées dans un premier temps pour les patients dont la tumeur de type MSI présente une perte d’expression des protéines MLH1 et PMS2.
D’autres laboratoires entreprennent une analyse constitutionnelle complète quel que soit le résultat du test préalable de phénotypage de la tumeur.
Dans tous les cas, les stratégies d’analyses sont les suivantes.
Mutations ponctuelles
MLH1 et MSH2. Treize laboratoires effectuent un séquençage direct des deux gènes tandis que deux laboratoires réalisent un pré-criblage (dHPLC pour un laboratoire, HRM pour l’autre) puis un séquençage des variants caractérisés.
MSH6. La recherche des mutations ponctuelles du gène MSH6 est réalisée systématiquement par quatre structures, mise en œuvre sur critères cliniques ou orientée par les résultats du pré-criblage somatique pour neuf autres, externalisée par les deux dernières. La technique adoptée est le séquençage, celui-ci étant précédé par un criblage HRM pour l’un des laboratoires.
PMS2. L’analyse constitutionnelle du gène PMS2 n’est pratiquée que par trois structures et est assujettie au résultat du phénotypage préalable de la tumeur ;
Réarrangements de grande taille
MLH1 et MSH2. L’analyse des RGT des deux gènes est réalisée systématiquement par huit structures, est liée aux résultats du pré-criblage somatique de la tumeur pour les sept autres laboratoires. La techniques MLPA a été retenue par dix laboratoires tandis que les cinq autres ont opté pour la technique QMPSF.
MSH6. L’analyse des RGT du gène MSH6 est réalisée systématiquement par deux laboratoires, mise en œuvre sur critères cliniques ou bien orientée par les résultats du pré-criblage somatique pour huit autres, externalisée par les cinq derniers laboratoires. Les techniques adoptées sont les suivantes : MLPA pour huit laboratoires, QMPSF pour les deux autres.
PMS2. L’analyse constitutionnelle des RGT du gène PMS2 a été pratiquée en 2012 par six structures. Réalisée systématiquement par l’une d’entre elles, elle est assujettie au résultat du phénotypage préalable pour les cinq autres.
Études complémentaires à visée diagnostique
Neuf laboratoires effectuent des analyses des transcrits MMR,
Douze structures mettent en œuvre des modélisations des variants pouvant avoir un retentissement délétère sur l’épissage ou sur la protéine.
L’ensemble des laboratoires participent à la démarche de contrôle Qualité inter-laboratoires et contribuent aux bases de données nationales des mutations.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 63
Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en 2012
Nombre de cas index étudiés en 2012 : 1 463
Nombre de mutations identifiées (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM – MP, RGT) : 270
Pourcentage moyen de mutations identifiées : 18,5 %
Nombre d’apparentés étudiés en 2012 : 1 155
Nombre de mutations identifiées (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM – MP, RGT) : 473
Pourcentage moyen de mutations identifiées : 41,0 %
Figure 37. 2012 – Laboratoires – Syndrome de Lynch – Test MMR Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT), nombre de cas index étudiés et
nombre de cas index porteurs d’une mutation
22
88
35
188
56
139
97
166
126
77
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42
87
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32
9
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12
27
17
2922
13 14 611
16 5
50,0%
36,4%
25,7%
24,5%
21,4%
19,4%17,5% 17,5% 17,5% 16,9% 16,1%
14,3%
12,6%
8,6%
7,6%
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CLC
C
Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs d'une mutation Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT)
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 64
Tableau 8. 2012 - Laboratoires – Syndrome de Lynch – Test MMR Nombre de cas index testés (TEST), nombre de cas index porteurs d’une mutation
(MUT) et pourcentage de mutations identifiées (%) en fonction du statut de leur tumeur (MSI, MSS ou indéterminé)
Laboratoires
Cas index totaux Cas index
avec tumeur de type MSI Cas index avec tumeur MSS ou indéterminée
TEST MUT % TEST MUT % TEST MUT %
Strasbourg CHU 22 11 50,0% 14 9 64,3% 8 2 25,0%
AP-HP Paris Centre et Ouest
88 32 36,4% 20 5 25,0% 68 27 39,7%
Institut Curie 35 9 25,7% 14 6 42,9% 21 3 14,3%
Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents
188 46 24,5% 85 33 38,8% 103 13 12,6%
Bordeaux CLCC 56 12 21,4% 31 9 29,0% 25 3 12,0%
AP-HP La Pitié Salpêtrière
139 27 19,4% 73 22 30,1% 66 5 7,6%
Nancy CHU 97 17 17,5% 35 11 31,4% 62 6 9,7%
Rouen CHU 166 29 17,5% 65 23 35,4% 101 6 5,9%
Lille CHU 126 22 17,5% 56 18 32,1% 70 4 5,7%
Montpellier CHU 77 13 16,9% 16 13 81,3% 61 0 0,0%
Nantes CHU 87 14 16,1% 41 10 24,4% 46 4 8,7%
Villejuif CLCC 42 6 14,3% 6 1 16,7% 36 5 13,9%
Clermont-Ferrand CLCC 87 11 12,6% / / / 87 11 12,6%
Marseille CLCC 187 16 8,6% 4 1 25,0% 183 15 8,2%
Toulouse CLCC 66 5 7,6% 54 5 9,3% 12 0 0,0%
TOTAL 1 463 270 18,5% 514 166 32,3% 949 104 11,0%
En 2012, le taux global de mutations MMR et/ou EPCAM identifiées chez les cas index est de 18,5 %, variant de 7,6 % à 50,0 % d’un laboratoire à un autre. Ces variations importantes peuvent s’expliquer par l’hétérogénéité des critères de prescriptions et par la place du pré-criblage somatique pour identifier les cas index les plus susceptibles d’être porteurs d’une mutation constitutionnelle des gènes MMR. Ainsi, le taux de détection de mutations MMR et/ou EPCAM atteint 32,3 % chez les patients présentant une tumeur de type MSI, évoluant dans ce cas de 9,3 % à 81,3 % selon les laboratoires. A l’inverse, une altération constitutionnelle n’est identifiée que chez 11,0 % des cas index avec une tumeur de type MSS ou de type indéterminé, le pourcentage de mutations identifiées variant alors de 0 % à 39,7 %.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 65
Évolution des tests génétiques réalisés et des mutations identifiées
Figure 38. 2003-2012 – Laboratoires – Syndrome de Lynch – Test MMR Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs d’une mutation, taux de mutations identifiées (MP et RGT)
En 10 ans (2003-2012), le dispositif national d’oncogénétique a permis d’identifier 2 432 cas index porteurs d’une mutation MMR ou EPCAM sur les 11 802 testés, soit un taux global de détection de 20,6 %. En 2012, le pourcentage de mutations identifiées est un peu plus faible que celui observé sur 10 ans puisqu’une mutation a été détectée chez 18,5 % des cas index pris en charge par les laboratoires. Cependant, si le nombre de cas testés ainsi que les taux de détection varient sensiblement d’une année à l’autre, le nombre de cas index identifiés comme porteurs d’une mutation évolue peu et reste compris entre 190 et 279 depuis 2003. Cette absence de montée en charge ne permet pas d’identifier suffisamment de nouvelles familles concernées par le syndrome de Lynch.
1 144
1 014
699
1 058
948
1 214
1 212
1 415
1 635
1 463
195251
190
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213255 279 269 270
17,0%
24,8%
27,2%
25,4%25,4%
17,5%
21,0%19,7%
16,5%
18,5%
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs d'une mutation % de mutations identifiées (MP et RGT)
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 66
Figure 39. 2003-2012 – Laboratoires – Syndrome de Lynch – Test MMR Nombre d’apparentés testés par rapport au nombre de cas index porteurs d’une
mutation (MP et RGT)
De 2003 à 2012, 2 432 cas index ont été identifiés comme porteurs d’une mutation MMR ou EPCAM les prédisposant plus particulièrement à un risque élevé de cancer colorectal ou de l’endomètre. En parallèle, 8 242 apparentés ont été testés par les 25 laboratoires d’oncogénétique durant ces dix années. Le ratio global du nombre d’apparentés testés sur le nombre de cas index porteurs d’une mutation MMR ou EPCAM, qui est assez variable d’une année sur l’autre (de 2,28 en 2004 à 4,43 en 2008), est ainsi de 3,4. En moyenne, au sein d’une famille, plus de trois apparentés effectuent un test génétique consécutivement à l’identification d’une mutation de prédisposition chez un cas index.
Deux indicateurs démontrent clairement le retard observé quant à l’identification des personnes présentant une prédisposition génétique au syndrome de Lynch :
le ratio « cas index porteurs d’une mutation BRCA (6 528) / cas index porteurs d’une mutation MMR ou EPCAM (2 432) » est globalement de 2,7, de 2003 à 2012 ;
le ratio « apparentés testés dans le cadre d’un syndrome seins-ovaires (20 043) / apparentés testés dans le cadre d’un syndrome de Lynch (8 242) » est globalement de 2,4, de 2003 à 2012.
195
251
190
269241
213255
279 269 270
595572 587
801 795
943
924897
973
1 155
3,05
2,28
3,09
2,98
3,30
4,43
3,62
3,22
3,62
4,28
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nombre de cas index porteurs d'une mutation
Nombre d'apparentés testés
Apparentés testés / Cas index porteurs d'une mutation
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 67
2.3. Polyposes adénomateuses familiales
2.3.1. Prescriptions
Figure 40. 2003-2012 – Prescriptions – Polyposes adénomateuses familiales Prescriptions de tests génétiques APC et MUTYH / Cas index et apparentés
Chez les cas index, après de fortes progressions en 2005 (+ 31,7 % par rapport à 2004) et 2006 (+ 69,9 % par rapport à 2005), le nombre de prescriptions de tests APC se stabilise depuis et reste compris entre 311 et 370.
Après trois années d’augmentations importantes (+ 34,2 % de 2007 à 2008, + 26,8 % de 2008 à 2009, + 23,4 % de 2009 à 2010), le nombre de prescriptions d’examens génétiques MUTYH chez les cas index diminue depuis, retrouvant, en 2012, un niveau similaire (491) à celui de 2009 (483).
Chez les apparentés, le nombre de demandes de tests génétiques APC reste relativement stable depuis 2008. Par ailleurs, il y a eu autant de prescriptions de tests MUTYH chez les apparentés en 2012 qu’en 2011 (donnée non répertoriée avant 2009).
140
139
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311 308 340
369
345
370
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257
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272
272
315
266250
284
381
483
596
534
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108122
155 156
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400
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2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nom
bre
de
pre
scri
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/ an
nées
APC
MUTYHCAS INDEX APPARENTES
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 68
2.3.2. Tests génétiques
Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en 2012
Polypose adénomateuse familiale liée au gène APC
Nombre de cas index étudiés en 2012 : 388
Nombre de mutations identifiées (MP et RGT) : 92
Pourcentage moyen de mutations identifiées : 23,7 %
Nombre d’apparentés étudiés en 2012 : 359
Nombre de mutations identifiées (MP et RGT) : 147
Pourcentage moyen de mutations identifiées : 41,7 %
Figure 41. 2012 – Laboratoires – Polypose adénomateuse familiale – Test APC Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT), nombre de cas index étudiés et
nombre de cas index porteurs d’une mutation
En 2012, le taux de mutations APC identifiées chez les cas index (MP et RGT) varie de 14,4 % à 52,9 %, d’un laboratoire à un autre.
34
64
38
33
99
6
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ère
Nombre de cas index étudiés
Nombre de cas index porteurs d'une mutation
Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT)
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 69
Polypose adénomateuse familiale liée au gène MUTYH
Nombre de cas index étudiés en 2012 : 628
Nombre de mutations bi-alléliques identifiées (MP) : 68
Pourcentage moyen de mutations bi-alléliques identifiées : 10,8 %
Nombre de mutations mono-alléliques identifiées (MP et RGT) : 36
Pourcentage moyen de mutations mono-alléliques identifiées : 5,7 %
Nombre d’apparentés étudiés en 2012 : 182
Nombre de mutations bi-alléliques identifiées (MP) : 23
Pourcentage moyen de mutations bi-alléliques identifiées : 12,6 %
Nombre de mutations mono-alléliques identifiées (MP) : 102
Pourcentage moyen de mutations mono-alléliques identifiées : 56,0 %
Figure 42. 2012 – Laboratoires – Polypose adénomateuse familiale – Test MUTYH Pourcentage de mutations bi-alléliques identifiées (MP), nombre de cas index étudiés
et nombre de cas index porteurs de mutations bi-alléliques
En 2012, le taux de mutations bi-alléliques MUTYH identifiées (MP) chez les cas index varie de 3,7 % à 16,3 %, d’un laboratoire à un autre.
135
66
54
39
98
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55
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LCC
Lill
e C
HU
Nombre de cas index étudiés
Nombre de cas index porteurs de mutations bi-alléliques
Pourcentage de mutations bi-alléliques identifiées
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 70
Évolution des tests génétique réalisés et des mutations identifiées
Figure 43. 2003-2012 – Laboratoires - Polypose adénomateuse familiale – Test APC Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs d’une mutation, taux de mutations identifiées (MP et RGT)
Le nombre de cas index étudiés et le pourcentage de mutations détectées (MP et RGT) étant assez stables depuis 2008, le nombre de cas index identifiés comme porteurs d’une mutation APC reste lui aussi stable, compris entre 91 et 105.
166155
140
274
389
453 456445
417
388
5664
45
129
109 105 104 9991 92
33,7%
41,3%
32,1%
47,1%
28,0%
23,2%
22,8% 22,2% 21,8%
23,7%
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs d'une mutation % de mutations identifiées (MP et RGT)
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 71
Figure 44. 2007-2012 – Laboratoires - Polypose adénomateuse familiale – Test MUTYH Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs de mutations
bi-alléliques, taux de mutations bi-alléliques identifiées
Chez les cas index, après une augmentation du nombre de patients testés (884) et une diminution du pourcentage de mutations bi-alléliques MUTYH détectées (4,4 %) en 2010, des progressions du taux de détection des mutations bi-alléliques MUTYH sont observées depuis : 7,1 % en 2011 et 10,8 % en 2012. Depuis 2007, 316 cas index porteurs de mutations bi-alléliques MUTYH ont été identifiés sur les 4 171 étudiés (7,6 %). Par ailleurs, sur les 563 apparentés testés depuis 2009, 73 sont porteurs de mutations bi-alléliques (13,0 %). Enfin, 190 cas index (depuis 2007) et 302 apparentés (depuis 2009, donnée non répertoriée les années précédentes) ont été identifiés comme porteurs d’une mutation mono-alléliques MUTYH.
Une expertise sur la polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH a été publiée en juin 2011 par l’INCa11. Elle définit en particulier les critères d’indication d’étude du gène MUTYH et établit des recommandations pour la prise en charge des personnes porteuses de mutations bi-alléliques ou mono-alléliques de MUTYH.
11. La polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH, INCa, Collection Etudes et Expertises, juin 2011 – www.e-cancer.fr
671 677650
884
661628
50 53 5939 47
68
7,5%7,8%
9,1%
4,4%
7,1%
10,8%
2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nombre de cas index étudiés
Nombre de cas index porteurs de mutations bi-alléliques
% de mutations bi-alléliques identifiées
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 72
2.4. Pathologies digestives - personnes porteuses d’une mutation de prédisposition
Tableau 9. Pathologies digestives – MMR / APC / MUTYH Personnes porteuses d’une mutation de prédisposition : cas index et apparentés
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Total
MM
R
Cas index porteurs d’une mutation 195 251 190 269 241 213 255 279 269 270 2 432
Apparentés porteurs d’une mutation 238 229 235 290 332 389 375 365 399 473 3 325
Personnes porteuses d’une mutation 433 480 425 559 573 602 630 644 668 743 5 757
APC
Cas index porteurs d’une mutation 56 64 45 129 109 105 104 99 91 92 894
Apparentés porteurs d’une mutation / 138 48 90 129 144 157 131 176 147 1 160
Personnes porteuses d’une mutation 56 202 93 219 238 249 261 230 267 239 2 054
MU
TYH
Cas index porteurs de mutations bi-alléliques / / / / 50 53 59 39 47 68 316
Apparentés porteurs de mutations bi-alléliques / / / / / / 7 16 27 23 73
Les données en italique sont des estimations
Depuis 2003 (ou 2007 pour MUTYH), le dispositif d’oncogénétique dédié aux pathologies digestives a permis d’identifier :
5 757 personnes porteuses d’une mutation MMR ou EPCAM les prédisposant plus particulièrement à un risque élevé de cancer colorectal et de l’endomètre (2 432 cas index et 3 325 apparentés) ;
2 054 personnes porteuses d’une mutation APC les prédisposant héréditairement à une polypose adénomateuse (894 cas index et 1 160 apparentés) ;
389 personnes porteuses de mutations bi-alléliques du gène MUTYH les prédisposant héréditairement à des formes familiales de polyposes adénomateuses.
Ces personnes doivent bénéficier d’une prise en charge spécifique tout au long de leur vie12 : endoscopie colorectale complète avec chromoscopie par indigo-carmin à réaliser tous les deux ans, à partir de 20 ans, pour les personnes porteuses d’une mutation d’un gène MMR par exemple.
12 Principales recommandations de prise en charge des patients porteurs d’une mutation d’un gène MMR dans le
syndrome de Lynch, INCa, avril 2009 – www.e-cancer.fr La polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH, INCa, Collection Etudes et Expertises,
juin 2011 – www.e-cancer.fr
www.e-cancer.fr – Rubrique Soins Oncogénétique
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 73
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
Le développement du diagnostic des prédispositions aux formes héréditaires de cancer, via le renforcement du dispositif national d’oncogénétique (consultations et laboratoires), a été porté par les deux Plans cancer successifs (2003-2007 et 2009-2013). En 2012, le dispositif d’oncogénétique s’organise autour de 48 établissements effectuant des consultations d’oncogénétique et de 25 laboratoires en charge de la réalisation des tests génétiques prescrits au décours d’une consultation.
En progression régulière depuis 2003, le nombre global de consultations atteint son niveau le plus élevé en 2012, avec 43 720 consultations réalisées sur l’ensemble du territoire (France métropolitaine et départements d’outre-mer). Les niveaux d’activité atteints d’une année sur l’autre révèlent une structuration régionale continue et un accroissement durable de l’accès aux consultations d’oncogénétique. Malgré cela, des retards persistent dans certaines régions qui affichent un accès encore trop restreint au dispositif d’oncogénétique. Les soutiens supplémentaires octroyés en 2010 ont vocation à augmenter l’offre de consultation dans ces régions et ainsi à assurer une équité d’accès au dispositif sur l’ensemble du territoire.
La progression régulière du nombre global de consultations entraîne logiquement une augmentation du nombre de prescriptions, que ce soit chez les cas index ou les apparentés, et du nombre de tests génétiques pratiqués par les 25 laboratoires. En 2012, les 58 818 tests mis en œuvre ont ainsi permis d’identifier 2 245 cas index et 2 862 apparentés porteurs d’une mutation les prédisposant héréditairement à un cancer.
Depuis 2010, malgré la progression du nombre de consultations et du nombre de tests génétiques, les délais d’obtention d’un rendez-vous en consultation ainsi que les délais de réponse de la part des laboratoires ont tendance à se stabiliser. Ils restent cependant trop élevés.
Dans ce contexte, la majorité des consultations et des laboratoires ont déjà mis en place des procédures spécifiques de prise en charge des cas prioritaires, permettant de réduire considérablement le délai de rendu du résultat.
Malgré cela, compte tenu de la gravité des pathologies et de l’impact des résultats de génétique constitutionnelle sur la prévention et le suivi des familles à risque génétique, il est souhaitable que les établissements puissent mettre en œuvre des mesures visant à réduire ces délais pour l’ensemble des personnes prises en charge par le dispositif.
Dans les années à venir, l’implémentation du NGS au sein des laboratoires d’oncogénétique devrait permettre de fluidifier le processus d’identification de ces personnes. Le NGS contribuera en effet à accroître les capacités d’analyse des laboratoires, permettant d’absorber les files actives actuelles et par conséquent de réduire considérablement le temps d’attente avant analyse et plus généralement le délai de réponse des laboratoires.
Il est en outre souhaitable que l’organisation de l’oncogénétique retenue par la France, à savoir la mise en place de consultations en amont des laboratoires dans le but de rationaliser les demandes de tests génétique, fonctionne de manière optimale afin d’éviter des prescriptions non pertinentes ralentissant le travail des laboratoires. Selon les gènes étudiés, les taux de mutation doivent être stables et cohérents d’une année sur l’autre et d’une équipe à l’autre.
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 74
Les consultations dédiées au syndrome seins-ovaires (gènes BRCA) et aux pathologies digestives (gènes MMR et EPCAM concernant le syndrome de Lynch, gènes APC et MUTYH concernant les polyposes adénomateuses familiales) représentent 85,5 % du nombre total de consultations.
Alors que des progressions importantes et régulières sont observées depuis 2003 concernant le syndrome seins-ovaires, l’identification des personnes porteuses d’une mutation les prédisposant à une pathologie digestive n’est pas encore optimale, particulièrement concernant le syndrome de Lynch. Depuis 2003, le dispositif d’oncogénétique a en effet permis d’identifier 15 024 personnes porteuses d’une mutation BRCA (cas index et apparentés confondus) et seulement 5 757 personnes porteuses d’une mutation MMR ou EPCAM, les incidences des deux syndromes étant pourtant proches.
Le déploiement national des programmes de prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées héréditairement au cancer13, qui a été mené par l’INCa en 2012, permettra de structurer des réseaux de partenaires sur l’ensemble du territoire et ainsi de sensibiliser les professionnels de santé exerçant en ville ou au sein d’établissements de santé publics ou privés. Cette démarche devrait, à moyen terme, conduire à un accroissement de l’accès au dispositif d’oncogénétique, notamment pour les personnes potentiellement porteuses d’une mutation les prédisposant à une pathologie digestive. L’INCa, dans son rôle de pilote du dispositif national d’oncogénétique, accompagnera l’ensemble des acteurs impliqués dans ce processus et un suivi spécifique sera mis en œuvre. En outre, dans un contexte de suspicion de syndrome de Lynch, des actions relatives à l’orientation des patients vers une consultation d’oncogénétique sur critères biologiques (tests MSI) ont été engagées par l’INCa : enquêtes régionales sur la mise en œuvre de ce pré-criblage somatique, identification des freins, réflexion autour d’axes d’amélioration… Ce travail devrait aboutir à la publication de préconisations relatives à l’orientation de ces patients vers le dispositif d’oncogénétique et, par voie de conséquence, accroître l’identification des familles concernées par le syndrome de Lynch. Enfin, une communication à vaste échelle, notamment dans le cadre de la campagne d’information Mars Bleu, permet chaque année d’adresser des messages clairs sur les critères faisant suspecter une forme héréditaire de cancer colorectal justifiant une consultation en oncogénétique.
Les différentes actions portées par les Plan cancer successifs et menées par la DGOS et l’INCa doivent permettre de soutenir et d’accompagner chaque étape du processus de prise en charge des personnes à risque héréditaire de cancer, de leur identification à leur suivi spécifique et multidisciplinaire.
13 Bilan des expériences pilotes pour la prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées
héréditairement au cancer, années 2010 et 2011 (1e janvier – 31 mai), INCa, Collection Rapports et Synthèses, janvier 2012 – www.e-cancer.fr
www.e-cancer.fr – Rubrique Soins Oncogénétique
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 75
ANNEXES
ANNEXE 1 GÈNES ETUDIÉS EN 2012 ET PATHOLOGIES ASSOCIÉES ........................ 76
ANNEXE 2 CONSULTATIONS D’ONCOGÉNÉTIQUE ........................................... 79
ANNEXE 3 LABORATOIRES D’ONCOGÉNÉTIQUE ............................................. 83
ANNEXE 4 MÉTHODE ........................................................................... 85
ANNEXE 5 COMITÉS D’ONCOGÉNÉTIQUE .................................................... 86
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 76
ANNEXE 1 GÈNES ETUDIÉS EN 2012 ET PATHOLOGIES ASSOCIÉES
GÈNE PATHOLOGIE(S) ASSOCIÉE(S) HÉRÉDITÉ
ACVRL1 Maladie de Rendu-Osler-Weber Transmission autosomique dominante
AIP Adénomes hypophysaires familiaux Transmission autosomique dominante
AKT1 Maladie de Cowden Transmission autosomique dominante
APC Polypose adénomateuse familiale Syndrome de Gardner associé à la polypose adénomateuse familiale (PAF)
Transmission autosomique dominante
ARL11 ARLTS1
Leucémie lymphocytaire chronique à cellules B
ATM
Ataxie-télangiectasie Hémopathies malignes (lymphome du manteau, leucémie lymphoblastique aiguë T, lymphome non hodgkinien B, leucémie lymphocytaire chronique B)
Transmission autosomique récessive
AXIN2 Association hypodontie / prédisposition au cancer colorectal Facteur pronostique
BAP1 Syndrome seins-ovaires (syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l’ovaire) Transmission autosomique dominante
BLM Syndrome de Bloom Transmission autosomique récessive
BMPR1A Syndrome de polypose juvénile Transmission autosomique dominante
BRCA (1 et 2) Syndrome seins-ovaires (syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l’ovaire) Transmission autosomique dominante
CDC73
Hyperparathyroïdisme (adénome parathyroïdien familial, hyperparathyroïdie familiale, cancer des parathyroïdes) Syndrome de Jaw (hyperparathyroïdie associée à une tumeur mandibulaire)
Transmission autosomique dominante
CDH1 Cancer gastrique familial Transmission autosomique dominante
CDK4 Mélanome malin familial Transmission autosomique dominante
CDKN2A Mélanome malin familial Transmission autosomique dominante
CDKN1B P27KIP1
Néoplasie endocrinienne multiple type 4 Transmission autosomique dominante
CEBPA Leucémie aiguë myéloïde Facteur pronostique
CHEK2
Syndrome de Li-Fraumeni Syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l’ovaire Cancer familial de la prostate
Transmission autosomique dominante
CYLD Cylindromatose familiale Syndrome de Brooke-Spiegler
Transmission autosomique dominante
DICER1 Syndrome familial de susceptibilité au blastome pleuro-pulmonaire Transmission autosomique dominante
EGLN1 PHD2
Polycythémie primaire familiale Transmission autosomique dominante Transmission autosomique récessive
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 77
GÈNE PATHOLOGIE(S) ASSOCIÉE(S) HÉRÉDITÉ
EPCAM Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Syndrome de Muir-Torre
Transmission autosomique dominante
FANC (A, B, C, D2, E, F, G, I, L, M, N)
Anémie de Fanconi Transmission autosomique récessive
FH Léiomyomatose cutanéo-utérine héréditaire Carcinome rénal papillaire de type 2
Transmission autosomique dominante
FLCN BHD
Syndrome de Birt-Hogg-Dubé Pneumothorax spontané familial
Transmission autosomique dominante
JAK2
Polyglobulie de Vaquez Splénomégalie myéloïde Syndrome de Budd-Chiari Thrombocytémie essentielle
Maladie polygénique/polyfactorielle
KRIT1 Cavernome cérébral héréditaire Transmission autosomique dominante
MAX Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Transmission autosomique dominante
MEN1 Néoplasie endocrinienne multiple type 1 (syndrome de Wermer)
Transmission autosomique dominante
MET Carcinome rénal papillaire de type 1 Transmission autosomique dominante
MITF Syndrome de prédisposition au carcinome rénal et au mélanome Syndrome de Tietz
Transmission autosomique dominante
MLH1 Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Syndrome de Muir-Torre
Transmission autosomique dominante
MRE11A Ataxie-télangiectasie-like (ATLD) Transmission autosomique récessive
MSH2 Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Syndrome de Muir-Torre
Transmission autosomique dominante
MSH6 Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Transmission autosomique dominante
MUTYH Polypose adénomateuse familiale Transmission autosomique récessive
NBN Syndrome de Nijmegen Transmission autosomique récessive
NF1 Neurofibromatose de type 1 (maladie de Recklinghausen)
Transmission autosomique dominante
NF2 Neurofibromatose de type 2 Transmission autosomique dominante
PALB2 Anémie de Fanconi Syndrome seins-ovaires (syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l’ovaire)
Transmission autosomique récessive
PDCD10 Cavernome cérébral héréditaire Transmission autosomique dominante
PHOX2B Syndrome d’Ondine Transmission autosomique dominante
PKD (1 et 2) Polykystose rénale autosomique dominante Polykystose rénale autosomique dominante de type 1 avec sclérose tubéreuse
Transmission autosomique dominante
PMS2 Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Transmission autosomique dominante
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 78
GÈNE PATHOLOGIE(S) ASSOCIÉE(S) HÉRÉDITÉ
PRKAR1A Syndrome de Carney Transmission autosomique dominante
PRSS1 Pancréatite chronique héréditaire Transmission autosomique dominante
PTCH1 Syndrome de Gorlin Holoprosencéphalie
Transmission autosomique dominante
PTEN Maladie de Cowden Transmission autosomique dominante
RAD50 Ataxie-télangiectasie Ataxie-télangiectasie-like (ATLD) Syndrome de Nijmegen
Transmission autosomique récessive
RAD51 (B, C, D) Anémie de Fanconi Syndrome seins-ovaires (syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l’ovaire)
Transmission autosomique récessive
RB1 Rétinoblastome Transmission autosomique dominante
RET
Néoplasie endocrinienne multiple type 2 (syndrome de Sipple) Cancer médullaire de la thyroïde Maladie de Hirschsprung
Transmission autosomique dominante
RUNX1 Syndrome plaquettaire familial (SPF) avec prédisposition pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA)
Transmission autosomique dominante
SDHAF2 SDH5
Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Transmission autosomique dominante
SDH (A, B, C, D)
Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Syndrome de Carney-Stratakis
Transmission autosomique dominante
SMAD4 Syndrome de polypose juvénile Maladie de Rendu-Osler-Weber
Transmission autosomique dominante
SMARCB1 INI1
Neurofibromatose de type 3 Transmission autosomique dominante
SPINK1 Pancréatite chronique héréditaire Transmission autosomique dominante
SPRED1 Syndrome neurofibromatose 1-like Transmission autosomique dominante
STK11 Syndrome de Peutz-Jeghers Transmission autosomique dominante
SUFU Médulloblastome
TMEM127 Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Transmission autosomique dominante
TP53 Syndrome de Li-Fraumeni Transmission autosomique dominante
TSC (1 et 2) Sclérose tubéreuse de Bourneville Transmission autosomique dominante
TSHR Hyperthyroïdie non-immune familiale Transmission autosomique dominante
VHL Maladie de von Hippel-Lindau Transmission autosomique dominante
WRN Syndrome de Werner Transmission autosomique récessive
WT1 Néphroblastome syndrome de Denys-Drash
Transmission autosomique dominante
XP (A, C, E, V)
Xeroderma pigmentosum Transmission autosomique récessive
XRCC (2 et 3) Syndrome seins-ovaires (syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l’ovaire) Transmission autosomique dominante
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 79
ANNEXE 2 CONSULTATIONS D’ONCOGÉNÉTIQUE
LISTE DES CONSULTATIONS D’ONCOGÉNÉTIQUE ET DE LEURS COORDONNATEURS
ALSACE
Dr Christine Maugard Dr Jean-Marc Limacher
Strasbourg CHU - Colmar CH
Dr Jean-Pierre Fricker Strasbourg CLCC
Dr Eric Jeandidier Dr Emmanuelle Ginglinger
Mulhouse CH
AQUITAINE Pr Didier Lacombe Bordeaux CHU
Dr Michel Longy Bordeaux CLCC
AUVERGNE Pr Yves-Jean Bignon Clermont-Ferrand CLCC
BASSE-NORMANDIE Dr Pascaline Berthet Caen CLCC
BOURGOGNE Pr Laurence Olivier-Faivre Dijon CHU-CLCC
BRETAGNE
Dr Philippe Parent Dr Séverine Audebert
Brest CHU
Dr Catherine Dugast Rennes CHU-CLCC
Dr Hubert Journel Vannes CH
CENTRE Dr Isabelle Mortemousque Tours CHU
CHAMPAGNE-ARDENNE
Pr Dominique Gaillard Pr Tan Dat NGuyen
Reims CHU-CLCC
Dr Clotilde Penet Reims Polyclinique de Courlancy
FRANCHE-COMTÉ Dr Marie-Agnès Collonge-Rame Pr Jean-Luc Bresson
Besançon CHU
HAUTE-NORMANDIE Dr Valérie Layet Le Havre CH
Pr Thierry Frébourg Rouen CHU-CLCC
ÎLE-DE-FRANCE
Pr Marc Delpech Dr Sophie Grandjouan Pr Pierre Laurent-Puig Pr Anne-Paule Gimenez-Roqueplo
AP-HP Île-de-France Centre et Ouest Cochin, HEGP
Pr Nadem Soufir AP-HP Île-de-France Nord Bichat, Beaujon, Saint-Louis, Lariboisière, Avicenne
Pr Stéphane Richard AP-HP Île-de-France Sud Bicêtre
Pr Florent Soubrier AP-HP Île-de-France Est Pitié Salpêtrière, Saint-Antoine, Tenon
Pr Dominique Stoppa-Lyonnet Institut Curie Site de Paris
Dr Catherine Noguès Institut Curie Site de Saint-Cloud
Dr Olivier Caron Villejuif CLCC
LANGUEDOC-ROUSSILLON Pr Pascal Pujol Montpellier CHU-CLCC
Dr Jean Chiesa Nîmes CHU
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 80
LISTE DES CONSULTATIONS D’ONCOGÉNÉTIQUE ET DE LEURS COORDONNATEURS
LIMOUSIN Dr Laurence Venat-Bouvet Limoges CHU
LORRAINE Dr Elisabeth Luporsi Nancy CHU-CLCC
MIDI-PYRÉNÉES Pr Rosine Guimbaud Toulouse CHU-CLCC
NORD-PAS-DE-CALAIS
Dr Sophie Lejeune Pr Sylvie Manouvrier
Lille CHU
Dr Claude Adenis Lille CLCC
PACE-CORSE
Dr Hélène Dreyfus Avignon Institut Sainte-Catherine
Dr Hélène Zattara-Cannoni Dr Sylviane Olschwang
Marseille CHU
Pr François Eisinger Marseille CLCC
Dr Véronique Mari Nice CLCC
Dr Xavier Tchiknavorian Toulon CHI
PAYS DE LA LOIRE
Pr Dominique Bonneau Pr Vincent Rohmer Dr Olivier Ingster
Angers CHU-CLCC
Dr Alain Lortholary Nantes Centre Catherine de Sienne
Dr Capucine Delnatte Nantes CHU-CLCC
PICARDIE Dr Michèle Mathieu-Dramard Amiens CHU
POITOU-CHARENTES Dr Paul Gesta Niort CH
RHÔNE-ALPES
Pr Dominique Leroux Dr Sandra Fert-Ferrer
Grenoble CHU - Chambéry CH
Dr Sophie Giraud Lyon CHU
Dr Valérie Bonadona Dr Christine Lasset
Lyon CLCC
Dr Fabienne Prieur Saint Étienne CHU
LA RÉUNION Dr François Cartault La Réunion CHU Clinique Sainte-Clotilde
GUADELOUPE Dr Marilyn Lackmy-Port-Lis Pointe à Pitre CHU
MARTINIQUE Dr Odile Béra Fort de France CHU
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 81
BILAN 2012 DES DOTATIONS DGOS/INCa ALLOUÉES AUX CONSULTATIONS
Montants alloués en 2003, 2004, 2005
et/ou 20071 (brut3)
Montant alloué en
20102
Montant global (2003, 2004, 2005, 2007 et/ou 2010)
Activité 2012
Montant global /
Activité 2012
Mulhouse CH 22 650 € / 22 650 € 216 105 €
Strasbourg CLCC 62 850 € 17 000 € 79 850 € 632 126 €
Strasbourg CHU – Colmar CH 62 850 € 20 000 € 82 850 € 700 118 €
ALSACE 148 350 € 37 000 € 185 350 € 1 548 120 €
Bordeaux CHU 47 650 € / 47 650 € 190 251 €
Bordeaux CLCC 67 850 € 140 000 € 207 850 € 1 128 184 €
AQUITAINE 115 500 € 140 000 € 255 500 € 1 318 194 €
Clermont-Ferrand CLCC 69 250 € 28 500 € 97 750 € 1 192 82 €
AUVERGNE 69 250 € 28 500 € 97 750 € 1 192 82 €
Caen CLCC 117 850 € 15 000 € 132 850 € 1 066 125 €
BASSE-NORMANDIE 117 850 € 15 000 € 132 850 € 1 066 125 €
Dijon CHU-CLCC 112 850 € 50 000 € 162 850 € 1 048 155 €
BOURGOGNE 112 850 € 50 000 € 162 850 € 1 048 155 €
Brest CHU 52 650 € 15 000 € 67 650 € 433 156 €
Rennes CHU-CLCC 147 850 € 60 000 € 207 850 € 2 040 102 €
Vannes CH 22 650 € / 22 650 € 161 141 €
BRETAGNE 223 150 € 75 000 € 298 150 € 2 634 113 €
Tours CHU 50 000 € 47 500 € 97 500 € 512 276 €
CENTRE 94 000 € 47 500 € 141 500 € 512 276 €
Reims CHU-CLCC 70 850 € 67 000 € 137 850 € 620 222 €
Reims Polyclinique de Courlancy 35 650 € 15 000 € 50 650 € 273 186 €
CHAMPAGNE-ARDENNE 106 500 € 82 000 € 188 500 € 893 211 €
Besançon CHU 92 850 € / 92 850 € 736 126 €
FRANCHE-COMTÉ 92 850 € / 92 850 € 736 126 €
Le Havre CH 22 650 € 13 000 € 35 650 € 327 109 €
Rouen CHU 92 850 € 102 000 € 194 850 € 1 415 138 €
HAUTE-NORMANDIE 115 500 € 115 000 € 230 500 € 1 742 132 €
AP-HP Île-de-France Est 134 500 € 46 000 € 180 500 € 1 454 124 €
AP-HP Île-de-France Nord 124 300 € 58 000 € 182 300 € 1 188 153 €
AP-HP Île-de-France Centre et Ouest 164 700 € 67 000 € 231 700 € 1 345 172 €
AP-HP Île-de-France Sud 22 650 € / 22 650 € 258 88 €
Institut Curie – Site de Paris 168 250 € 94 000 € 262 250 € 1 946 135 €
Institut Curie – Site de Saint-Cloud 153 250 € / 153 250 € 711 216 €
Villejuif CLCC 150 250 € 93 000 € 243 250 € 1 994 122 €
ÎLE-DE-FRANCE 917 900 € 358 000 € 1 275 900 € 8 896 143 €
Montpellier CHU-CLCC 143 250 € 62 000 € 205 250 € 1 833 112 €
Nîmes CHU 37 650 € / 37 650 € 262 144 €
LANGUEDOC-ROUSSILLON 180 900 € 62 000 € 242 900 € 2 095 116 €
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 82
Montants alloués en 2003, 2004, 2005
et/ou 20071 (brut3)
Montant alloué en
20102
Montant global (2003, 2004, 2005, 2007 et/ou 2010)
Activité 2012
Montant global /
Activité 2012
Limoges CHU 22 650 € 20 000 € 42 650 € 267 160 €
LIMOUSIN 22 650 € 20 000 € 42 650 € 267 160 €
Nancy CHU-CLCC 97 850 € 101 000 € 198 850 € 946 210 €
LORRAINE 97 850 € 101 000 € 198 850 € 946 210 €
Toulouse CHU-CLCC 122 850 € 70 000 € 192 850 € 1 295 149 €
MIDI-PYRÉNÉES 122 850 € 70 000 € 192 850 € 1 295 149 €
Lille CHU 125 500 € 66 000 € 191 500 € 1 297 148 €
Lille CLCC 92 850 € 135 500 € 228 350 € 1 285 178 €
NORD-PAS-DE-CALAIS 218 350 € 201 500 € 419 850 € 2 582 163 €
Avignon Institut Sainte-Catherine 58 350 € 26 000 € 84 350 € 569 148 €
Marseille CHU 52 850 € 82 000 € 134 850 € 786 172 €
Marseille CLCC 168 250 € 126 000 € 294 250 € 1 960 150 €
Nice CLCC 52 850 € 58 000 € 110 850 € 709 156 €
Toulon CHI 32 650 € 15 000 € 47 650 € 320 149 €
PACA-CORSE 364 950 € 307 000 € 671 950 € 4 344 155 €
Angers CHU-CLCC 71 850 € 72 500 € 144 350 € 2 241 64 €
Nantes CHU-CLCC 113 250 € 28 000 € 141 250 € 1 395 101 €
Nantes Centre Catherine de Sienne 22 650 € 59 000 € 81 650 € 864 95 €
PAYS DE LA LOIRE 207 750 € 159 500 € 367 250 € 4 500 82 €
Amiens CHU 102 850 € / 102 850 € 464 222 €
PICARDIE 102 850 € / 102 850 € 464 222 €
Niort CH 86 850 € / 86 850 € 723 120 €
POITOU-CHARENTES 86 850 € / 86 850 € 723 120 €
Grenoble CHU - Chambéry CH 102 850 € 10 000 € 112 850 € 1 270 89 €
Lyon CHU 87 850 € 81 000 € 168 850 € 1 563 108 €
Lyon CLCC 148 250 € 30 000 € 178 250 € 1 172 152 €
Saint-Étienne CHU 32 650 € 10 000 € 42 650 € 402 106 €
RHÔNE-ALPES 371 600 € 131 000 € 502 600 € 4 407 114 €
Pointe à Pitre CHU 15 000 € / 15 000 € 69 217 €
GUADELOUPE 15 000 € / 15 000 € 69 217 €
Fort de France CHU 35 000 € / 35 000 € 224 201 €
Cayenne CH 10 000 € / 10 000 €
MARTINIQUE-GUYANE 45 000 € / 45 000 € 224 201 €
Saint-Denis La Réunion CHR Clinique Sainte-Clotilde
32 650 € / 32 650 € 219 149 €
LA RÉUNION 32 650 € / 32 650 € 219 149 €
TOTAL 3 982 950 € 2 000 000 € 5 938 950 € 43 720 137 €
Depuis 2003, les consultations d’oncogénétique ont été renforcées via quatre appels à projets en 2003, 2004, 2005 et 2007 (1) puis ont bénéficié d’un réajustement de leurs financements en 2010 (2). En 2012, l’enveloppe annuelle allouée aux consultations s’élève ainsi à 5 982 950 €. Il est à noter qu’un coefficient MIGAC de 0,9205 est appliqué sur les montants bruts alloués en 2003, 2004 et 2005 (3).
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 83
ANNEXE 3 LABORATOIRES D’ONCOGÉNÉTIQUE
LISTE DES LABORATOIRES D’ONCOGÉNÉTIQUE ET DE LEURS COORDONNATEURS
ALSACE
Dr Christine Maugard Strasbourg CHU
Dr Joseph Abécassis Dr Danièle Muller
Strasbourg CLCC
AQUITAINE Dr Michel Longy Bordeaux CLCC
AUVERGNE Pr Yves-Jean Bignon Clermont-Ferrand CLCC
BASSE-NORMANDIE Dr Dominique Vaur Caen CLCC
BOURGOGNE Dr Sarab Lizard Dijon CLCC
BRETAGNE Dr Martine Blayau Rennes CHU
CHAMPAGNE-ARDENNE Pr Dominique Gaillard Reims CHU-CLCC
HAUTE-NORMANDIE Pr Thierry Frébourg Rouen CHU
ÎLE-DE-FRANCE
Pr Eric Clauser Pr Michel Vidaud Pr Xavier Jeunemaître
AP-HP Paris Centre et Paris Ouest
Pr Nadem Soufir AP-HP Paris Nord Val de Seine
Pr Florent Soubrier Dr Alain Carrié
AP-HP La Pitié Salpêtrière
Pr Dominique Stoppa-Lyonnet Dr Claude Houdayer Dr Etienne Rouleau
Institut Curie
Dr Brigitte Bressac-de Paillerets Villejuif CLCC
LANGUEDOC-ROUSSILLON Pr Thierry Maudelonde Dr Jean-Marc Rey
Montpellier CHU
LORRAINE Pr Philippe Jonveaux Nancy CHU
MIDI-PYRÉNÉES Pr Gilles Favre Dr Christine Toulas
Toulouse CLCC
NORD-PAS-DE-CALAIS
Pr Nicole Porchet Dr Marie-Pierre Buisine
Lille CHU
Dr Jean-Philippe Peyrat Lille CLCC
PACA-CORSE Pr Anne Barlier Marseille CHU
Pr Hagay Sobol Marseille CLCC
PAYS DE LA LOIRE Pr Yves Malthiery Angers CHU
Pr Stéphane Bézieau Nantes CHU
RHÔNE-ALPES
Pr Alain Calender Lyon CHU Cancers non fréquents
Pr Alain Calender Dr Qing Wang
Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 84
BILAN 2012 DES DOTATIONS DGOS/INCa ALLOUÉES AUX LABORATOIRES
Montants alloués en 2003, 2004,
et/ou 20071
(brut3)
Montant alloué en
20102
Montant alloué en
20112
Montant global (2003, 2004, 2007, 2010 et/ou 2011)
Nb d’amplicons (pondérés) 2012
/ Nb de tests 2012
Strasbourg CHU 177 000 € / / 177 000 € 846 99
Strasbourg CLCC 218 500 € 73 000 € / 291 500 € 27 182 1 390
ALSACE 395 500 € 73 000 € / 468 500 € 28 028 1 489
Bordeaux CLCC 231 500 € 15 000 € 71 050 € 317 550 € 49 121 2 359
AQUITAINE 231 500 € 15 000 € 71 050 € 317 550 € 49 121 2 359
Clermont-Ferrand CLCC 322 500 € 61 000 € 30 200 € 413 700 € 30 849 1 773
AUVERGNE 322 500 € 61 000 € 30 200 € 413 700 € 30 849 1 773
Caen CLCC 371 500 € 161 000 € / 532 500 € 79 489 3 693
BASSE-NORMANDIE 371 500 € 161 000 € / 532 500 € 79 489 3 693
Dijon CLCC / / 160 000 € 160 000 € 9 630 416
BOURGOGNE / / 160 000 € 160 000 € 9 630 416
Rennes CHU 50 000 € / 21 250 € 71 250 € 6 403 634
BRETAGNE 50 000 € / 21 250 € 71 250 € 6 403 634
Reims CHU-CLCC 50 000 € 27 000 € / 77 000 € 16 563 733
CHAMPAGNE-ARDENNE 50 000 € 27 000 € / 77 000 € 16 563 733
Rouen CHU 371 500 € 33 000 € 120 750 € 525 250 € 9 926 1 411
HAUTE-NORMANDIE 371 500 € 33 000 € 120 750 € 525 250 € 9 926 1 411
AP-HP GH La Pitié Salpêtrière 792 500 € / / 792 500 € 63 088 3 342
AP-HP Paris Nord Val de Seine 168 500 € / 47 600 € 216 100 € 4 808 852
AP-HP Paris Centre et Paris Ouest 250 000 € / 102 450 € 352 450 € 35 725 4 413
Institut Curie 1 230 000 € 125 000 € 51 000 € 1 406 000 € 92 656 4 730
Villejuif CLCC 690 000 € 65 000 € / 755 000 € 59 937 5 750
ÎLE-DE-FRANCE 3 131 000 € 190 000 € 201 050 € 3 522 050 € 256 214 19 087
Montpellier CHU 200 000 € 75 000 € / 275 000 € 50 704 2 846
LANGUEDOC-ROUSSILLON 200 000 € 75 000 € / 275 000 € 50 704 2 846
Nancy CHU 391 000 € / / 391 000 € 54 579 2 707
LORRAINE 391 000 € / / 391 000 € 54 579 2 707
Toulouse CLCC 160 000 € 22 000 € 27 600 € 209 600 € 16 111 962
MIDI-PYRÉNÉES 160 000 € 22 000 € 27 600 € 209 600 € 16 111 962
Lille CHU 287 500 € / 110 300 € 397 800 € 11 290 1 513
Lille CLCC 336 000 € 78 000 € / 414 000 € 48 130 2 594
NORD-PAS-DE-CALAIS 623 500 € 78 000 € 110 300 € 811 800 € 59 420 4 107
Marseille CHU 172 500 € / 19 500 € 192 000 € 5 949 943
Marseille CLCC 1 000 000 € 102 000 € / 1 102 000 € 61 288 4 165
PACA-CORSE 1 172 500 € 102 000 € 19 500 € 1 294 000 € 67 237 5 108
Angers CHU 130 500 € / / 130 500 € 3 281 557
Nantes CHU 390 000 € 105 000 € 33 500 € 528 500 € 115 586 5 186
PAYS DE LA LOIRE 520 500 € 105 000 € 33 500 € 659 000 € 118 867 5 743
Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents 640 000 € 58 000 € 141 150 € 839 150 € 64 734 3 390
Lyon CHU Cancers non fréquents 343 000 € / 63 650 € 406 650 € 15 191 2 360
RHÔNE-ALPES 983 000 € 58 000 € 204 800 € 1 245 800 € 79 925 5 750
TOTAL 8 974 000 € 1 000 000 € 1 000 000 € 10 974 000 € 933 066 58 818
Depuis 2003, les laboratoires d’oncogénétique ont été renforcés via trois appels à projets en 2003, 2004, et 2007 (1) puis ont bénéficié d’un réajustement de leurs financements en 2010 et 2011 (2). En 2012, l’enveloppe annuelle allouée aux laboratoires s’élève ainsi à 10 974 000 €. Il est à noter qu’un coefficient MIGAC de 0,9205 est appliqué sur les montants bruts alloués en 2003 et 2004 (3).
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 85
ANNEXE 4 MÉTHODE
Deux questionnaires, l’un adressé aux consultations, l’autre destiné aux laboratoires d’oncogénétique, permettent, chaque année, de recueillir les données d’activités de chacune des structures soutenues. Elaborés par l’INCa, ils comprennent plusieurs chapitres contenant des indicateurs quantitatifs et qualitatifs.
Le questionnaire 2012 transmis aux consultations d’oncogénétique se compose de quatre chapitres principaux. Le chapitre « Identification de la consultation » permet de rappeler le nom de la structure soutenue, celui de son responsable ainsi que le type de la structure (CHU, CLCC, CHU-CLCC, CH, PSPH ou établissement privé). Les différents sites composant la consultation y sont également détaillés, qu’il s’agisse de sites principaux ou de sites délocalisés. La composition de l’équipe de consultation ainsi que la description des postes créés sur les dotations allouées depuis 2003 sont retrouvées au sein du chapitre dédié au personnel de la consultation. Types de postes (médecin, conseiller en génétique, secrétariat, infirmière, psychologue) et nombre d’ETP sont précisés à chaque fois. Le chapitre qui suit permet de recueillir l’activité 2012 selon deux approches distinctes :
le nombre de consultations réalisées, sur chacun des sites, selon le type de patient reçu en consultation (consultation d’une nouvelle famille, consultation d’un nouveau patient au sein d’une famille déjà connue, consultation de suivi d’un patient connu) ;
le nombre de consultations réalisées, tous sites confondus, selon l’indication de la consultation (syndrome seins-ovaires, pathologies digestives, cancers urologiques, néoplasies endocriniennes, mélanomes et tumeurs cutanées…).
Enfin, le dernier chapitre « Prescriptions et liens avec les laboratoires » présente, pour chacun des gènes (BRCA, MMR, RET, MEN1, APC, MUTYH…), le nombre de prescriptions de tests génétiques réalisées au cours de l’année, qu’il s’agisse d’une prescription chez un cas index (première analyse) ou chez un apparenté (test ciblé), ainsi que le nom du laboratoire en charge de la mise en œuvre du test prescrit.
Les deux premiers chapitres du questionnaire adressé aux laboratoires d’oncogénétique sont similaires à ceux du questionnaire transmis aux consultations et permettent de recueillir le même type d’indicateurs (« Identification du laboratoire » et « Personnel du laboratoire »). Par ailleurs, pour chacun des gènes pris en charge par le laboratoire, le nombre de cas testés dans le cadre d’une recherche de mutations ponctuelles ou d’une recherche de réarrangements de grande taille, ainsi que le nombre de mutations identifiées et le délai moyen de réponse sont répertoriés chez les cas index et chez les apparentés. Parallèlement, des informations détaillées sont demandées concernant le nombre d’amplicons testés, les stratégies d’analyses adoptées, les études complémentaires à visée diagnostique mises en œuvre (étude de transcrits, modélisation de variants nucléotidiques…), les démarches qualité engagées (contribution aux bases de données des mutations, contrôles qualité inter-laboratoires et intra-laboratoires…).
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 86
ANNEXE 5 COMITÉS D’ONCOGÉNÉTIQUE
COMITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE DE L’INCa
Dr Catherine BONAÏTI INSERM, Hôpital Paul Brousse Villejuif
Pr Dominique BONNEAU CHU et Institut de Cancérologie de l’Ouest Angers
Pr Thierry FRÉBOURG CHU Rouen
Pr Jean-Pierre LEFRANC AP-HP Hôpital Pitié Salpêtrière Paris
Pascale LEVY Agence de la biomédecine Saint-Denis
Dr Catherine NOGUÈS Institut Curie Saint-Cloud
Pr Yann PARC AP-HP Hôpital Saint Antoine Paris
Pr Jean-Christophe SAURIN CHU Lyon
Pr Dominique STOPPA-LYONNET Institut Curie Paris
Dr Anne TARDIVON Institut Curie Paris
Pr Michel VIDAUD AP-HP Hôpital Cochin Paris
COMITÉ TECHNIQUE DE SUIVI DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE DE L’INCa
Dr Pascaline BERTHET Centre François Baclesse Caen
Dr Brigitte BRESSAC-DE PAILLERETS Institut de cancérologie Gustave Roussy Villejuif
Dr Catherine DUGAST CHU et Centre Eugène Marquis Rennes
Dr Sophie GIRAUD CHU Lyon
Dr Sophie GRANDJOUAN AP-HP Hôpital Cochin Paris
Pr Rosine GUIMBAUD CHU et Institut Claudius Regaud Toulouse
Dr Claude HOUDAYER Institut Curie Paris
Pr Philippe JONVEAUX CHU Nancy
Dr Christine LASSET Centre Léon Bérard Lyon
Dr Catherine NOGUÈS Institut Curie Saint-Cloud
Pr Pascal PUJOL CHU et Institut régional du Cancer Montpellier
Pr Hagay SOBOL Institut Paoli Calmettes Marseille
Pr Florent SOUBRIER AP-HP Hôpital Pitié Salpêtrière Paris
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 87
NOTES
SYNTHÈSE DE L’ACTIVITÉ D’ONCOGÉNÉTIQUE 2012 ► Bilan 2012 et évolution 2003-2012 88
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