TRAITEMENT DU LNH DU MANTEAU

Dr JEDDI Ramzi

Service d’Hématologie Hôpital Aziza Othmana

8-10-2004

GENERALITES

• 6 % des LNH : 5 % aux USA vs 6-7 % en Europe

• Age Médian : 63 ans ; M>F

• Stade avancé : ADP généralisées , SMG HMG , BM+, Ly+

• Atteinte extranodale : digestive ++

anneau de Waldeyer

SNC

• Histologie : infiltration de la zone du Manteau nodulaire ,

diffuse

leucémique

GENERALITES• Cytogénétique : t(11,14) (q13;q32) : 65 % CG 100 % FISH

bcl1(11q13) + IgH (14q32)

Réarrangement de bcl-1

Hyperexpression Cyclin D1

Progression vers la phase S

• Immunophénotype : CD5+, CD23-,FMC7+, IgM, IgD

• LNH chimiosensible RC : 20 % 60 % mais : rechute ++

• Survie médiane : 3 à 4 ans vs 8 ans LNH indolent

MCL : LNH aggressif

CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE

N RC %

RP %

DFS(m) Survie (m)

Meusers

1997

63 48

38

9 m 34 m

Norton

1995

66 9

62

10m 36 m

Argatoff 1997 80 43 m

Teodorovic 1995

64 45

25

24 m 42 m

Zucca

1995

65 51

35

24m 42 m

Samaha 119

1998

26

33

22 m 40 m

• 18 études ont été publiées 6études rétrospectives representatives

- Médiane de RC : 30 %- Délai médian deProgression : 18-24m- S. médiane de 3 ans

CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE

N RG % RC %

DFS Survie P

Meusers

1989

Hiddemann

1998(GLSG)

Zinzani

2000

63

37COP

26CHOP

45

19PnM

20 COP

29

11 FMP

18 FMP+

Ida

84

89

80

80

72

61

41

58

27

5

27

33

10m

7m

32 m

37m

NS

Seulement 3 études randomisées ont été publiées

Recul

Insuffisant

ROLE DES ANTHRACYCLINES

N RC % PFS Survie p

Oinonen

1998

Zucca

1998

63 Anthr

19 no

33 anthr

28 no

34

11

68

25 NP

48 m

24m

48m

24m

0,003

0,08

IPI faible

Téodorovic 1995 ; Oinonen 1998 ; Zucca 1998 ; Samaha 1998 4 études ont démontré un avantage des anthracyclines

ROLE DES ANTHRACYCLINES

N RC % DFS Survie P

Fisher

1995

Meusers

1989

Bosh

1998

36 CHOP

10 ans

37COP

26 CHOP

38anthr

10 no

41

58

15

21

20m

6%

10m

7m

36 m

8 %

32 m

37 m

46

69

NS

0, 03

8 études : pas de bénéfices des anthracyclines (1 randomisée )

Anthracyclines le taux de RC dans la majorité des études mais rôle reste à définir

CHIMIOTHERAPIE AVEC RESULTATS

PROMETTEURS 1/ Hyper CVAD :

N RG RC DFS(3ans) survie (3ans)25 HCVAD 93% 38% 72 % 92 %

p = 0,05Khouri 25CHOP 28 % 56 %1998 historique

2/ DHAP :Lefrere : - 28 patients 2002 RC 2CHOP + Auto

- 4 CHOPpas de RC DHAP RC auto

- CHOP 2/28 vs 25/26 DHAP ( 1ère intention ? )

HCVAD et DHAP > CHOP en induction

ANALOGUES PURINIQUES • 4 études sont publiées : 3 études MCL de novo ( MCL1) et une étude

MCL réfractaire ou rechute ( MCL2)• Études MCL de novo :

N RG RC PFS SG

Foran 1999 17 FMP 41 % 22 % 13m 22m< LNH indolents

Zinzani 2000 29 FMP 65 % 31 %

FMP+Ida

Inwards 1999 26 2CDA 81 % 31 % 23m

• Étude MCL2

Decaudin 1998 15FMP 33 % 0 % 18m 60m

ANALOGUES PURINIQUES N’AUGMENTENT PAS LE TAUX DE RC + ACTIVITE MODEREE SI UTILISES SEULS

CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE

Mono/polychimio avec ou sans anthracyclines

- RG :50 – 80 % , RC : 20-50 %

- La rechute est inévitable

- DFS médiane : 12-24m

- Survie médiane : 3 ans

- DHAP , HCVAD en induction ?

TRAITEMENT INTENSIF AVEC AUTOGREFFE

•

- Aucune étude randomisée ! ( maladie rare )

- 13 études ont été publiées avec résultats contradictoires

1/ Études avec résultats < au contrôle historique :

N RC EFS Survie

Ketterer 16 44 % 24 %(3ans) 24 % (3ans)

1997 6MCL1

10 MCL2

Stewart 9 NF 34 % (2ans) 34 % (2ans)

1995 0MCL1

9 MCL2

Plus de MCL2 inclus

N RC DFS/PFS Survie

Haas

1996

13

9 MCL1

4 MCL2

92 % 76 % (2 ans) 92 % (3 ans)

Dreger

1997

9

2MCL1

7MCL2

100 %

Blay

1998

18

5MCL1

13MCL2

89 % 75 % (2 ans) 91 % (4 ans)

Milpied

1998

18

10 MCL1

8 MCL2

72 % 41 % (4 ans) 81 % (4 ans)

Khouri

1998

45 (8 allo)

25MCL1

20MCL2

100 % 42 % (3ans) 56 % (3ans)

2/ Études avec résultats >contrôle historique 

AUTOGREFFE DANS LE TRAITEMENT DU MCL

- Difficulté de comparer ces études :

. Effectif faible,

. Inclusion des patients(MCL1/MCL2)

. Induction et conditionnement variables

. Source du greffon , technique de purge

variables

. Recul insuffisant

AUTOGREFFE DANS LE TRAITEMENT DU MCL

- du taux de RC : 70 100 %

- PFS (2ans) = 30-75 %

mais pas de plateau évident > 2 ans

- SG (2ans) = 30-90 %

Les conclusions sont confortées par l’étude du registre de l’EBMT :

. 150 patients

. PFS à 5 ans = 30 % , survie à 5 ans = 48 %

. Survie médiane = 66 mois

Auto + 2 ans vs chimio

AUTOGREFFE DANS LE TRAITEMENT DU MCL DE NOVO (MCL1)

N DFS/EFS/PFS Survie

Khouri 1998

(MDACI)

25MCL1

20MCL2

72 %

(3ans) p =0,07

17 %

92 %

52 %

Dreger 1999

(3 E.Allemandes)

39MCL1

12MCL2

73 %

(2ans) p =0,006

30 %

100 %

( 2ans )p =0,0007

54 %

Vanbenberghe 03

(EBMT)1988-98 195

PFS (2ans) = 55 %

PFS (5 ans) = 33 %

2 ans = 76 %

5 ans = 50 %

Lefrere 2002 28 83 % (3 ans) 90 % peu de malade

DHAP > CHOP

Molina 2002 69

27 MCL1

42 MCL2

74 %

(3ans)

51 %

93 %

( 3 ans) p =: 0,002

64 %

)

• 6 études : avantage de l’auto en RC1 Ketterer 1997 , Milpied 1998 , Khouri 1998 , Dreger 1999 , Vandenberghe 2003, Molina 2002

RESULTATS DE L’AUTO EN RC1

• Prometteurs mais avec réserve :

- Peu de malades inclus

- Analyse rétrospective

- Meilleur si traitement d’induction intensif ++

Rôle du traitement d’induction dans l’amélioration des résultats de l’autogreffe

N Induction RC RP

Andersen

2003

41 CHOP intensif 11/41 20/41

80 % des patients en RC avant auto RC à 4 ans

N Induction DFS SG (10 ans)

Conde 2002

Données 119 CHOP ou 50 % 32 %

Internationales HCVAD

• 2 études : Andersen ( Nordic MCL protocol ) 2003 et Conde 2002

Comparaison CHOP vs HCVAD (Conde 2002)

CHOP HCVAD

DFS ( 4 ans) 33 % 68 % p = 0,02

Rechute (4 ans) 67 % 25 % p = 0,02

! Attention : - Sujet plus jeune ( HCVAD) - Analyse rétrospective

Autogreffe avec purge ex-vivo et in-vivo

Purge ex- vivo Purge in vivo

1- Sélection CD34+ 1- CT haute dose

2- Anticorps monoclonaux anti-LB 2- Rituximab

3- CT+ Rituximab

Purge ex-vivo Anticorps monoclonaux anti-LB

Freedman (1998) 28 M 12 % greffon PCR (-) avant auto

Purge in-vivo CT à haute dose

Corradini (1997) 30 M 12 % greffon PCR (-) avant auto

Immunothérapie dans le MCL

• Rituximab a été utilisé de différentes façons dans le MCL

1- Seul

2- Avec la chimiothérapie

3- Purge in vivo

4- En entretien

Rituximab seul

N TT RG RC PFS (m)

Ngyen

1999

10 R x 4 20 % 0 % Clairance Ly

++

Glielmini

1999 (SAKK)

42 R x 4 22 % 0 %

Coiffier

1998

13 375 vs 500

mg/m²

33 % 8 % pas

d’effet dose

Foran

2000

87 R x 4 37 % 15 % 1,2 ans

MCL1 =MCL2

- 4 études ont été publiées

Rituximab seul

- Réponse globale 20-38 % ,

- Réponse complète 0 à 15 %

- Clairance des cellules lymphomateuses greffon ++

- Réponse identique MCL1/MCL2 de durée médiane : 1 an

Rituximab et chimiothérapie

N RG RC DFS

Howord

1999

R CHOP 40 97% 48 % 16,2

Romaguera 2000

R HCVAD 43 96 % 90 %

Herold

2003

R MCP vs

MCP

80 % 40 % (FL + MCL )

Hiddemann

2003

RFCM vs

FCM

65 %

33 %

35 %

0 %

Étude randomisée

En cours RCHOP vs

CHOP

- 2 études randomisées et 2 non randomisées :

Avantage R+ CT taux de RG ( RC) vs CT seule

HCVAD CHOP FCM MCP

Facteurs associés à la réponse au traitement R+ CT

- Foran 2000 : 87 patients ( 37 MCL1 et 50 MCL2)

Analyse univariéep Analyse multivariée p

LDH 0,004 LDH 0,007

Anthracycline 0,01 Anthracyclines 0,03

PS : 2 0,02

M.refractaire 0,04

Fludarabine 0,04

Splénomégalie 0,05

Purge in vivo par Rituximab avant autogreffe

• Magni 2000 , Gianni 2003, Geisler 2002 (the second Nordic MCL protocol)

N RC PCR (-)Magni 20007 6/7 6/7

PFS SurvieGianni 2003 28 24/27 RC 79 % 89 %

vs 20 R m p < 0,001 historique 18 % 42 %

Geisler 2002 50 18/25 (69%) = RC 10/12 PCR(-)

vs p = 0,0007 p = 0,04 Historique

! Possibilité d’obtention d’un greffon PCR (-) dans le MCL ( cellule Ly circulants) ? Rôle respectif de la chimio et du Rituximab dans la DFS et survie à définir

Supériorité de l’auto+ R vs CT Flange 2004 : . étude prospective phase II

. 20 patients de novo vs 40 contrôle historique

Auto + Rituximab CT ( Anthracyline/FAMP)

SG 88 % p = 0,052 65 %

PFS 81 % p < 0,0001 29%

(3ans)

Avantage de PFS , limite SG

Comparaison en excluant 7 malades avec TPI 4-5 groupe CT

PFS (3ans) 89 % p < 0,0003 39 %

Autogreffe après radio-immunothérapie

N Ttt Statut R Suivi

Behr

2002

7 I131 anti CD20

+ 2ème auto

Rechute

Après

1ere auto

6RC+1RP 25 mois : 6/7 vivants en RC >2ans !!

Gopal

2002

16 Tositumomab

+

auto

(3) 9/16

progression

8RC +1RP

11 évaluables

RC : 91 %

PFS (3ans) :61 %

Survie (3ans) :93%

6/10 Rm!!

2 études publiées avec résultats +

Résultats prometteurs chez des malades lourdement traités

Traitement d’entretien après auto

Interféron 2b , Rituximab

1/ Interféron 2b en entrétien ( 3 études )

A/ German Low-Grade Lymphoma study Group Unterhalt 1995 , Hiddemann 1998

- 142 patients ( MCL et FL ) : avantage significatif INF vs Rien

DFS médiane 31 mois 12 mois p < 0,005

DFS (3ans) 46 % 22 %

L’analyse des patients MCL : même résultat NS ( effectif faible )

B/ EORTC lymphoma cooperative Group

- Teodorovic 1995 :

IFN 2b

35 patients : CVP avantage NS

no IFN

Médiane de la durée de réponse NR vs 15 m

Médiane PFS 27m vs 15 m

Médiane de survie NR vs 36 m

C/ Hiddemann 1996

- 400 patients de différentes institutions européennes

- analyse rétrospective

- avantage en entretien pour les patients répondeurs

Pas assez de données claires pour recommander

l’INF2b dans le traitement d’entretien du MCL

2/ Rituximab en entretien

N Ttt MRD Suivi court

Mangel

2002

13 Auto+ 2R

2 m et 6m

PR RC

2/4CRu RC

Tous vivants

sans rechute

R ++ / MRD

Brugger 2002

10 1R après auto

( m :63j)

9/10/RG

PCR

(-) 22 %

avant auto

réponse complète + moléculaire - Avantage de réponse , avantage de survie ?

=> 57% à 6m 88 %12 m

72 % +R 100% 6 m

Evaluation de la MRD dans le MCL

• Corradini 1997

- 9MCL 7/8 évaluables PCR (+) , Sg et MO avant auto

- 1 PCR (-) greffon pas de rechute après 36 mois de suivi

• Andersen 1997 , Corradini 1997

- 9PCR (+) : 7 rechute

MRD (+)/persistante après auto

- 4PCR (-) : 1 rechute =

risque de rechute

Allogreffe de MO

Cdt myéloablatif Cdt non myéloablatif

Sujet âgé ! Effet GVL

1/Conditionnement myéloablatif Vandenberghe 2000 , Adkins 1998, Milpied 1998 , Khouri 1998

• Patients lourdement traités avant allo - EFS à 2 ans : 50 %- Survie ( 2ans) : 62 %- TRM ++ > 30 % + sujet âgé = F.limitants

2/ Conditionnement non myéloablatif Khouri 1999

- Étude pilote - 2 patients 1 DCD

1 progression après allo RC après GVH Effet GVL !

• Corradini 2002 - Étude prospective italienne - 4 patients réponse moléculaire : 2 avec GVHa/c

Effet GVL

• Khouri 2002 :- Large étude prospective - 15 lourdement traités ( médiane : 3 ) : 14/15 : RC - Suivi médian de 14 mois : 93 % vivants + 87 % RC - Réponse moléculaire :

. 5/7 (+) t(11;14) ==PCR (-)

. 3/3 (+) FISH == PCR (-)- Résultats ++ mais âge médian : 58 ans

• Robinson 2002

- Étude rétrospective du EBMTR

- 22 patients ; âge médian = 52 ans

- Résultats décourageants : PFS (2ans) : 0 %

SG (2ans ) : 12,5 %

TRM : 13,5 % (avec le T)

T. dépletion rechute ++

CONCLUSION

• MCL : difficulté thérapeutique majeure • Clé possible du progrés :

Définition claire du traitement de 1ère ligne le plus efficace

• Résultats encourageants avec :Hyper CVAD , DHAP , RCHOP ?

Une validation est obligatoire par des études larges randomisées

• Autogreffe bénéfice en RC1• Rituximab purge in vivo et entretien

résultats ++ ( RC et mol ) / avantage de survie ?• Allogreffe conventionnelle : pas d’avantage attendu : âge avancé ++• Mini allogreffe TRM acceptable , mais résultats contradictoires

Effet GVL à préciser

< 40 ans HCVAD > 40 ans

DHAP R

RCHOP (ACVBP)

RC RC

D (+) D (-) D (+)

Allo /mini allo auto+ R Mini allo

+

R/entretien

PROPOSITION D’UN SCHEMA DU TRAITEMENT

< 40 ans > 40 ans

Pas de RC Pas de RC

R.FCM ? Pas de RC (Stop)

RC RC

D(+) D(-) D(+)

allo I 131 + auto mini allo