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CCH-QC 2016Rapport de la conférence CARE sur l’hématologie – Québec

HÉMATOLOGIE

CCH-QC 2016 - CONFÉRENCE CARE SUR L’HÉMATOLOGIE - MONTRÉAL, QUÉBEC - 15 AVRIL

TM

TM

PERSPECTIVES DE

CCH-QC 2016RAPPORT DE LA CONFÉRENCE CARE SUR L’HÉMATOLOGIE – QUÉBEC

Le programme de CARE (Communauté. Académique. Recherche. Éducation) est fier d’avoir complété cette première Conférence CARE sur l'hématologie au Québec (CCH-QC 2016), tenue le 15 avril à Montréal.

Les présentateurs chevronnés provenaient de plusieurs institutions d’enseignement et de recherche du Québec. Des sujets à la fine pointe de l’actualité, relatifs au domaine de l'hématologie, dont le lymphome, la leucémie, les néoplasies myéloprolifératives, la dyscrasie plasmocytaire et des troubles bénins rares, ont été présentés.

Ce rapport résume ces présentations données par des spécialistes québécois de premier plan en hématologie. Les présidents de conférence étaient Dr Denis-Claude Roy et Dre

Luigina Mollica, tous deux de l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont (HMR).

La conférence CCH-QC a été préparée par le Comité académique de CARE sur l'hématologie en collaboration avec CellCAN.

Le rapport a été initialement écrit en français. Les tableaux et figures ont été insérés dans la langue choisie par chaque présentateur.

PERSPECTIVES DETM

PRÉSIDENTS DE LA CONFÉRENCE

Denis-Claude Roy, MD Hôpital Maisonneuve-Rosemont

Luigina Mollica, MD Hôpital Maisonneuve-Rosemont

En collaboration avec :

TM

PERSPECTIVES DE - CCH-QC 2016

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TABLE DES MATIÈRES

2 Syndromes Myélodysplasiques Léa Bernard, MD, FRCPC - Hôpital Maisonneuve-Rosemont

3 Leucémie Aiguë Julie Bergeron, MD, FRCPC - Hôpital Maisonneuve-Rosemont

5 Troubles du Complément Catherine Sperlich, MD, FRCPC - Hôpital Charles-LeMoyne

7 Lignes Directrices du Lymphome Folliculaire Sarit Assouline, MD, FRCPC - Université McGill

9 Pouvoir de la Thérapie Cellulaire et de la Médecine Régénératrice Denis-Claude Roy, MD, FRCPC - Hôpital Maisonneuve-Rosemont

10 Les Traitment des Maladies Cardiovasculaires Nicolas Noiseux, MD, FRCPC - Centre hospitalier de l’Université de Montréal

11 Les Thérapies Tissulaires Julie Fradette, PhD - CRCHU de Québec

12 Bench to Bedside : Comment Traduire la Science en Thérapie Cellulaire Martin Giroux, PhD - Hôpital Maisonneuve-Rosemont

13 Leucémie Lymphoïde Chronique Luigina Mollica, MD, FRCPC - Hôpital Maisonneuve-Rosemont

15 Diagnostic et Traitement des Néoplasies Myéloprolifératives Lambert Busque, MD, FRCPC - Hôpital Maisonneuve-Rosemont

17 Lymphome de Hodgkin: Avancées Thérapeutiques et Pathogénétiques Hans Knecht, MD, FRCPC - Université McGill

19 Avancées en Greffe de Cellules Souches Sandra Cohen, MD, FRCPC - Hôpital Maisonneuve-Rosemont

21 Myélome Multiple Richard LeBlanc, MD, FRCPC - Hôpital Maisonneuve-Rosemont

1


SYNDROMES MYÉLODYSPLASIQUESLÉ A B E R N A R D, M D, FRCP C

Par le passé, souvent des diagnostiques d’exclusion étaient appliqués pour les syndromes myélodysplasiques (SMD). De nouvelles modalités amènent le pourcentage de diagnostics d’exclusion à diminuer.

MORPHOLOGIELes critères morphologiques, établis par la WHO en 2008, doivent être modifiés en 2016 basé sur un article de Della Porta et al. (2015).1 Dans cette étude, chaque critère standard a été réévalué pour sa présence dans les SMD. Les critères révisés ne sont pas ceux auxquels on pourrait s’attendre. Par exemple, les critères de seuil limites varient de 3%-5% et non le 10% (et plus) standard. La concordance inter-pathologique avec ces critères atteignait 90%.

Cet article rappelle également que certaines maladies bénignes peuvent entraîner des changements qu’auparavant on disait dysplasiques; ce qui n’est plus le cas.

BiopsiesMême si le diagnostic s’établit par la morphologie du médullogramme, il est important de rappeler que la biopsie est toujours requise dans le cas d’un SMD; ce qui très bien démontré dans l’article de Della Porta et al. (2009)2 :

· Le pathologiste devrait pouvoir établir s’il y a une fibrose et indiquer le grade.

· Il y a une grande différence de survie entre les grades 0-1 et les grades 2-3.

· Un patient qui a un SMD bas et qui a de la fibrose sera orienté vers une greffe plutôt qu’en observation ou autre traitement.

CYTOMÉTRIE DE FLUXLa cytométrie de flux fait maintenant consensus pour venir appuyer un diagnostic de SMD. Cette modalité est maintenant recommandée mais non obligatoire.

· Les critères pour différents marqueurs sont résumés dans l’article de Porwit et al. (2014).3

· La cytométrie peut également aider à déterminer le pronostic. 4

· Il faut se rappeler que la cytométrie de flux n’est pas un outil de diagnostic. Par contre, l’utilisation de la cytométrie de flux est concluante pour le diagnostic de la LMMC. Chez ces patients, la proportion de monocytes de population 1 est de plus de 94%, démontrant la sensibilité et spécificité de cet outil de diagnostic.5

Cette modalité est couteuse en termes de temps à mettre sur pied. Il y beaucoup de faux positifs et de faux négatifs.

BIOLOGIE MOLÉCULAIRE L’utilisation de la biologie moléculaire est abondamment rapportée en littérature. Des exemples pertinents :

· Sur 11 gènes séquencés chez 138 patients, 43 gènes ont démontré des mutations; la mutation SF3B1 étant la plus souvent identifiée. Une proportion de 74% des patients avait des mutations et 33% avaient des anomalies cytogénétiques. Il a été démontré que plus il y avait de mutations plus court étaient le temps de survie, par exemple 6 mutations = 4 mois, 1 mutation = 50 mois. Ces données n’incluent pas la mutation du TP53, soit un des pires pronostics.6

· À retenir :

· Aucune mutation n’est diagnostique ou exclusive au SMD. Même les mutations dites fréquentes ne touchent qu’un maximum de 20% des patients. Cependant, certaines mutations sont particulières:

· TP53 : très mauvais

· TET2, possiblement DNMT3: meilleure réponse aux agents hypométhylants?

· SF3B1 : associé aux sidéroblastes en couronne, et donc meilleur pronostic.7

SéquençageLe séquençage des maladies myéloïdes devrait être disponible au Québec d’ici la fin de 2016. La technique n’est pas tout à fait au point pour le SMD. De façon certaine, le séquençage révèle des anomaliesmais ces anomalies ne sont pas toutes problématiques.

· Steensma et al. (2015)8 ont définit l’expression “clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP)” pour cataloguer un état précurseur de tumeurs hématologiques qui sont normalement bénignes et sans progression. Les critères diagnostiques proposés, qui s’inscrivent à côté des critères ICUS, plus connus, sont:

· Absence morphologique de maladie hématologique

· Ne rencontre pas les critères pour MGUS, PNH ou MBL

· Présence de mutation somatique (au moins 2% des allèles) associée à maladie hématologique (ex. TP53, DNMT3, TET2, ASXL1, etc.)

· Chances de progression en maladie hématologique de l’ordre de 0.5-1% par année.

CONCLUSIONSPour les SMD, c’est de moins en moins un diagnostic d’exclusion. Le diagnostic demeure généralement facile à faire et la morphologie est souvent suffisante pour faire le diagnostic. Les critères morphologiques seront modifiés sous peu. Une meilleure précision diagnostique s’amène avec la cytométrie en flux et le séquençage. Les nouveaux tests permettront aussi une meilleure pronostication et orientation diagnostique.

2


LEUCÉMIE AIGUËJ U LI E B E RG E RO N , M D, FRCP C

LEUCÉMIE MYÉLOÏDE AIGUË (LMA)

PronosticLes nouveautés entourant la LMA concernent essentiellement les marqueurs de pronostic moléculaires.

La cytogénétique sert surtout à stratifier le pronostic du patient : favorable, intermédiaire et défavorable, sachant qu’environ 50% des patients auront un caryotype normal (CN).9 La compréhension de la leucémogénèse a été améliorée par la découverte de nouveaux marqueurs moléculaires. Les plus importants pour l’instant, NPM1, FLT3-ITD et CEBPAdm, permettent d’identifier des groupes de patients (NPM1muté sans FLT3-ITD ou CEBPAdm) pour lesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) n’est pas recommandée en première rémission complète.10

Pour d’autres marqueurs, il y a également consensus dans la littérature quant au pronostic :

· Proportion allélique FLT3 ITD : Pronostic inversement proportionnel, particulièrement en cas de perte d’allèle sauvage.

· Mutation RUNX1 : Prochain marqueur à être intégré à la classification de la WHO. Associé à un pronostic défavorable, qui serait pire si associé à mutation de ASXL1.11 Un bénéfice à greffe en 1e RC est suggéré par le groupe AMLSG.12

· Mutation IDH2 R172 : Cette mutation représente un petit nombre de patients (<10% des LMA à CN). Par contre, plusieurs groupes de recherche ont montré qu’un pronostic très défavorable y est associé (ALFA, UKMRC, CALGB, ECOG). De plus, un traitement ciblé est en développement.

· Mutation / Délétion P53 : Il s’agit de la pire lésion moléculaire / cytogénétique qu’on retrouver dans une LMA; à tel point que l’utilité de la GCSH est remise en question. Idéalement, ces patients devraient être sous étude clinique.

Maladie résiduelle (MRD)Différents marqueurs sont publiés dans la littérature : · La cytométrie de flux est difficile à standardiser mais des efforts

sont présentement en cours en ce sens.

· NPM1 : Est un marqueur stable et « standardisable ». Toutefois, nous ne savons pas si le fait de changer le traitement (p. ex. greffer) permettrait de « rattraper » le pronostic des patients avec maladie résiduelle persistante.

· Autres mutations : Il faut être prudent, p. ex. DNMT3A peut persister en rémission. Chacune des mutations doit être validée cliniquement en tant que marqueur valable ou non de MRD.

TraitementQuoi de neuf depuis le 7-3?13 Peu d’études de phase III modifiant la pratique :

· Dose de Daunorubicine augmentée de 45 à 90 mg/m2 : avantageux pour les patients de moins de 65 ans. Il n’est pas démontré que 90mg/m2 soit supérieur à 60mg/m2.

· Gemtuzumab (pas disponible commercialement) : lorsqu’utilisé à dose modeste (3mg/m2), améliore l’issue clinique des LMA à cytogénétique favorable et intermédiaire.

· Inhibiteurs de FLT3 :

· Étude Ratify14 : Ajout de midostaurin au 7-3 résulte en un avantage de survie. Cette étude vient changer le standard de traitement de la LMA avec mutation de FLT3.

· Étude SORALM15 positive en « event-free survival » (EFS; et non en survie) pour les patients < 60ans, mais pas > 60ans en raison de la toxicité.

Les traitements à surveiller :

1. Anti-IDH : 2 agents oraux, AG-120 et AG-221

2. Molécule SGN CD33A qui cible également le CD33, comme le Gemtuzumab; en espérant une efficace supérieure sans augmentation de toxicité, et

3. Inhibiteurs de FLT3 plus puissants : AC220 et ASP2215.

« L A CY TOGÉNÉTIQUE SERT

SURTOUT À STR ATIFIER LE

PRONOSTIC DU PATIENT : FAVOR ABLE, INTERMÉDIAIRE

ET DÉFAVOR ABLE. »

3


LEUCÉMIE LYMPHOBLASTIQUE AIGUË (LLA)

Population adolescenteIl a été montré que les adolescents ont un meilleur pronostic si traités en centre pédiatrique, tel que reproduit par plusieurs équipes. Bien qu’il s’agisse de comparaisons non randomisées, la survie passe du simple au double dans certaines séries :

AUTHOR STUDY GROUP NMEDIAN AGE, Y

CR, %

RELAPSE, %

TRM, %

OS, %

StockCCG (P)

CALGB (A)197124

1619

9090

NANA

6334

6746

BoisselFRALLE – 93 (P)LALA – 94 (A)

77100

15.917.9

9483

1546

61

6741

deBontDCOG (P)

HOVON 15-18 (A)HOVON 19-20 (A)

474429

115.416.919.5

989190

275550

42521

693434

TestiAIEOP (P)

GIMEMA (A)15095

1516

9489

1745

NANA

NANA

HallböökNOPHO-92 (P)

Adult ALL Grp (A)3699

15.618.2

9990

NA NA7439

RamanujacharALL-97/99 (P)

MRCUKALLXII/ECOG2993 (A)

6167

NARange 15-17

9894

2528

716

6549

UsvasaloNOPHO (P)

Finnish Leukemia (A)12897

12.918.9

9697

2631

35

6760

Thomas MD Anderson (A) 102 19 97 NA NA 65

Le protocole dit « pédiatrique » le plus utilisé au Canada est le « AL.4 » ou « Boston », qui utilise de fortes doses d’Asparaginase, ce qui entraîne des risques accrus de thromboses, d’hyperlipémie et de pancréatite. Les fortes doses de vincristine et dexamethasone sont responsables d’ostéonécroses et de neuropathies. On se pose la question de l’âge maximal permettant d’offrir ce protocole étant donnée la toxicité et l’importance de maintenir la dose-intensité. Ceci varie selon les centres; à HMR, notre limite de principe est fixée à 45 ans. Certains grands centres canadiens n’ont pas de limite d’âge mais utilisent un protocole adapté. Les résultats publiés de la cohorte originale de Boston avec ce protocole (patients 18-50 ans) ont montré une excellente survie à 4 ans pour le groupe Ph(-) de 70%. 16

« Philadelphia-like »Cette entité fait référence à un article de Roberts et al. (2014)17 ; Il s’agit d’un groupe de LLA-B dont le profil d’expression est similaire aux LLA-Ph(+) mais qui n’ont pas de translocation t(9;22). Ils représentent environ 30% les LLA chez les jeunes adultes et leur pronostic est défavorable. Ces leucémies seraient sensibles à certains inhibiteurs des tyrosine kinases déjà commercialisés. Les études cliniques à venir en LLA devraient s’attarder à ce groupe de patient à mauvais pronostic. La difficulté principale est l’absence d’outil diagnostic pratique pour identifier ce groupe de patients.

Maladie résiduelleC’est un sujet vaste. En résumé, il s’agit probablement du facteur pronostic le plus discriminant en LLA.18 Les patients en échec moléculaire qui ne reçoivent pas d’allogreffe de moelle ont une survie très mauvaise survie sans rechute (environ 12%). Des données rétrospectives suggèrent que la GCSH a le potentiel de « rattraper » le mauvais pronostic des patients dits en échec moléculaire mais il n’y a pas de donnée prospective randomisée en adulte à ce sujet.19,20

Nouveaux traitements3 nouveaux traitements pourraient changer la pratique : Blinatumomab, Inotuzumab et CAR-T Cell (Figure 1, 2, 3).

Calicheamycin = (2 to 3 per IgG)

Inotuzumab(HzIgG4SerPro)

-Lys-NH2(random)

Linker-hydrazone-

anti-CD22

1. Blinatumomab : · Article de Topps et

al. (2015)21 : Taux de RC/RCi en rechute / réfractaire (RR) : 43%

· Article de Goekbuget et al (2014)22 : Taux de conversion MRD+ → MRD- : 78%.

2. Inotuzumab : · Article de DeAngelo

(2015, EHA) : Taux de RC/RCi en RR : 81% (population moins réfractaire que pour l’étude avec le Blinatumomab et durée médiane de réponse assez courte; 4,6 mois).

3. CAR-T Cell : · Taux de RC/RCi en

RR >81%.

En résumé, une LLA chimio-réfractaire n’est plus la fin des options de traitements mais dans certains cas le début. La disponibilité de ces nouvelles thérapies peut représente un obstacle présentement, ceci est à suivre de près.

CYTOXIC GRANULE

CD19

CD3BITE® SINGLE-CHAIN ANTIBODY α-CD3/ α-CD19

α-CD3 MONOCLONAL ANTIBODY

α-CD19 MONOCLONAL ANTIBODY

CD19+B-cell

T-cell

Figure 3. CAR-T Cell (C)

Figure 2. Inotuzumab

Figure 1. Blinatumomab

4


TROUBLES DU COMPLÉMENTC ATH E R I N E S P E R LI CH , M D, FRCP C

Les maladies du complément sont des maladies très rares.

HÉMOGLOBINURIE PAROXYSTIQUE NOCTURNE (HPN)Le HPN est une maladie caractérisée par :

· Une mutation somatique du gène PIG-A (phosphatidyl inositol glycan), lié au chromosome X.

· Cette mutation entraîne la diminution ou l’absence de synthèse de certaines glycoprotéines de surface qui protègent les globules rouges (GR) de la lyse par le complément, rendant donc ceux-ci très instables.

· Avec l’absence de CD59, on peut avoir la formation de complexe du complément terminal (Figure 4). (MAC : membrane attack complex), i.e. la cascade de compléments se poursuit jusqu’à la formation du MAC, résultant en de « gros trous » à la surface cellulaire. 23

· Historiquement perçue comme étant de l’anémie hémolytique. Les GR sont protégés des attaques hémolytiques par un bouclier d’inhibiteurs.

· L’hémolyse chronique est la cause sous-jacente de la morbidité progressive et tous les organes sont atteints : thrombose veineuse et artérielle, atteinte rénale chronique, hypertension pulmonaire, fatigue/qualité de vie amoindrie, lésion aux organes cibles (cerveau, foie, appareil digestif), anémie.24-34

· Dans les symptômes les plus courants, la fatigue se retrouve chez 96%35 des individus (autres : 89%36 anémie, 66%35

dyspnée, 64%37 insuffisance rénale chronique, 57%35 douleur abdominale, 47%35 dysfonction érectile, 47%38 hypertension pulmonaire, 41%35 dysphagie, 40%39 thrombose, 26%40 hémoglobinurie).

· Les patients pour lesquels on suggère un dépistage à l’aide de l’évaluation clinique et de la cytométrie en flux à haute sensibilité : anémie hémolytique à Coombs négatif, hémoglobinurie, aplasie médullaire, SMD avec anémie réfractaire, cytopénie inexpliquée, thrombose inexpliquée (veineuse ou artérielle).

Figure 4. Formation du complexe du complément terminal

TraitementIl a été montré que l’eculizumab bloque la fraction terminale du complément.41 Pour empêcher la cascade du complément jusqu’au MAC, l’anticorps anti-C5 humanisé de l’eculizumab est bloquée et donc, il n’y a plus de lyse cellulaire (en plus de : anaphylatoxine faible, clairance du complexe immun, opsonisation microbienne).

· Plusieurs vaccins sont requis avant le traitement dont celui contre les méningites. Les études cliniques sur le HPN traitée par eculizumab sont discordantes quant à la nécessité de donner une entité antibioprophylaxie à court terme ou long terme.42-44

· Parmi les études cliniques effectuées 45-48 un résultat à retenir est la réduction du paramètre le plus important, le LDH, maintenue tout au long de la période de traitement de 36 mois.

· Les autres résultats étaient : amélioration la fatigue, amélioration la Qualité de Vie, diminuation l’hypertension pulmonaire, amélioration l’insuffisance rénale chronique (CKD), stade 1-2 CKD: 67.1% d’amélioration (P <.001), Stade 3-5 CKD: 22.9% d’amélioration (P = .05), diminuation les évènements thrombotiques de 92%, diminuation les transfusions de 73% 49-52

· À long terme, il a été montré que l'eculizumab augmentait le temps de survie. 53, 54

« IL A ÉTÉ MONTRÉ QUE

L’ECULIZUMAB BLOQUE L A FR AC TION TERMINALE DU

COMPLÉMENT. »

x 12-15

C5b-9

C5b,6,7 C5b-8

5


SYNDROME HÉMOLYTIQUE ET URÉMIQUE ATYPIQUE (SHUa)Le SHUa est une microangiopathie thrombotique (MAT) chronique médiée par le complément et associée à des conséquences menaçant le pronostic vital.

· Cette maladie se situe dans la régulation de la cascade du complément. Cependant, il y a plusieurs mutations qui peuvent mener à une perte de la régulation de la voie alterne du complément et qui aboutit à son activation de façon continue. L'activation continue du complément engendre la surproduction de C5a et de C5b-9 qui mènent à la fixation du complément sur la cellule endothéliale, l'activation plaquettaire et une lésion endothéliale.

· Il y a plusieurs mutations qui ont été identifiées qui provoquent des gains de fonctions ou des pertes de fonctions qui provoquent la dérégulation du complément et son activation chronique et incontrôlée. 55-59

· Jusqu'à 70 % des patients décèdent, ont besoin de dialyse ou présentent des lésions rénales permanentes après un 60 an et plusieurs systèmes/organes sont attaqués (neurologiques, cardiovasculaire, gastro-intestinal, pulmonaire, rénal).

Diagnostic · Un patient avec un SHUa ressemble à un patient avec un purpura

thrombotique thrombocytopénique PTT. Auparavant, on faisait un diagnostic d’exclusion.

LES INVESTIGATIONS RECOMMANDÉES :

• Test pour la shigatoxine

· Selle ou frottis rectal : PCR en temps réel pour les gènes STEC,

culture de STEC

· Test immunologique : O157 LPS Ag

· Sérum : Anti liposaccharides Ab vs. groupe STEC

• Tests ADAMTS 13

· Activité ADAMTS13

· Anticorps Anti-ADAMTS 13

• Anticorps CFH

• Dépistage génétique

· Autres paramètres permettant de distinguer une déficience sévère en ADAMTS13 et une MAT induite par le complément sont : créatinine ≤ 200 μmol/L, concentré plaquettaire < 30 × 109/L et ANA positifs. 61

TraitementLe traitement continu par eculizumab est associé à une amélioration rapide et soutenue des marqueurs hématologiques de la MAT médiée par le complément et à une amélioration constante de la fonction rénale (Figure 5) :

· Les plaquettes et LD se normalisent.

· La clairance créatinine s’améliore.

· Les patients avec la dialyse peuvent potentiellement se débarrasser de la dialyse si ça ne fait pas longtemps qu’ils ont recours à ce traitement.

Figure 5. Efficacité de Eculizumab

« LE SHUA EST UNE MICROANGIOPATHIE THROMBOTIQUE (MAT) CHRONIQUE

MÉDIÉE PAR LE COMPLÉMENT ET ASSOCIÉE À DES CONSÉQUENCES

MENAÇANT LE PRONOSTIC VITAL . »

Normalization plaquettaire (numération plaquettaire ≥ 150 x 109/L)LDH ≤ limite supérieure de la normalePo

urce

ntag

e de

pat

ient

s ay

ant a

ttei

nt le

cri

tère

d'é

valu

atio

n

Diminution ≥25% de la créatininesériqueAugmentation ≥ 15 mL/min/1,73 m2 du TFG estimé

À 26 semaines, 80-83% Des patients n'ont plus besoin de dialyse

00

2 4 6 8 1012 14 26 38 48 56 62 72 80 88 100 114

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Semaines sous éculizumab

6


LIGNES DIRECTRICES DU LYMPHOME FOLLICULAIRE SA R IT A S SO U LI N E , M D, FRCP C

"A CANADIAN EVIDENCE-BASED GUIDELINE FOR THE FIRST-LINE TREATMENT OF FOLLICULAR LYMPHOMA"(CLIN LYMPHOMA MYELOMA LEUK, 2015)

Lors de l’élaboration de ces lignes directrices, le groupe de spécialistes a utilisé la catégorisation du NCCN pour les évidences et le consensus afin de supporter les recommandations émises. 62

Quatre questions ont été posées :

1. Quelles sont les options de traitement pour le LF localisé? · Plusieurs études démontrent l’efficacité de la radiothérapie (RT).

· Des alternatives de traitement incluent l’observation et des modalités de thérapies combinées, p. ex. chimiothérapie et/ou immunothérapies avec ou sans RT. 63

En résumé, les recommandations : 62

WHAT TREATMENT OPTIONS SHOULD BE CONSIDERED FOR LOCALIZED FL?

Recommendation 1 RT should be considered the preferred treatment for localized FL (Level of evidence: Category 2A)

Reccomendation 2 Outside of clinical trials, lower doeses, 24-30 Gy in 1.5-2 Gy fractions, and smaller field sizes for RT are most appropriate given potential for long-term toxicity (Level of evidence: Category 1)

Recommendation 3 If outcomes from randomized studies prove positive, combined modality treatments may present additional options (Level of evidence: Category 2B)

Recommendation 4 In cases where either the potential toxicity of RT outweighs the potential benefits or the patient refuses RT, observation alone may be a reasonable alternative (Level of evidence: Category 2B)

2. Quoi faire avec des patients atteints de LF avancé et asymptomatique? · La plupart des patients se présenteront avec une maladie déjà

avancée, i.e. stade 3 ou 4. Depuis toujours, la pratique était de faire une stratégie d’observation. Une étude récente a démontré que l'utilisation du rituximab en monothérapie entraîne une amélioration de la qualité de vie chez ces patients. 64

· Une autre étude a montré qu’il n’y avait pas de différence entre donner du Rituximab en maintien ou bien attendre qu’il y ait rechute. 65


HOW SHOULD ASYMPTOMATIC, ADVANCED-STAGE FL BE MANAGED?

Recommendation 1 Initiation on chemoimmunotherapy should be based on identification of symptoms by GELF or BNLI criteria (Level of evidence: Category 2A)

Reccomendation 2 Do not recommend chemo-immunotherapy or chemo alone as early treatment due to lack of published randomized sutdies. Recommend observation alone in patients who do not fufill indications for treatment (Level of evidence: Category 1)

Recommendation 3 Should the positive outcome noted in the Ardeshna et al. (2014) study be subsequently confirmed, early R treatment may change current practice based on its ability to reduce the risk of relapse (Level of evidence: Category 2B)

« LORS DE L’ÉL ABOR ATION DE CES LIGNES DIRECTRICES , LE GROUPE DE SPÉCIALISTE S A UTILISÉ L A CATÉGORISATION DU NCCN POUR

LES ÉVIDENCES ET LE CONSENSUS AFIN DE SUPPORTER LE S RECOMMANDATIONS ÉMISE S . »

Diminution ≥25% de la créatininesériqueAugmentation ≥ 15 mL/min/1,73 m2 du TFG estimé

7


3. Quelles sont les options de traitement pour les patients atteints d'un LF avancé et symptomatique? · Une combinaison de chimiothérapie + rituximab est préférable au

rituximab uniquement. 66, 67, 68


WHAT TREATMENT OPTIONS SHOULD BE CONSIDERED FOR SYMPTOMATIC ADVANCED-STAGE FL?

Recommendation 1 Chemoimmunotherapy should be used in preference to rituximib monotherapy for the first-line treatment of symptomatic advanced stage FL, except when chemotherapy is contraindicated, based on the observed lower response to rituximab monotherapy shown in clinical trials. (Level of Evidence: Category 2A)

Recommendation 2 Given the improved ORR and PFS demonstrated with the addition of rituximab to a number of chemotherapy combinations, rituximab should be added to chemotherapy in the first-line treatment of symptomatic advanced-stage FL. (Level of Evidence: Category 1)

Recommendation 3 We currently recommend BR as the preferred chemoimmunotherapy for the first-line treatment of symptomatic advanced-stage FL given the superior efficacy and favourable tolerability of this regimen versus R-CHOP in 2 randomized trials. Based on high-level evidence, there is uniform consensus that the intervention is appropriate. (Level of Evidence: Category 1)

4. Quels traitements additionnels devraient être considérés chez les patients qui ont été traités? · Deux études de maintien ont montré que l’utilisation du rituximab,

il y a amélioration du taux de réponse complète (RC). 69, 70


IN WHICH PATIENTS SHOULD ADDITIONAL TREATMENT BE CONSIDERED FOLLOWING FIRST-LINE INDUCTION?

Recommendation Recommendation: Given the improved response with R-maintenance is recommended following first-line treatment of FL (Level of evidence: Category 1)

Note There is currently insufficient evidence to determine the optimal frequency and duration of R-mantenance following first-line treatment of FL

Recommendation Do not recommend HDT followed by ASCT as part of front-line treatment of FL given lack of survival benefit and potential toxicity (Level of evidence: Category 1)

Note There is no sufficient evidence to support use of RIT following first-line treatment of FL

·

« UN PATIENT AT TEINT D’UN

LYMPHOME FOLLICUL AIRE DE STADE I I I OU IV DEVR AIT ÊTRE

EXPOSÉ À L A BENDAMUSTINE AU COURS DE SON TR AITEMENT

(RECOMMANDATION DE GR ADE D) »

UTILISATION DE LA BENDAMUSTINE POUR LE TRAITEMENT DU LYMPHOME FOLLICULAIRECet outil d’aide à la décision71 a été développé par L'iNESSS afin d'aider les conseils d'etablissements du Quebec a addresser ce qui suit:

· Interprétation variable de l’ampleur des gains cliniques associés à l’accès de la bendamustine

· Grande disparité des traitements offerts aux patients

· Hétérogénéité et iniquité d’accès quant à l’utilisation de la bendamustine dans les différents établissements du Québec

Les critères recommandés : · Pour le traitement de première intention des patients atteints

d’un lymphome folliculaire indolent de stade III ou IV, CD20+, nécessitant un traitement et ayant un ECOG de 0 à 2: BR pour 6 cycles (recommandation de grade A)

· Pour les patients atteints d’un lymphome folliculaire indolent de stade III ou IV, présentant une maladie récidivante nécessitant un traitement, n’ayant jamais reçu le rituximab ou ayant obtenu une rémission ≥6 mois suivant le dernier traitement incluant le rituximab: BR pour 6 cycles (recommandation de grade B)

· Pour les patients atteints d’un lymphome folliculaire indolent de stade III ou IV, présentant une maladie réfractaire au rituximab et nécessitant un traitement: Bendamustine (120 mg/m2, aux jours 1 et 2 d’un cycle de 3 semaines) (recommandation de grade B)

· Un patient atteint d’un lymphome folliculaire de stade III ou IV devrait être exposé à la bendamustine au cours de son traitement (recommandation de grade D)

8


D E N I S - CL AU D E ROY, M D, FRCP C

ÉTUDE DE CAS · Matthew, un Montréalais, avec une leucémie lymphoblastique aigüe

réfractaire à tous les traitements actuels et expérimentaux.

· Son seul espoir de survie était une étude américaine sur les “Chimeric Antigen Receptor” (CAR). 72 Ça été concluant : le patient a été mis en rémission alors qu’il était un échec à tous les traitements disponibles antérieurement.

· CAR : Les lymphocytes T sont transduits avec un vecteur (gamma retro virus) qui transportent un matériel génétique qui amene les lymphocytes T à exprimer un récepteur qui reconnaitra l’antigène CD19 à la surface des cellules cancéreuses.

· Les CAR sont à l’étude depuis près d’une vingtaine d’années. Ils ont été modifiés et ont évolué de façon importante à travers le temps. Les différences entre les générations de CAR se situent notamment au niveau des molécules de signalisation intra-cellulaire. En effet, en augmentant le signal induit par la chaîne intracellulaire cela potentialise la performance des lymphocytes T cytotoxiques et permet d’accroître significativement leur potentiel anti-tumoral (Figure 6). 73

Figure 6. Récepteur d’antigène chimère - “Chimeric Antigen Receptor, CAR”

· Stratégie CAR : Les cellules du patient sont prélevées, s’en suit une période d’exposition au virus, une culture avec expansion, puis les cellules sont ré-infusées. Ensuite, il y a une période d’expansion in-vivo. Les lymphocytes T modifiés se lient et détruisent les cellules leucémiques ou lymphomateuses.

· Parmi les problèmes potentiels, un « syndrome de relâche de cytokines », c’est-à-dire la libération d’une énorme quantité de cytokines peut survenir. Dans certains cas, comme pour Matthew, les patients peuvent même avoir besoin d’être traités aux soins intensifs pour une courte période de temps. Néanmoins, ce traitement est hautement efficace et peut amener des rémissions partielles ou complètes prolongées.

· Les CAR sont principalement utilisés dans les néoplasies lymphocytaires B de type lymphome non Hodkinien, LLC, et LLA. D’autres antigènes sur des cellules de LMA et de tumeurs solides sont aussi ciblés. Ce traitement encore expérimental se développe à grands pas!

AUTRE STRATÉGIE – MiHAL’équipe de HMR développe une autre stratégie qui permet de sélectionner les cellules qui reconnaissent des antigènes d’histocompatibilité mineurs (MiHA) retrouvés à la surface des cellules malignes. Ces antigènes d’histocompatibilité mineurs proviennent de l’ADN; des protéines sont produites pour lesquelles il y a des différences au niveau d’un seul acide aminé amènent une reconnaissance immunitaire. Ces protéines, lorsque coupées en peptides, s’associent au complexe d’histocompatibilité majeur et s’exprimeront à la surface de la cellule. Des cellules leucémiques peuvent être ainsi ciblées via la présence de cet antigène d’histocompatibilité mineur.

Une étude est en développement pour évaluer l’effet greffon-vs-leucémie des cellules des donneurs HLA compatibles expandues en laboratoire après les avoir exposées aux antigènes polymorphes (miHA) retrouvés sur les cellules leucémiques du patient. Cette étude s’adresse aux patients qui rechutent de leur leucémie aigüe après une greffe HLA-identique. La demande finale pour approbation d’étude clinique devrait être déposée sous peu à Santé Canada.

« LE S CAR SONT AUSSI UTILISÉ S DANS LE S LLC , LL A; MÊME SI C ’EST

ENCORE EXPÉRIMENTAL, ÇA SE DÉVELOPPE À GR ANDS PA S . »

FIRST-GENERATION SECOND-GENERATION THIRD-GENERATION

POUVOIR DE LA THÉRAPIE CELLULAIRE ET DE LA MÉDECINE RÉGÉNÉRATRICE

9


LE TRAITEMENT DES MALADIES CARDIOVASCULAIRESN I CO L A S N O I S E UX , M D, FRCP C

Les cellules souches offre une possibilité de régénérer les cardiomyocytes. À part la transplantation cardiaque ou des cœurs mécaniques, il n’y pas beaucoup d’alternatives à offrir aux patients qui souffrent de défaillance cardiaque avancée. Le traitement de l’infarctus est la perfusion précoce pour sauver le plus de myocytes possibles.

THÉRAPIE CELLULAIRELe cœur a été le 1er organe ciblé par la thérapie cellulaire vers la fin des années 90. La faisabilité et la sécurité ont été démontrées depuis une dizaine d’années. Une méta-analyse, incluant 2 500 patients provenant d’études randomisées 73, on parle de 3% de fraction d’éjection (FE) améliorée; ce qui peut signifier 12% d’amélioration de la survie. 74

CHUM/HMR: PROJETS CLINIQUES · Il est connu que les cellules CD133 se retrouvent majoritairement

dans la moelle.

· Les cellules sont sélectionnées avec le système de CliniMACS Miltenyi (HMR/CETC Dr Roy).

· Deux études en cours chez 40 patients par étude: COMPARE-AMI et IMPACT-CABG

· COMPARE-AMI : Les cellules sont injectées à l’intérieur des coronaires chez de patients qui ont eu un infarctus aigu

· IMPACT-CABG : Les cellules sont injectées directement dans le myocarde

COMPARE-AMILes résultats montrent une récupération quasi-complète après 4 mois de la systole diastole (Figure 7). 75 En médecine nucléaire avec des traceurs, il a été possible de voir la viabilité, la perfusion et l’activité cellulaire; les résultats de comparaison au repos vs. après une épreuve de stress ont été exceptionnels. Une augmentation de 11% de la fraction d'éjection a été mesurée comparée au 2-5% attendue chez tout patient.

IMPACT-CABG 76

Les objectifs primaires étaient de vérifier la sécurité puisqu’il s’agissait d’une 1e étude en Amérique du Nord. La sécurité reliée au protocole a été montrée.

Autres recherchesLa majorité des cellules transplantées dans un cœur ischémique meurent. Il y a eu beaucoup de recherches effectuées pour modifiées les cellules puis le conditionnement pharmacologique. Plusieurs molécules ont été testées, celles qui activent les voies de signalisation, par ex. AKT, ERK, qui sont les voies de survie dans la cellule. Un fonds de recherche a été octroyé par la Fondation des maladies du cœur pour l’IMPACT-CABG II : « First in man, optimized stem cells ».

« LES CELLULES SOUCHES OFFRE

UNE POSSIBILITÉ DE RÉGÉNÉRER

LES CARDIOMYOCY TES . »

LEV

F %

70

60

50

40

30Baseline 4-Months 12-Months

Coron Artery Dis.2016 Jan:27(1):5-12

Figure 7. Résultats de l’étude COMPARE-AMI

10


LE TRAITEMENT DES MALADIES CARDIOVASCULAIRES

LES THÉRAPIES TISSULAIRES J U LI E FR A D E T TE , P h D

RÉSEAU THÉCELL · Le Réseau ThéCell 77 a été créé en 2009 par Dr Jacques Galipeau;

Dr Denis-Claude Roy en est le co-directeur et Dre Julie Fradette la directrice.

· Le réseau a comme finalité de promouvoir la recherche translationnelle en thérapie cellulaire et tissulaire ainsi que rassembler les forces vives du Québec afin d’avoir un rayonnement international.

· Il y a 4 groupes stratégiques :

1. Appareil musculo-squelettique et nerveux

2. Cardio-vasculaire, pulmonaire et rénal

3. Régénération tissulaire peau, cornée, système gastro-intestinal

4. Hématologie, oncologie et immunologie

· Il y a 102 membres réguliers et le Réseau accueille régulièrement de nouveaux membres.

· Le réseau soutient 6 infrastructures :

1. Enjeux socio-éthiques et juridiques des thérapies cellulaires et tissulaires

2. Centre de thérapie cellulaire "JGH CPC" de l'institut Lady Davis

3. Centre multidisciplinaire de développement du génie tissulaire (CMDGT/LOEX)

4. Centre d'excellence en thérapie cellulaire de l'Hôpital Maisonneuve-Rosemont (CETC)

5. Infrastructure pour l'évaluation préclinique de la thérapie cellulaire

6. Les biobanques du programme en transplantation de l'Université de Montréal

LE LOEXLe LOEX produit les cultures d’épiderme autologues (CEA) depuis 1986 qui sont utilisés pour la thérapie des grands brûlés. Les cellules et tissus sont fabriqués dans les salles blanches situées au Centre multidisciplinaire de développement du génie tissulaire (CMDGT).

Recherche sur les substituts de peauRecherche importante à la fois pour les grands brûlés et les ulcères veineux, effectuée en collaboration avec les unités de grands brûlés de Québec et de Montréal, et avec l’Hôpital Ste-Justine et pilotée par Dr. François Auger, Dr. Lucie Germain et Dr. Véronique Moulin. Les brûlés sur plus de 50% de leur corps ont besoin d’une greffe de peau autologue pour guérir. Depuis 2011, une peau bi-lamellaire, qui contient à la fois le derme et l’épiderme, est greffée. Le derme confère la souplesse et la flexibilité autour des articulations. Ce sont des traitements par accès spéciaux qui ont eu lieu depuis 2011. Depuis 2015, un essai clinique vise à comparer des sites de greffes d’autogreffe vs. cette nouvelle peau bi-lamellaire. Les résultats montrent une excellente mobilité gagnée; toutefois, il demeure des problèmes de pigmentation. L’étude est toujours en recrutement et les résultats à ce jour sont très prometteurs.

Recherche sur les greffes de cornées Cette recherche est pilotée par Dr. Richard Bazin, Dr. François Auger et Dr. Lucie Germain et vise les personnes atteintes de déficience en cellules souches du limbe. Cette déficience est souvent causée par des accidents, brûlures chimiques ou encore de fortes réactions à des antibiotiques. À ce jour, il y a 10 patients greffés sur les 15 patients prévus. Une amplification en culture est effectuée des cellules souches du patient. Ces cellules seront déposées sur un gel afin qu’elles soient regreffées chez le patient. Graduellement, les patients retrouvent la vue et une vision très améliorée.

HÉMATOLOGIELes hématologues ont un rôle important à jouer dans ces recherches. Par exemple, même si l’on traite de façon autologue présentement, le développement de traitements allogéniques, qui seraient disponibles plus rapidement est fortement souhaité par la communauté scientifique et l’industrie.

« LE RÉSEAU A COMME FINALITÉ DE PROMOUVOIR L A RECHERCHE

TR ANSL ATIONNELLE EN THÉR APIE CELLUL AIRE ET TISSUL AIRE AINSI

QUE R ASSEMBLER LE S FORCE S VIVE S DU QUÉBEC AFIN D’AVOIR UN

R AYONNEMENT INTERNATIONAL. »

11


BENCH TO BEDSIDE : COMMENT TRADUIRE LA SCIENCE EN THÉRAPIE CELLULAIREM A R TI N G I RO UX , P h D

Suite aux étapes de recherches fondamentales et d’essais précliniques, qui peuvent s’étaler jusqu’à 10 ans, la « bonne idée » est prête à passer aux essais cliniques de phase I, II, et III. L’étape qui permet de passer aux essais cliniques est appelée : la translation.

TRANSLATIONIl s’agit d’une étape qui est sous-évaluée autant en terme budgétaire que de temps. Ce qui change pendant cette période de translation :

· Laboratoire : Vers un environnement plus contrôlé, le personnel est très hautement qualifié et tout est standardisé

· « Scale-up » : Très petit volume vers un volume qui peut être administré à des sujets humains

· Documentation : De notes de laboratoire à une documentation imposante, traçable et qui peut être auditée

Assurance qualitéOn vise à rencontrer les directives cGMP, lesquelles devront être complètement suivies aux études de phase III (Figure 8).

Les éléments clés sont :

· Infrastructures : Elles doivent être conformes

· Matériaux et réactifs : Souvent les matériaux sont changés pour rencontrer les normes GMP ou à tout le moins être de grade clinique.

· Contrôle du processus : La traçabilité à chaque étape

· Caractérisation du produit : p. ex. critères de relâche

Figure 8. Évolution de l’assurance qualité et contrôle de qualité dans le développement préclinique et clinique du produit

ExpertisePour réaliser cette translation, une expertise est requise.

· CellCAN78: Ce réseau pan-canadien peut mettre en lien avec des experts qui ont des affinités avec le projet, bien localisés et bien formés.

· CETC79: Quatorze salles blanches situées dans un édifice de 4 étages. Six salles servent pour les cellules « mimimally manipulated » et 8 salles servent pour les « more than minimally manipulated (MMM) », où une protection maximale du produit est requise. Il y a une vingtaine de centre MMM aux É.U. et 2 au Canada (Montréal et Winnipeg).

Contrôle de procédéLa planification est centrale. Il s’en suit l’étape de transfert technologique. Le scale-up peut ensuite avoir lieu. Les essais seront également validés. Les matériaux seront changés. Pour réduire les risques de contamination, le système sera fermé le plus possible. Ensuite, les essais commencent, en débutant avec des « dry run », i.e. sans cellules. Également, un « batch record » (ou cahier de production) est initié. Après les « wet runs » ou l’on test la procédure, le procédé est approuvé.

À partir de cette étape, une demande d’essai clinique (CTA) peut être soumise à Santé Canada pour approbation. Si nécessaire, une réunion pre-CTA peut être organisée avec Santé Canada. Suite à la demande d’essai clinique, Santé Canada a environ 45 jours pour répondre, avec une « No Objection Letter » si le CTA rencontre les exigences. La réception de cette NOL complète la phase de translation.

Il faudra finaliser l’acceptation de la procédure par la qualification du procédé et du personnel exécutant les manipulations. Le projet est maintenant prêt pour un premier patient.

« SUITE AUX ÉTAPES DE

RECHERCHE S FONDAMENTALE S ET D’ESSAIS PRÉCLINIQUES, QUI

PEUVENT S’ÉTALER JUSQU ’À 10

ANS, L A « BONNE IDÉE » EST PRÊTE

À PA SSER AUX E SSAIS CLINIQUE S

DE PHASE I , I I , ET I I I . »

PRE-CLINICAL

Basic Process Control

Basic Product Characterization

Bioanalytical Methods

PHASE I

PHASE II

PHASE III

Full GMPs 21 CFR 210, 211

Full Product Characterization

21 CFR 610

Full GLPs 21 CFR 58

QA & QC, CLINICAL MONITORING PROGRAM

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LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE LU I G I N A M O LLI C A , M D, FRCP C

Il faut se rappeler que la leucémie lymphoïde chronique n’a pas toujours besoin d’être traitée. Néanmoins, il existe des indications de traitement bien définis. En résumé, les stades avancés méritent un traitement et les stades précoces n’en méritent pas sauf pour les patients qui ont une maladie active ou évolutive.

TRAITEMENTS DE 1E LIGNELes traitements sont modulés en fonction de l’état général du patient catégorisé par « Go-Go », « Slow-Go » ou « No-Go ».

Patients « Go-Go »Ces patients sont définis par : bon ECOG, score CIRS total ≤ 6 et clearance créatinine ≥ 70 ml/min. Les paramètres CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) sont peu utilisés à l’extérieur des études cliniques (Figure 9).

Pour les patients « Go-Go » < 65 ans, le FCR demeure le traitement de choix, tel que montré par l’étude CLL8.80 Les résultats ont montré des taux de survie sans progression (SSP) à 3 ans de 65%, rémission complète (RC) de 40% et survie globale (SG) à 3 ans de 87%. Par contre, le FCR est plutôt impuissant devant une dél17p; les RC sont de l’ordre de 5%.79 Il a été démontré plus récemment que le FCR est plus efficace en présence d’un IgVH muté; ces résultats suggèrent qu’il serait possible que de tels patients ne récidivent pas de leur maladie.81 Une autre étude (CLL10) 82 montre que le traitement FCR est supérieur au BR (Rituximab) chez les patients « Go-Go » < 65 ans.

Pour les patients ≥ 65 ans, le FCR n’est pas suggéré en raison de la toxicité et des complications infectieuses. Le BR serait le traitement de choix, tel que démontré par l'étude CLL-10. Par contre, les modalités d’accès à la bendamustine (B) au Québec freinent l’utilisation du BR étant donné que ce la bendamustine est autorisée en monothérapie seulement. Comme autre alternative, un protocole de FCR-light peut être utilisé.

Patients « Slow-Go »Les traitements proposés seront à base de B ou bien de chlorambucil (Clb), ce dernier demeurant un bon choix chez les patients âgés (Figure 8). Il est clair cependant que la combinaison de Clb et d’immunothérapie donne des résultats supérieurs. Notamment, l’étude CLL11 a montré un avantage de survie globale (avantage de Clb-O [obinutuzumab] versus Clb; p = 0.0022). Il n’est pas clair pour les patients « Slow-Go » si le traitement B est supérieur au traitement Clb-O.

L’accès de O au Québec est en association avec le Clb, pour le traitement de 1e intention de la LLC symptomatique ou de stade C de Binet chez les personnes : qui ne sont pas admissibles à recevoir une chimiothérapie à base de fludarabine et ayant une espérance de vie de plus de 6 mois.

« POUR LE S PATIENTS ≥ 65 ANS . . .LE BR SER AIT LE

TR AITEMENT DE CHOIX . »« Go-Go » « Slow-Go » « No-Go »

BR (si disponible)

BClb-O

Clb-R

Clb

En pleine forme Moyennement en forme Frêle

« Go-Go »

Moins de 65 ans

BR...Autres: FCR-lite, FR, B, ...

≥ 65 ans

FCR demeure 1e choix

Figure 9. Traitements de 1e ligne – Patients « Go-Go »

Figure 10. Traitements de 1e ligne – Patients « Slow-Go »

« L’ÉTUDE CLL1 A MONTRÉ

UN AVANTAGE DE SURVIE GLOBALE (AVANTAGE DE CLB-

OBINUTUZUMAB VERSUS CLB. »

En pleine forme

13


TRAITEMENT EN PRÉSENCE D’UNE DÉL17pCes patients répondent très peu aux agents précédemment discutés. Au diagnostic, 5-7% ont une dél17p. Quand la maladie évolue, le problème s’intensifie. De nouvelles drogues ont vu le jour, lesquelles sont efficaces pour ces patients.

Le lymphocyte dans la moelle osseuse a tendance à proliférer en raison des stimuli. Si on peut empêcher la communication avec son microenvironnement, ce lymphocyte sortira dans le sang périphérique, où il ne se multipliera plus. C’est sur ce principe que sont basées les nouvelles thérapies. Il existe des nouvelles catégories de drogues qui interférent avec la signalisation du récepteur des lymphocytes B (BCR), perturbant ainsi son interaction avec le microenvironnement. Parmi ces nouvelles drogues il y a les inhibiteurs BTK (ex: ibrutinib) et les inhibiteurs PI3K (ex: idelalisib) (Figure 11).

Avec ces drogues, au début du traitement il y a augmentation des lymphocytes en périphérie en raison du mode d’action. Pour cette raison, les critères de réponse de la IWCLL ont été révisés pour inclure la catégorie « RP avec lymphocytose » alors qu’avant de tels résultats étaient une progression de la maladie avec les autres médicaments. L’étude RESONATE, effectuée chez des patients qui avaient déjà été traités, a montré un clair avantage de survie sans progression incluant pour les patients avec une cytogénétique défavorable.

Figure 11. Traitement en présence d’une dél17p

Accès à l’ibrutinib au QuébecEn 1e ligne : Pour les patients avec LLC présentant une délétion 17p :

· Symptomatiques et nécessitant un traitement et

· Dont le statut de performance selon l'ECOG est de 0 ou 1.En 2e ligne : Pour les personnes qui ne sont pas admissibles à recevoir un traitement ou une ré-administration d'un traitement contenant un analogue des purines pour l'une des raisons suivantes :

· État de santé trop précaire notamment en raison d'un âge avancé, d'une fonction rénale altérée ou d'un score CIRS ≥ 6;

· Intervalle sans progression de < 36 mois à la suite d'un traitement combinant la fludarabine et le rituximab;

· Délétion 17p;

· Intolérance sérieuse;

· Et dont le statut de performance selon l'ECOG est de 0 ou 1.

Place de la greffeIl demeure pertinent de référer les patients LLC avec mauvaise cytogénétique telle une délétion 17p aux spécialistes en greffes. Une transplantation de cellules souches hématopoïétique allogénique est classiquement considérée pour les patients âgés de ≤65 ans qui répondent à certains critères:

· Patients avec une maladie réfractaire à la fludarabine ou récidivante à l’intérieur de 12 mois après la fin d’un traitement avec un analogue de purine

· Patients avec une maladie récidivante moins de 3 ans après un traitement comprenant de la fludarabine associée à un autre agent de chimio(immuno)thérapie

· Patients avec une délétion 17p ou mutation p53 qui requièrent un traitement.

CONCLUSIONSLe LLC est une « vielle » maladie en révolution. De récentes percées thérapeutiques ont changé la survie à cette maladie ainsi que la prise en charge concrète. Il en résulte une philosophie de traitement qui est en mouvance.

« IL E XISTE DEUX CATÉGORIE S DE CES

NOUVE LLE S DROG U E S : INHIBITEURS BTK

(E X: IBRUTINIB) ET INHIBITEURS PI3K

(E X: IDEL ALISIB). »

BCR

LYNSYK

BTK

PLCy2

PKC

GSK-3

p70s6k

mTOR

elf4E

AKT

P13Kδ

NF-kBpathway

BCL-2

14


DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT DES NÉOPLASIES MYÉLOPROLIFÉRATIVES L A M B E R T B U SQ U E , M D, FRCP C

Les néoplasies myéloprolifératives (NMP) sont de « vielles » maladies que l’on redécouvre puisque l’on comprend mieux leur physiopathologie et que de nouveaux traitements émergents. Les NMP sont :

· Anciennement appelées syndromes myéloprolifératifs

· Caractérisées par une augmentation anormale des cellules dérivées des lignées myéloïdes : cellules d’apparence mature (pas des blastes)

· Différentes entités catégorisées selon la lignée myéloïde principalement atteinte

PHYSIOPATHOLOGIE DES NMP CLASSIQUES (NON LMC) Les cytokines ont comme point commun de passer par un récepteur. En 2005 (soit plus de 40 ans après la découverte du chromosome de Philadelphie), la mutation dans l’exon 14 du gène JAK2 (V167F) a été démontré. Une autre mutation, celle de l’exon 12 de JAK-2 est se traduit par une érythrocytose pure. (Figure 12).87 Pour l’identifier, une biopsie de moelle sera nécessaire.

D’autres découvertes sur les mutations incluent : les mutations du récepteur de la thrombopoïétine, MPLW515L/K, assez fréquent dans la myélofibrose (5-10%) et rare dans thrombocytose essentielle (TE) (1%).

Figure 12. Schéma des JAKs

CALRÉTICULINE: La calréticuline (CALR), est une protéine chaperonne du réticulum endoplasmique qui est importante pour positionner les protéines à la surface des cellules (Figure 13). Des mutations de ce gène qui change le cadre de lecture entraine signalisation cellulaire JAK-STAT accrue par stimulation direct du récepteur de la thrombopoïétine donnant un taux particulièrement élevé de plaquettes. Une proportion significative de patients avec TE et myélofibrose ont une mutation CALR.

Le test calréticuline se fait par mesure de taille de fragment par PCR. Les deux mutations principales sont la délétion de 52pb (TypeI) plus volontier associé à la myélofibrose, et l’insertion de 5 pb (Type II) que l’on retrouve plus chez les TE avec haut taux de plaqettes.

Figure 13. Proportion de calréticuline

« UN GÈNE DÉCOUVERT RÉCEMMENT, LE

CALRÉTICULINE, EST UNE PROTÉINE DU RÉTICULUM ENDOPL ASMIQUE QUI EST

IMPORTANTE POUR POSITIONNER LES

PROTÉINES À L A SURFACE DES CELLULES . »

JAK3

JAK2

TYK2

JAK1 INFyG-CSF

EPOTPOIL-3IL-5GM-CSF

IL-12IL-23

IL-2IL-4IL-7IL-9IL-15IL-21

INFaß

IL-6IL-10IL-11IL-22

Polycythemia Vera (N=382)

Essential Thrombocythemia (N=311)

Primary Myelofibrosis (N=203)

Nonmutated JAK2, MPL, and CALR

JAK2 mutation

CALR mutation

JAK2 mutation

CALR mutation

JAK2 mutation



MPL mutationMPL mutation

Notions de triple négatifs

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POLYGLOBULIEPour poser un diagnostic, l’OMS (2008) demandait un minimum de 185g Hémoglobine(Hb)/L chez l’homme et 165g/L chez la femme. La révision 2016 n’exige plus que 165g/L chez l’Homme et 160g/L chez la femme. Les critères révisés soumettrait 12 fois plus de sujets à être évalués pour PV chez les hommes ce qui est discutable sur le plan économique. Nous suggérons d’investiguer que les sujets avec des signes ou symptômes de PV lorqu’ils ont une Hb en deça de 185g chez l’homme.

Les facteurs de risque de thrombose sont : histoire de thrombose antérieure, âge >60 ans, leucocytose (>15). Les objectifs thérapeutiques sont les suivants. Tous les patients devraient être traités. Il faut avoir un hématocrite <45%. Tous sont candidat à l’aspirine (80 mg die). S’il n’y a pas de facteur de risque : phlébotomies: q semaine ad objectifs puis entretient qui se fait habituellement q 6-8 sems. Si le patient >60 ans ou thrombose antérieure : hydrea ou interferon.88

THROMBOCYTHÉMIE ESSENTIELLEL’algorithme d’investigation suggère une séquence précise d’identification de mutation. Si JAK2 V617F est positif, les autres tests ne seront pas effectués. Sinon, le test de CALR est effectué; si positif, l’investigation est arrêtée. Sinon, le test de MPL est effectué sur la moelle de patients dont on doute une TE ou myélofibrose. Si tous les tests sont négatifs, il ne faudra pas oublier de vérifier d’autres marqueurs monoclonaux, tel le BCR-ABL1, et faire des colonies sur le sang périphérique.

Les 4 critères diagnostiques de l’OMS (2008) doivent être rencontrés pour le diagnostic. Les scores de facteurs de risques (IPSET)89 se classifient en risque faible (score : 0-1), risque intermédiaire (score : 2), et risque élevé (score : 3) pour les facteurs suivants : âge >60 ans (score : 1), facteurs de risque cardiovasculaire (score: 1), historique de thrombose (score : 2) et JAK2V617F (score : 2).

Deux catégories de traitement sont disponibles :

1. Anti plaquettaires (sauf si von Willebrand acquis)

· Aspirine

· Agonistes des récepteurs ADP

· Ticlopidine, clopidrogel

2. Cytoréducteurs pour les patients à haut risque et certain à risque intermédiaire.

· HU

· Anagrelide

· Interferon alpha

MYÉLOFIBROSEPour le diagnostic, 3/3 des critères majeurs et au moins 2/4 des critères mineures doivent être présents (OMS 2008). Le score pronostic pour la MF primaire basé sur: Hb < 100 g/L, leucocytes > 25 × 109/L, symptômes constitutionnels, âge > 65 ans, blastes dans le sang périphérique ≥ 1%. À partir du moment qu’il y a 2 facteurs, la survie est de 48 mois (≥ 3 facteurs : survie 27 mois); ce qui représente 50% est MF.

Les options thérapeutiques : androgènes (danazol) utilisé surtout en Europe, corticostéroides (prednisone, dexamethasone) pour la réponse inflammatoire, chimiothérapie (hydroxyurée, melphalan, busulfan) par exemple pour faire réduire la rate; attention aux cytopénies, agents stimulant l’érythropoïèse; fonctionnera pour 1/3 des patients par contre pourra augmenter le JAK-STAT, IMIDs (lenalidomide, thalidomide); fonctionne bien mais avec beaucoup d’effets secondaires. Il est important de noter que seul la transplantation de cellules souches hématopoïétiques a un potentiel curatif. Pour les risques intermédiaire ou élevé non candidat à la greffe la meilleur option est anti-JAK2 (Ruxolitinib). L’action antiflammatoire du Ruxolitinib est très rapide. Certains patients resente un effet quasi immédiat : l’appétit revient, les sudations sont cessées et le prurit diminue. L’effet sur la rate sera plus progressif et il peut y avoir une exagération de l’anémie.

Études COMFORT (Phases I et II)L’étude démontre que ça peut prendre 4 à 5 mois avant que le taux d’hémoglobine revienne à un niveau comparable. Il y a autour de 80-90% des patients qui améliorent leurs symptômes. Le médicament stimule l’appétit; un patient qui a perdu du poids peut le reprendre et même le dépasser. Une majorité des patients bénéficie d’un effet sur la rate. Avec le temps, il semble y avoir une diminution significative des cellules qui sont JAK-2.

CONCLUSIONSPour les NMP : Il y a évolution rapide des outils diagnostiques et des schémas thérapeutiques. Il est important d’établir le diagnostic avec précision, d’identifier les patients à traiter et de choisir le meilleur traitement. À venir en 2016: Guidelines du GQR LMC- NMP.

« POUR LES RISQUES INTERMÉDIAIRE OU ÉLEVÉ NON CANDIDAT À L A

GREFFE L A MEILLEUR OPTION E ST ANTI -JAK 2 (RUXOLITINIB) . »

16


LYMPHOME DE HODGKIN: AVANCÉES THÉRAPEUTIQUES ET PATHOGÉNÉTIQUES H A N S K N ECHT, M D, FRCP C

Le lymphome de Hodgkin a une répartition bi-phasique chez les jeunes et les plus vieux.90

PRONOSTICLe TEP-CT est le meilleur indicateur pronostic.91 Le schéma classique de pronostic 92 montre deux groupes dont l’Amérique du Nord qui inclut les patients de stage II avec des symptômes B dans les stages avancés et qui qui favorise le traitement ABVD (Figure 14).

Figure 14. Stages et traitement du de lymphome de Hodgkin

Stage III/IV

Stage I/II

I/II Bulky Mediastinal

I/II No Bulk

Stage Grouping

North America

Advanced stage includes stage I/II bulky disease Early stage

GHLSG Advanced stage Early-stage unfavourable Early stage

favourable

Treatment Options

North America

ABVD x 6-8

± XRT

ABVD x 6-8 +36 Gy IF-

XRT

ABVD x 4 + 30 Gy IF-XRT

ABVD x 2 + 20 Gy IF-XRT

GHLSGEsc

Beacopp x6 ± XRT

Esc BEACOPP x 2 + ABVD x 2 + 30 Gy IF-XRT

ABVD x 2 +20 Gy IF-

XRT

Dans le but d’optimiser le traitement initial, les critères sont :

A : Stage précoce favorable (early stage favorable): ABVD 2x plus 20 Gy IFRT

B : Stage précoce défavorable (early stage unfavorable): ABVD 4x plus 30 Gy IFRT (VS élevée, ≥3 LAs, extranodal, médiasinal++)

C : Stage avancé (IIB-IV plus bulk) : ABVD 6-8x +/- 30 Gy IFRT, +/- RT; AVD + Lenalidomide (personnes âgées); AVD + Brentuximab-Vedotin (étude en cours)

D : Primaire réfractaire & Rechute précoce (early relapse) HDCT et greffe autologue (auto-SCT) +16 cycles of Brentuximab-Vedotin

E : LHNPL (LPNHL) Stage I: si TEP post excision négatif, W&W ou IFRT; si stage II ou plus, ABVD + Rituximab

« BRENTUXIMAB/ VEDOTIN ENTRE DANS L A CELLULE ET LE COMPLEXE,

HYDROLYSÉ AU NIVEAU DES LYSOSOMES, LIBÈRE À L' INTÉRIEUR DE L A

CELLULE L'AURISTATINE QUI AGIT SUR L A TUBULINE. »

BRENTUXIMAB/VEDOTIN

Mécanisme d’actionBrentuximab/Vedotin consiste en un anticorps monoclonal, une liaison peptidique et un antimitotique, la monométhyl auristatine, associé à raison de 4 pour une immunoglobuline. Brentuximab/Vedotin entre dans la cellule et le complexe, hydrolysé au niveau des lysosomes, libère à l'intérieur de la cellule l'auristatine qui agit sur la tubuline.93 C’est la toxine, l’auristatine, qui est responsable de l’action cytotoxique de Brentuximab-Vedotin.

Résultats102 patients en rechute ou progression qui avaient préalablement reçu des autogreffes, ont diminué leurs masses ganglionnaires; un résultat confirmé avec CT et TEP94 Dans une étude de suivi, la moyenne de non-rechute a été supérieure à 40 mois. Les rémissions complètes ont été de 34%. Les effets secondaires ≥20% ont été: neuropathie périphérique sensorielle, nausée et fatigue. En général, le médicament est bien supporté. 102 patients en rechute ou progression qui avaient préalablement reçu des autogreffes, ont diminué leurs masses ganglionnaires; un résultat confirmé avec CT et TEP.95 Les rémissions complètes ont été de 34%. Les effets secondaires ≥20% ont été: neuropathie périphérique sensorielle, nausée et fatigue. En général, le médicament est bien supporté. Dans une étude de suivi, 47% des patients ayant obtenu une rémission complète, sont toujours sans progression après une moyenne de 53 mois.96

17


RésultatsDes études 99-101 montrent des données probantes de taux de réponse global et même de réponses complètes avec le Nivolumab et Pembrolizumab chez des patients qui ont préalablement reçu du Brentuximab/Vedotin.

S’il y a une rechute après une allogreffe, d’autres traitements avec ces agents seront nécessaires.102

MoAb N Prior SCT

Prior Brent/

VedORR Reference

Pembrolizumab 3171%

(all auto)100%

65% CR 16%

Ansell et al., NEJM

2015;372:311-319

Nivolumab 2378%

(all auto)78%

87% CR 17%

Armand et al., ASH 2015, Abstr. #584

Nivolumab 12100%

(all allo)NA 88%

Herbaux et. al., ASH 2015, Abstr. #3979

MODÈLE POUR LA MALADIE DE HODGKINRécemment,103 il a été démontré que les interactions 3D entre les télomères et les TRF-2 étaient perturbées dans les cellules de Hodgkin et Reed-Sternberg. Deux mécanismes pathogéniques opposés s’appliqueraient, qualifiant ainsi la maladie de Hodgkin comme une maladie associée au shelterin avec cette interaction perturbée entre télomères et les shelterin occupant un rôle central dans la pathogenèse de cette maladie.

SUPPRESSION DE L’IMMUNITÉ CELLULAIRE PAR LIGATION DE CTLA4 & PD-1

Nivolumab et Pembrolizumab 97

Les anticorps monoclonaux, Nivolumab et Pembrolizumab, sont utilisés pour certains types de cancers et bloquent le récepteur à la PD1.

Ces anticorps permettent de restaurer l’activité de la cellule T, ce qui permet de combattre le précurseur de la cellule mononuclée hodgkinienne (Figure 15).

C’est pourquoi pour traiter efficacement, il faut avoir une combinaison pour attaquer le plus possible : AB(V)D, Brentuximab/Vedotin et Nivolumab ou Pembrolizumab.

Figure 15. Suppression de l’immunité cellulaire par ligation de CTLA4 & PD-1 98

« C ’EST POURQUOI POUR TR AITER EFFICACEMENT, IL FAUT AVOIR UNE COMBINAISON POUR AT TAQUER LE PLUS POSSIBLE : AB(V )D,

BRENTUXIMAB/ VEDOTIN ET NIVOLUMAB OU PEMBROLIZUMAB. »

18


AVANCÉES EN GREFFE DE CELLULES SOUCHES SA N D R A CO H E N , M D, FRCP C

Deux points importants seront discutés sur les avancées en greffes de cellules souches : 1) tout le monde a maintenant un donneur pour la greffe et 2) l’allogreffe en myélome.

TOUT LE MONDE A MAINTENANT UN DONNEUR POUR LA GREFFEL’allogreffe peut guérir plusieurs maladies hématologiques mais cela prend un donneur HLA identique. Il y a une perte de 5 à 10% à chaque fois qu’il y a un « mismatch ».104 Trente pourcent des patients auront un donneur familial, 35% auront un donneur non apparenté HLA identique et 35% n’auront pas de donneur HLA identique. Ces derniers étaient auparavant problématiques.

La probabilité de trouver un donneur dépend de l’origine ethnique du patient, p. ex. un caucasien Blanc de l’Amérique du Nord a 90% de probabilité de trouver un donneur compatible, un patient d’origine africaine cette probabilité sera autour de 30% et pour un patient asiatique, 50%. Pour les pour les patients sans donneur HLA identique, les deux alternatives sont la greffe haplo-identique et le sang de cordon (Figure 16).

Figure 16. Proportion significative de patients sans donneur HLA identique

Greffe haplo-identiqueIl faudrait être adopté pour ne pas pouvoir bénéficier d’une greffe haplo-identique. Il demeure quand même une problématique puisque seulement la moitié du matériel est compatible. Pour remédier à cette problématique, les lymphocytes T, responsables de la GVH, sont enlevés. Par contre, enlever les lymphocytes T amène des infections et des rechutes.

Protocole haplo-identique HMR-Denis Claude RoyIl s’agit d’une greffe sans immunosuppression (sans cyclosporine), les lymphocytes T sont enlevés en faisant une CD34+-mega dose, et une administration de DLI déplétés de lymphocytes T alloréactifs, dans le but d’éviter la GVH et de réduire le risque infectieux et de récidive. Une étude chez 23 patients vient de se terminer 105 montrant des taux de survie de 64% après 12 mois et une mortalité relié au traitement de 30%. Également, les résultats semblent meilleurs que la greffe haplo-identique sans enlever les lymphocytes T. Il est aussi espérer que les patients auront moins d’infections et moins de récidives. Une nouvelle étude est présentement en recrutement à cet effet (CR-AIR-008).

« L’ALLOGREFFE PEUT GUÉRIR PLUSIEURS

MAL ADIE S H É MATOLOG IQU E S MAIS CEL A

PREND U N DON N EU R H L A IDE NTIQU E . »

CaucasianAfrican Asian

Native American0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

6/8 HLA Matched Cord



7/8 HLA Matched Unrelated Donor

8/8 HLA Matched Unrelated Donor

Figure 17 a. Transplant related mortality

Figure 17 b. Overall survival

ATIR101 significantly reduces TRM and improves OS compared to CD34+ haplo-transplants

19


Haplogreffe: Cyclophosphamide postLa greffe est effectuée sans enlever les lymphocytes T et aux jours 3 et 4, 2 doses de cyclophosphamide (50mg/kg) sont données. Les résultats sont impressionnants surtout au niveau de l’incidence de GVDH aigüe. Par contre, le taux de récidive est passablement élevé.

Sang de cordonL’avantage majeur avec cette approche est que le risque de GVDH est de moitié celui de la greffe ordinaire. Par contre, les désavantages incluent un nombre insuffisant de cellules par greffe. La première année est la plus difficile à passer. Étant donné que 6% des unités de sang de cordon sont éligibles pour une transplantation, du sang de cordon faiblement assortis (poorly matched) est utilisé, ce qui élève le taux de mortalité dû à la transplantation. Remédiant à cette problématique, une découverte a été effectuée à l’Université de Montréal, la molécule UM171 106 qui permet d’augmenter le nombre de cellules souches par unité de sang de cordon. Utilisant la molécule UM171, une étude de dé-escalassions vient d’ouvrir pour accueillir 25 patients.107 Si l’étude se complète, l’utilisation de la cellule UM171 permettra d’avoir accès à 82% des unités de sang de cordon dans la banque.

ALLOGREFFE EN MYÉLOME

Protocol tandem autogreffe suivie d’une mini allogreffe.Il est connu que l’allogreffe en myélome a un effet protecteur de la GVH. À HMR, un protocole tandem (de 1e ligne effectué en externe) est utilisé, c’est-à-dire une autogreffe suivie d’une mini allogreffe. Les résultats, incluant ceux de 92 patients, ont été publiés récemment.108

L’incidence de GVH aigüe est faible – autour de 10-15% - mais celui GVH chronique est très élevé (environ 80%). Par contre, la mortalité reliée au traitement demeure faible, soit environ 15%. Le taux de récidive est autour de 49%. Avec un taux de survie de 41%, il s’agit du plus haut taux de survie publié en allogreffe.

Protocol tandem mini-greffe allogénique suivie de bortezomibLes réflexions sur les données du protocole tandem ont mené au développement d’un nouveau protocole,109 une greffe tandem de 1e ligne consistant en une mini-greffe allogénique suivie de l’administration de bortezomib (Figure 18). Le bortezomib administré après l’allogreffe pourrait diminuer les récidives et la sévérité de la GVH chronique qui a un impact négatif sur la qualité de vie.

Les critères d’inclusion pour cette étude de Phase II incluent des patients avec des myélomes de haut risque. L’étude est ouverte en ce moment et il y aurait une quinzaine de patients recrutés.

« IL EST CONNU QUE L’ALLOGREFFE EN MYÉLOME A UN EFFET PROTECTEUR

DE L A GVH. À HMR, UN PROTOCOLE TANDEM (DE 1E LIGNE EFFECTUÉ EN

EXTERNE) EST UTILISÉ, C’E ST-À- DIRE UNE AUTOGREFFE SUIVIE D’UNE MINI

ALLOGREFFE. »

Figure 18. Greffe tandem en 1e ligne

20


MYÉLOME MULTIPLER I CH A R D LE B L A N C , M D, FRCP C

Le myélome multiple (MM) est un cancer hématologique. Il ne résulte pas tant de la prolifération, mais surtout de l’accumulation d’un clone de plasmocytes. Toutes les manifestations résultent de l’accumulation de cellules myélomateuses et d’anticorps ou portions d’anticorps dans le corps des patients. L’évolution du MM suit une courbe de poussée-rémission et éventuellement, la maladie devient récidivante et réfractaire puis le patient décède (Figure 19).

Au début des années ’90, la survie médiane était de 2-3 ans pour atteindre 3-4 ans à la fin des années ’90 (avec l’impact de la greffe). Aujourd’hui, la survie médiane est de ≥ 5 ans. Cependant, une sous-catégorie de patients qui ne s’améliorent pas, ceux à mauvais risque, particulièrement les mauvais risques génétiques.

Figure 19. Évolution du MM

GAMMAPATHIE MONOCLONALE DE SIGNIFICATION INDÉTERMINÉE (MGUS)Souvent, on banalise le MGUS en clinique. Certains MGUS sont transitoires. D’autres cas peuvent être pré-malins ou bénins. Mais parfois, le MGUS est associé à des manifestations cliniques telles : neuropathies, dermatopathies, ostéopénie/ostéoporose et néphropathies. En ce qui concerne les néphropathies, une nouvelle entité a été nommée : la gammapathie monoclonale de signification rénale (MGRS). La MGRS est associée à des conséquences cliniques. Le message important est le suivant : lorsqu’on a un patient avec une MGUS qui a une insuffisance rénale qui se développe ou une protéinurie qu’on appelle non sélective avec de l’albuminurie, il faut suspecter que la MGRS ait un rôle à jouer. La seule façon de le savoir est par la biopsie rénale.

MYÉLOME INDOLENTPar opposition à la définition du MGUS, le myélome indolent se définit : protéine monoclonale ≥ 30 g/L, et/ou protéinurie de Bence Jones ≥ 500 mg/24 heures, et/ou plasmocytose médullaire entre 10% et 60%. Grossièrement, environ les 2/3 de ces patients ont un myélome indolent ayant un comportement MM-like, et 1/3 ayant un comportement MGUS-like). On suit ces patients étroitement car nous n’avons pas à ce jour les outils pour les différencier.

TraitementEn 2013, une étude sur un traitement précoce chez des patients à haut risque, a été publiée (Figure 20).110 La médiane de transformation est de l’ordre de 2 ans pour les patients observés. Avec le traitement précoce à base de lenalidomide, la survie globale a été améliorée de façon significatives malgré le faible nombre de patients dans l’étude. Une étude de confirmation est en cours en ce moment.111

Figure 20. Traitement du myélome indolent

DRAFT10090

80

70

60

50

40302010

00 10 20 30 40 50 60

Months

Free

dom

fro

m P

rogr

essi

on t

o

Sym

ptom

atic

Dis

ease

(%

)

Hazard ratio for progression, 0.18P<0.001

Observation group

Treatment group

100908070605040

3020100

0 10 20 30 40 50 60Months

Ove

rall

Surv

ival

sin

ce

Stud

y In

clus

ion

(%)

Hazard ratio for death, 0.31P=0.03

Observation group

Treatment group

Cycles de 28 jours Maintenance de 2 ans

21


MYÉLOME MULTIPLE «SYMPTOMATIQUE»Les définitions ont été modifiées récemment; le myélome multiple «symptomatique» se définit par une plasmocytose médullaire clonale ≥10% ou plasmocytome extramédullaire prouvé, et au moins un événement définissant le myélome.112-114 En plus des événements CRAB, il faut ajouter une plasmocytose médullaire ≥60%, un ratio kappa/lambda ≥100 ou ≤1/100, et > 1 lésion focale à la résonnance magnétique. Le myélome multiple «symptomatique» correspond à 1.4% des cancers en 2015.115 L’âge médian est dans la soixantaine.

TraitementHistoriquement, le traitement était basé sur l’éligibilité à l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. L’autogreffe est supérieure à la chimiothérapie seule. La question est de savoir si la greffe doit être faite en 1e ligne ou ultérieurement. Étant donné que les critères d’éligibilité à l’autogreffe sont plus restreignant que ceux pour la greffe, vaut mieux envisager la greffe en 1e ligne pour un patient éligible. Ce même patient ne sera peut-être pas éligible quelques années plus tard.

Pour les patients éligibles à l’autogreffe, le traitement consiste en :

· Induction [chimio de courte durée pour réduire la masse tumorale (CyBorD ou VTD)],

· Mobilisation (mettre des cellules souches en circulation (neupogen, cyclophosphamide ± plerixafor)),

· Collecte de cellules souches hématopoïétique et cryopréservation (mettre à l’abri de la chimio à haute dose ces cellules),

· Autogreffe (1 ou 2) [donner une chimio à haute dose (melphalan)],

· Consolidation (améliorer la qualité de la réponse après une autogreffe, améliorer la survie?) et

· Maintenance (conserver la qualité de réponse obtenue avec amélioration de la survie).

Pour les patients non-éligibles à l’autogreffe, le traitement consiste en une seule étape :

· La chimiothérapie sur de longue période (limité dans le temps ou non :

· VMP (bortezomib, melphalan, dexamethasone),

· CyBorD (cyclophosphamide, bortezomib, dexamethasone),

· MPT (melphalan, prednisone, thalidomide),

· Lenalidomide et dexamethasone,

· Melphalan et prednisone (pour les patients très fragiles qui désirent un traitement doux)

Pour le myélome multiple «symptomatique», il semble que plus on traite longtemps, plus il semble y avoir de bénéfices.

PRONOSTICPublié en 1975 et en 2005, il y avait les classifications de Durie-Salmon 116 et l’International Staging System (ISS).117 Depuis 2015, la classification de l’ISS révisé 118 est disponible, à laquelle on ajoute les LDH et la génétique à la classification ISS. Ce dernier outil de classification est encore imparfait; p. ex. il n’inclut pas tous les facteurs génétiques à mauvais risque et utilise une valeur seuil de 10% qui est arbitraire.

CONCLUSIONSAu courant des dernières années, les connaissances sur le myélome multiple s’améliorent et les traitements se raffinent. La survie des patients de même que leur qualité de vie ne cesse de s’améliorer.

« AU COU R ANT DE S DE RNIÈ RE S AN N É E S ,

LES CONNAISSANCES SUR LE MYÉLOME

MULTIPLE S’AMÉLIORENT ET LE S

TR AITE M E NTS SE R AFFIN E NT. L A SURVIE

DES PATIENTS DE MÊME QUE LEUR QUALITÉ

DE VIE NE CESSE DE S’AMÉLIORER . »

JOIGNEZ-VOUS

À L A DISCUSSION

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22

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S E P T E M B R E 2 3 - 2 4 / T O R O N T O , O N


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La présente PUBLICATION DE CARE fournit des mises à jour pédagogiques concernant les tendances actuelles dans le domaine de la médecine. Le contenu reflète les opinions, résultats et analyses d'experts, d'enquêteurs, de formateurs et de cliniciens ("Comité académique de CARE"), dont les activités, tout en étant indépendantes, sont appuyées du point de vue commercial par le ou les commanditaires mentionnés.Le contenu du programme est élaboré indépendamment du ou des commanditaires dans un seul but pédagogique, pour mettre les renseignements et opinions scientifiques à la disposition des professionnels de la santé, pour stimuler la réflexion et approfondir la recherche. Les décisions concernant le diagnostic et/ou la prise en charge de tout patient individuel ou groupe de patients devraient être prises au cas par cas après avoir consulté les sources appropriées. Les opinions exprimées dans les présentes reflètent les opinions et analyses des experts auteurs des documents. Copyright © 2016 par CARE. Tous droits réservés. Il est interdit de reproduire la présente publication, en tout ou en partie, sur papier, sur support électronique, ou sous toute autre forme que ce soit sans avoir préalablement obtenu par écrit le consentement express de CARE. Les renseignements, données, analyses ou résultats reproduits à partir d'une autre source demeurent la propriété de leurs auteurs.

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