Toxicité thyroïdienne

N. Hagen, V. Gayrard et C. ViguiéUMR181 Physiopathologie et

Toxicologie expérimentales, INRA, ENVT

Introduction Importance des hormones thyroïdiennes

pendant la vie fœtale et néonatale Développement du cerveau

Perturbations de la fonction thyroïdienne Période à risque Irréversibilité des effets Effets à long terme Troubles cognitifs

Cancers de la thyroïde Déséquilibre hormonal

Identification des perturbateurs endocriniens

Perturbateurs thyroïdienscarcinogenèse thyroïdienne

7.5

2000

Plan La fonction thyroïdienne

Les effets des hormones thyroïdiennes Régulation de la fonction thyroïdienne

Les perturbateurs endocriniens Caractéristiques Cibles d’action Exemple du PBDE Exemple du fipronil

Difficultés de l’évaluation de la toxicité thyroïdienne

La glande thyroïde

Effets des hormones thyroïdiennes

Métabolisme protéines glucides Lipides

Lutte contre le froid Croissance et différenciation

Métamorphose des amphibiens Croissance et développement du fœtus et

du nouveau né

Effet des hormones thyroïdiennes

Perturbation thyroïdienne et désordre neurologique Rat: disponibilité en HT maternelles

au début de la gestation affectent irréversiblement la neurogenèse (J Clin

Invest 2003, 111 : 1073). Hypoplasie thyroïdienne lors du

développement: crétinisme chez l’homme

Capture des ioduresNIS

Synthèse des hormones thyroïdiennes

I-I-

ATPase

2 Na+Na+

K+

Cellule folliculaire Colloïde

Péroxydase

T3T4 Tg

T3 T4Tg

T3 T4

Iode

I-Iodation des

résidus tyrosilsthyroglobuline

désiodationTSH

La fonction thyroïdiennehypothalamus

Métabolisme HT

UDPGT

T4 T3 foie

-

TSH

TRH

+

+

hypophyse

Transport HT

4. TR ±

désiodation

75 % TBG20 % TTRAlbumine

Plan La fonction thyroïdienne Les perturbateurs endocriniens

Caractéristiques Cibles d’action Exemple du PBDE Exemple du fipronil Difficultés de l’évaluation de la

toxicité thyroïdienne

Les perturbateurs de la fonction thyroïdienne

Agents chimiques industriels ou polluants Organohalogénés

PCB : polychlorobiphényles PBDE : polybromodiphényl éther Dioxines : Sevezo en 1976

Phtalates Pesticides : insecticides organochlorés

Agents chimiques cosmétiques Crèmes solaires

benzophénone Produits naturels (chou, soja)

Flavonoïdes : génistéine tabac

Propriétés de ces perturbateurs thyroïdiens

POP : polluants organiques persistants

Stabilité des molécules PCB dioxines

Accumulation dans l’environnement et dans la chaîne alimentaire

Caractère lipophile

Les perturbateurs de la fonction thyroïdienne

Contamination de l’environnement Air Eau Terre sédiments

Contamination de l’homme et des animaux Alimentation : lait, graisse, poisson Inhalation : PCB, PBDE Voie transcutanée

Perturbateurs endocriniens : les cibles

hypothalamus

6. Métabolisme HT3. T4 T3

foie

-

1. TSH

TRH

+

+

hypophyse 2. Transport

HT TTR5. déiodinases

4. TR ±

Flavonoïdes : GénistéineDérivés thiouracile

1.NIS

TPO

Perchloratethiouracile

PCB

PCBPBDEPhtalates

FipronilPCB

Plan La fonction thyroïdienne Les perturbateurs endocriniens

Caractéristiques Cibles d’action Exemple du PBDE Exemple du fipronil Difficultés de l’évaluation de la

toxicité thyroïdienne

Les retardateurs de flamme polybromodiphenyl ether (PBDE)

O

Br Br

1 à 10 Br

O

Br Br

Br

Br Br Br Br

Br

BrBr

Industrie du plastique, enjeux économiques énormes>65 000 T/an

Contamination environnementale majeure: pollution de la chaîne alimentaire

Complexité: 2 à 10 atomes de brome. multiplicité des formes commercialisées (mélanges)

Législation européenne: forme avec 10 atomes de Brome.

PBDE et Thyroïde

Arguments d’une perturbation thyroïdienne par les PBDE

Observationnels• Corrélation entre taux hormonaux et exposition au PBDE ( faucon –phoque..)• Usine PBDE : hypothyroïdie homme • trouble du comportement de l’enfantExpérimentaux • Inhibition de la métamorphose des batraciens• Rongeurs

•forte dose et courte durée : T4 libre •Activation du catabolisme hépatique des HT•Gestation : HT de la progéniture

•interaction avec protéines de transport des HT in vivo et in vitro• In vitro : Augmentation des effets de la T3 sur la prolifération cellulaire• Liaison aux récepteurs des HT

O

Br Br

Br

Br Br Br Br

Br

BrBr

Agent potentiel de carcinogenèse chez le rat

Exemple d’un pesticidele fipronil

Perturbateur thyroïdien potentiel : le fipronil

Famille des phénylpyrazoles Insecticide le plus utilisé en France

(utilisation vétérinaire) Usage phytosanitaire

interdit en France depuis avril 2005

Fipronil et fonction thyroïdienne

hypothalamus

Métabolisme HTT4 T3 foie

-

TSH

TRH

+

+

hypophyse

TBGTTRAlbumine

Fipronil

X

Hormone libre

Hormone liée

Aucun effet du fipronil sur la clairance de la T4 totale chez les brebis THX

Suivi de la décroissance de la T4 avant traitement et après 14 jours de traitement

Fipronil et clairance de la T4Fipronil et clairance de la T4 chez l’ovinchez l’ovin

1

10

100

1000

0 40 80 120 160 200

Temps (h)

TT

4 (n

g/m

L)

Avant traitement

Après traitement

Fipronil

Témoin

Plan La fonction thyroïdienne Les perturbateurs endocriniens

Caractéristiques Cibles d’action Exemple du PBDE Exemple du fipronil Difficultés de l’évaluation de la

toxicité thyroïdienne

Perturbateurs thyroïdiensÉvaluation toxicologique

Évaluation de l’exposition Limites : exemple des PBDE

Solubilité des molécules Biotransformation des composés

peu connus toxicocinétique Dégradation des composés : UV,

température Méthode CG/MS

Perturbateurs thyroïdiensÉvaluation toxicologique Évaluation des effets

TSH, T3, T4, thyroïde Limites

Effets compensateurs Modèles animaux : rat? Ex du fipronil,

sulfaméthazine Effets variables

Métaboliques Comportementaux Développement SNC

Biomarqueurs Transcription de gènes

Conclusion Importance de la fonction thyroïdienne

dans l’homéostasie et le développement neurologique

Période à risque : vie fœtale Effets à long terme de perturbateurs

endocriniens : imputabilité? Exposition à faible dose aux

perturbateurs endocriniens Marqueurs des dysfonctionnements

thyroïdiens?

Les perturbateurs de la fonction thyroïdienne

PCB : Polychlorobiphényles Pyralène, arochlor à partir de 1930 jusqu’en 1980 : 1 M t Problème de dépollution Produits ubiquitaires

Eau, Terre, Air Chaîne alimentaire

Liposolubles ½ vie d’élimination : plusieurs années !

Absorption variable en fonction de la voie d’exposition Exposition professionnelle : Voie percutanée et inhalation Voie digestive +++ et aérienne Enfant : lait maternel Problèmes cognitifs : consommation de poissons du lac Michigan