THÉRAPIES MOLÉCULAIRES CIBLÉES

Emilie Bultot-BoissierChef de clinique en oncologie médicale

HEGPemilie.boissier@aphp.fr

QU’EST CE QU’UNE TMC

� Le tamoxifène cible… Les Récepteurs hormonaux

� L'adriamycine cible… la topo isomérase II

� La radiothérapie cible…l’ADN

� Le bistouri cible… la tumeur

MÉCANISME D’ACTION DE LA CHIMIOTHÉRAPIE

THÉRAPIES MOLÉCULAIRES CIBLÉES

� font référence à des stratégies thérapeutiques dirigées contre des cibles moléculaires supposées impliquées dans le processus de transformation néoplasique.

� Concept ancien: « hormonothérapie »� Cancer du sein� Cancer de la prostate

=> SPECIFICITE

MEDECINE PERSONNALISÉE

LA NOTION DE CIBLES

Acquisition de propriétés intrinsèques particulièresHanahan et al. 2011

IMATINIB LE PRÉCURSEUR

88% des patients en vie 6 ans après le diagnostic de leur LMC contre 20% avant l’arrivée de l’imatinib

IMATINIB , UN MODÈLE ?

Le modèleLMC ���� Translocation Bcr-Abl

Imatinib (Glivec©)Les disciples

1 maladie1 anomalie moléculaire spécifique1 mécanisme oncogénique1 thérapie moléculaire ciblée

Démembrement moléculaireCibles multiplesCible sans mécanisme identifiéCibler le micro-environnement

QUELLE CIBLE ?

Mécanisme oncogénique

Cellule tumorale ou micro-environnement ?

Cible unique ?

Biomarqueur ?

Limiter les toxicitésLimiter les toxicités

Mécanismes de résistance et d’échappement aux théra pies ciblées :

voies alternes et mutations secondaires

=>Efficacité souvent limitée dans le temps

QUEL TYPE DE TMC ?� Les anticorps monoclonaux mAb

� Les inhibiteurs de tyrosine kinase TKI

R R

LigandLigand

Inhibiteur tyrosine kinaseTKI

Anticorps

R R

X

Domaine à activité Tyrosine Kinase

R R R R

XX

XX

ATP

ATP

La cible

Forte spécificité

=> peu de toxicité mais échappement par voies alternes ?

Sorafénib Sunitinib

Avantage et inconvénients d’un spectre plus large ?

1/ CIBLAGE DE HER : BLOCAGE DU SIGNAL

DE PROLIFÉRATION

TMC type Biomarqueur localisation indication

HER1

Erlotinib

Gefitinib

Afatinib

TKI Mutation

EGFR

poumon 1ère ligne M+

Panitumumab mAb Ø Colo-rectal M+ (KRAS wt)

Cetuximab mAb Ø ORL M+ (KRAS (wt)

Mécanisme Oncogénique: signal de prolifération cellulaire

Ciblage de HER:

Cetuximab mAb Ø ORL

Colo-rectal

M+ (KRAS (wt)

HER2

trastuzumab mAb HER2+++ sein

estomac

1ère ligne M+

Adjuvant

néoadjuavnt

pertuzumab mAb HER2+++ sein 1ème ligne M+

En néoadjuvant

T-DM1 ADC HER2+++ sein 2ème ligne M+

Lapatinib TKI HER2+++ sein 2ème ligne M+

CIBLAGE DE LA VOIE HER1

ANTI EGFR

TKI

CIBLAGE DE LA VOIE HER1

� Adénocarcinome pulmonaire « EGFR mutés »� 10-15% de mutations activatrices EGFR (femmes,

asiatiques, non fumeurs)

Mok et al. NEJM 2009

Pas de bénéfice si EGFR sauvage 1ère ligne métastatique EGFR mutéPas d’indication en adjuvant

� Adénocarcinome pulmonaire « EGFR mutés »� Recherche systématique de la mutation pour adénocarcinome

(RT-PCR, NGS)

� Molécules: Erlotinib, gefitinib, afatinib (TKI)

Bosch et al., Lung Cancer 2014

Patient traité en réanimation

TOXICITÉ DES ANTI EGFR� Adénocarcinome pulmonaire « EGFR mutés »

� Toxicité des anti-EGFR: cutanée et digestive (diarrhée)

Folliculite Paronychie Fissures

� Adénocarcinome pulmonaire « EGFR mutés »� Mécanismes de résistance (après 9-12 mois de TKI):

� 50% des cas mutation EGFR T790M (de novo ou sélection clonale)

Rebiopsie +++

Biopsie liquide Biopsie liquide � ADN circulant

� Inhibiteurs EGFR nouvelle génération ciblant T790M: AZD9291 (Tagrisso©) AMM en 2016

Yu H A et al. Clinical Cancer Research 2013

CIBLAGE DE LA VOIE HER1

ANTI EGFR

ANTICORPS

� Adénocarcinome colo-rectal « KRAS sauvage »� Cetuximab (Erbitux®): anticorps ciblant EGFR

� % mutation RAS (KRAS, NRAS, HRAS)

� Inhibiteurs EGFR nouvelle génération ciblant T790M: � Inhibiteurs EGFR nouvelle génération ciblant T790M: AZD9291 (Tagrisso©) AMM en 2016

� Adénocarcinome colo-rectal « KRAS sauvage »� Gain en PFS : 7.6 mois vs 9.9 mois, (HR 0.68)

Tolérance: - Cutanée

Van Custem et al. NEJM 2009

- Cutanée- Allergie ++- HypoMg

CIBLAGE DE LA VOIE HER2

EXEMPLE DU CANCER DU SEIN HER 2 +

20% des cancers du seinFacteur de mauvais pronostic

Bénéfice du ciblage de Her2: Diminution de 30% du taux de rechute en adjuvant, Diminution de 30% du taux de rechute en adjuvant, Augmentation de la survie globale > 1 an en situation métastatique

Mécanismes d’action des Ac monoclonaux

Mode d’action du trastuzumab :

1/ Action directe sur le mécanisme oncogénique ciblé - Internalisation du récepteur- Blocage de dimérisation=> Blocage du signal de prolifération

2/ Effet immunologique :

NEJM 2010, Clifford A

2/ Effet immunologique :-ADCC : Antibody Dependant Cellular Cytotoxicity⇒Destruction cellulaire médiée par les effecteurs de l’immunité innée présents dans le micro-environnement

TRASTUZUMAB ET TAXOL EN 1L M+

TRASTUZUMAB ET TAXOTÈRE EN 1L M+

PERTUZUMAB

Le Pertuzumab et le Trastuzumab se lient à des épitopes HER2 distincts avec un mécanisme d’action complémentaire

PERTUZUMAB – ESSAI CLEOPATRA

T-DM1

� Trastuzumab-DM1 (T-DM1): anticorps conjugué (Antibody-Drug Conjugate (ADC)) anti-HER2,

� T-DM1 associe les propriétés de ciblage HER2 du de ciblage HER2 du trastuzumab et la délivrance ciblée d’un composant anti-microtubule hautement efficace DM13-5.

� Après liaison à HER2, T-DM1 subit une internalisation résultant en une libération intracellulaire du DM1

T-DM1- ETUDE EMILIA

TOXICITÉS SPÉCIFIQUES

�Anti-HER2Cardiotoxicité : le plus souvent réversible

⇒ Echocardiographie pré-thérapeutique et surveillance

- Prise en charge des FRCV

Toxicités spécifiques

- Prise en charge des FRCV

- ATCD: irradiation cardiaque (sein G, CMI),

- dose d’anthracyclines

NÉO-ANGIOGENÈSE

� Les cellules tumorales peuvent former des

néovaisseaux à partir de cellules endothéliales normales

� Permet le développement des tumeurs

� Sécrétion par la cellule tumorale de facteurs

proangiogéniques: VEGF, FGF, PDGF

2/ CIBLAGE DE VEGF-VEGFRNÉO-ANGIOGÉNÈSE TUMORALE

TMC type Biomarqueur indication

VEGFR, PDGFR,

FGFR…

Sunitinib

Sorafenib

Axitinib

TKI Ø Rein

Rein, CHC

Rein

M+

Concept de normalisation vasculaire

Pazopanib Rein, sarcomes

VEGF

Bevacizumab mAb Ø Sein

Poumon

Ovaire

Col utérin

rein

M+

VEGFR2

Ramucirumab mAb Ø estomac M+

=> Manque de biomarqueur validé +++

MÉCANISME D’ACTION

� Anti VEGF : ciblage vaisseaux Bevacizumab (Avastin)

Anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF circulant

Mode d’action : empêche la liaison du VEGF sur les récepteurs

� Anti VEGFR : Ciblage vaisseaux (+ cellules tumorales ?)

sunitinib (Sutent), sorafenib (Nexavar), pazopanib, BIBF1120, cabozantinib

Inhibiteur tyrosine kinase: récepteur au VEGF

Mode d’action : inhibition de la signalisation induite par le VEGF

R R

VEGF

Bevacizumab

XBevacizumab (Avastin ®)

- Cible: VEGF-RVEGF-R

Domaine à activité Tyrosine Kinase

R R

XX

ATP

- Faible efficacité en monothérapie

- Association avec chimiothérapie +++

ANTI-ANGIOGÉNIQUES

� Adénocarcinome ovarien� Bevacizumab (Avastin ®)

Indications:- 1ère ligne avec la CT si non

Perren, NEJM 2011

- 1ère ligne avec la CT si non résécable/rechute

- En adjvuant avec la CT et en entretien si résécable (stade IIIcou IV)

ANTI-ANGIOGÉNIQUES

� Cancer du rein� 80% carcinome à cellules claires

Rini, Cancer 2009

EXEMPLE DU CANCER DU REINEXEMPLE DU CANCER DU REIN

ANTI-ANGIOGÉNIQUES

� Cancer du rein� 80% carcinome à cellules claires

ESMO Guidelines 2014

VEGF

Inhibiteur tyrosine kinaseTKI

R RVEGF-R

Sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib

- Cible: partie tyrosine kinase du VEGF-RR R

XX

ATP

- Efficace en monothérapie

- Jamais en association avec chimio ou autre traitement anti-tumoral

ANTI-ANGIOGÉNIQUES

� Cancer du rein� Sunitinib vs IFN alpha

Motzer et al., NEJM 2007

PFS: 5 vs 11 mois

TOXICITÉS SPÉCIFIQUES DES ANTI-ANGIOGÉNIQUES

Toxicité cardiovasculaires: -risque de décompensation des coronaropathies, maladies vasculaires cérébrales (AVC, AIT, démence vasculaire…)-pas de contre-indication absolue en cas de TVP-EP: ratio bénéfice/risque à réévaluer.-HTA: marqueur d’imprégnation, à traiter: ARA2 en 1ère intention.- PU, MAT

Cicatrisation: délai chirurgie selon ½ vie Cicatrisation: délai chirurgie selon ½ vie Syndrome mains piedsDiarrhéesMucite

Cas particuliers: perforation digestive, fistules-Tumeurs abdominales en place, tumeurs pelviennes-Toxicité/dose-Corticothérapie, AINS…

CONCEPT DE LA LÉTALITÉ SYNTHÉTIQUE

� Notion de complémentarité des fonctions des gènes

� Si l’on considère 2 gènes concourant à assurer une fonction donnée, la mutation de chacun d’entre eux fonction donnée, la mutation de chacun d’entre eux pris individuellement n’a pas d’effet mais la présence simultanée de mutations des 2 gènes conduits à la mort cellulaire.

CIBLAGE DU DÉFICIT DE RÉPARATION DE L ’ADNL’

Olaparib en maintenance après chimiothérapie

Cancer de l’ovaire en rechute platine-sensbile

Mécanisme oncogénique ciblé: instabilité génétiquedéficit du système de réparation de l’ADNpar recombinaison homologue

Biomarqueur: mutation BRCA

Ledermann, NEJM 2012; Lee JM, Ann Oncol 2014

Cancer de l’ovaire en rechute platine-sensbile

chez patientes BRCA mutées

Concept de létalité synthétiqueAggravation d’une fragilité pré-existante:-déficit de BRCA-déficit de BRCA-bloquage de PARP

Déficit BRCA + PARP ⇒non viable = apoptose

ANTI-CTLA-4 ET ANTI-PD-1/PD-L1

Tumour Microenvironment

PD-1 pathway

Tumourcell

T cell

Adapted from BMS.

MHCTCR

Antigen

PD-L1/PD-L2PD-1

Ulf Petrausch et al.

IMMUNOTHÉRAPIE

APC/Tumour

T cell

PD-1

B7-1 (CD80)

PD-L1

PD-L2

CD28B7-2 (CD86)

B7-1 (CD80) CTLA-4

Pardoll DM et al. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264

B7-1 (CD80)PD-L2

CD40 CD40L

CD137

OX40

CD137L

OX40L

LAG-3

MHC TCR

Adapted from Pardoll, 2012.

IMMUNOTHÉRAPIE

� Mélanome : Ipilimumab (anti-CTLA4)

Médiane de survie10 vs 6.4 mois

HR 0.68 (p<0.001)

Hodi et al, NEJM 2010

HR 0.68 (p<0.001)

AMM 2010 mélanome M+Amélioration SGRéponses durables20% des patients

Taux de mutation prédictif de réponse

et d’immunogénicité

Point crucial de l’immunomodulationPoint crucial de l’immunomodulation

⇒Réponse multi-cible:

multiples néo-antigènes tumoraux

⇒Tumeurs sans voie oncogénique

addictive identifié

IMMUNOTHÉRAPIE

APC/Tumour

T cell

PD-1

B7-1 (CD80)

PD-L1

PD-L2

CD28B7-2 (CD86)

B7-1 (CD80) CTLA-4

Activation

Inhibition

Inhibition

Inhibition

“Freins” à la

réponse

Pardoll DM et al. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264

B7-1 (CD80)PD-L2

CD40 CD40L

CD137

OX40

CD137L

OX40L

LAG-3

MHC TCR

Inhibition

Activation

Activation

Activation

Inhibition

Adapted from Pardoll, 2012.

réponseimmune

IMMUNOTHÉRAPIE

� Anti-CTLA-4 et anti-PD-1/PD-L1

� Mélanome métastatique� Ipilimumab (anti-CTLA-4)� Pembrolizumab (anti-PD-1)

� Cancer du Rein� Cancer du Rein� Nivolumab

� Cancer de la vessie� Pembrolizumab

� Cancer bronchique (épidermoïde et adénocarcinome) en 2ème

ligne� Nivolumab (anti-PD1)� Pembrolizumab (anti-PD1)

IMMUNOTHÉRAPIE

� Tolérance

� Manifestations auto-immunes< 10% < 10%

� Traitement

Corticothérapie

Immunosuppresseurs

(anti-TNF???)

Champia et al. Annals of Oncol 2016

IMMUNOTHÉRAPIE

� Tolérance

IMMUNOTHÉRAPIE

� Pseudoprogression

Flare-up immunologiqueRéponse différée( à préciser sur cohorte + importante)

Hodi. JCO 2016

⇒ Evaluation adaptéeselon les critères irRC

⇒ Nécessité d’un facteur prédictif robuste

THÉRAPIES CIBLÉES

� Cancer pulmonaire ALK +� 5% ALK + (jeune, femmes, non fumeur)

Translocation EML4-ALK

THÉRAPIES CIBLÉES

� Cancer pulmonaire ALK +� 5% de translocation ALK (jeune, femmes, non fumeur)� Molécules- Crizotinib (Xalkori®) (TKI)

- Ceritinib (Zykadia®) 2ème génération (AMM 2015)

Shaw et al., NEJM 2013

Tolérance: - Troubles visuels- Diarrhée, N/V- Cytolyse

Amplification de MET

12% des Adénocarcinomes ovariens

-cellules claires > séreux

Essai AcSé Crizotinib:

Ciblage crizotinib &Amplification de MET

Essai AcSé Crizotinib:

ciblage toutes tumeurs ayant anomalie moléculaire sensible au crizotinib

(Voies MET, ALK, ROS)

Sélection sur profil moléculaire de la tumeur

Yamamoto, Mol Pathol 2011Anglesio, CCR 2011

� Programme AcSé : -vemurafenib: BRAF-crizotinib: ALK/MET/Ros…

� Essai MOSCATO ou SHIVA-pré-sélection des patients pour essais cliniques ciblés

SCREENING PAR CIBLE DES ANOMALIES RARES

� BM haut débit: NGS, ExomeTous type de tumeur et anomalies rares

Exemples: LGOSC BRAF muté Attention présence de la cible ≠ driver oncogénique

≠ réponse TMC

CONCLUSION

Le modèle de thérapie ciblée de la LMC et de l’imatinib: 1 cancer = 1 anomalie causale= 1 thérapie ciblée

=> Rarement retrouvé

� De nombreuses thérapies ciblées bénéficient seulement à un sous-groupe de patients au sein d’un type histologique de cancer

� Le recherche de biomarqueurspermet d’identifier ces patients qui pourraient en bénéficier et doit être intégré dans les essais cliniquesLes voies de résistance et d’échappementsont la rançon du succès de ces � Les voies de résistance et d’échappementsont la rançon du succès de ces thérapies ciblées & les pistes d’une recherche active (hétérogénéité tumorale)

� Ciblage d’une voie oncogénique addictiveBénéfice réél mais souvent transitoireCiblage du micro-environnement et immunomodulation

=> Bénéfice durable, biomarqueur à valider.

BON USAGE DES TMC

� Utilisation rationnelle hors essai :respecter un contexte pathologique

� Ne pas utiliser un agent sur le seul argument que la cible est présente

� Ne pas se lancer dans descombinaisons non validées

� Perspectives: Optimisation de la caractérisation du profil tumoral

– Meilleure identification des biomarqueurs– Evaluation de l'impact de l'hétérogénéité tumorale

Comprendre les mécanismes de résistanceIntégration du profil patient ?

MÉCANISMES DE SYNERGIE

ENTRE RADIOTHÉRAPIE, CHIMIOTHÉRAPIE, THÉRAPIES

CIBLÉES ET IMMUNOTHÉRAPIE

Hodge JW et al. The Tipping Point for Combination Therapy: Cancer Vaccines with Radiation, Chemotherapy, or Targeted Small Molecule Inhibitors. Semin

Oncol. 2012 Jun; 39(3): 323–339.

Lymphocytes T reg: Lymphocytes T régulateurs; CMH: Complexe Majeur d’Histocompatibilité