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SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DES ANTIFONGIQUES AZOLÉS Vendredi 12 Octobre 2012SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DES ANTIFONGIQUES AZOLÉS Vendredi 12 Octobre 2012

Transplantation hépatiqueCas clinique 2

SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DES ANTIFONGIQUES AZOLÉS Vendredi 12 Octobre 2012

Homme de 69 ans admis pour intoxication aux champignons (Amanite phalloïdes)

• 3 Octobre, 2008: ingestion de champignon– H+8: douleur abdominale, nausée, vomisements, diarrhée liquidienne

– Admis aux urgences:

Bon état général, TP = 70%

Persistance des troubles digestifs, aggravation progressive de la

fonction hépatique: TP= 49%, Cytolyse ++

•6 Octobre, 2008, transfert en Réa hépatique à PB :– TA: 130/70, Température: 36°5, Conscience Normale

– Bilirubine totale : 73 µmo/l, AST/ALT: 2913/4387UI/L, TP: 21%

•8 Octobre, 2008: – Encephalopathie hépatique grade II,

– PT 10%, Factor V: 12%, Creatinine 126 µmol/l

• Inscription sur liste d’attente en SU


• Rapidement:

– Instabilité hémodynamique : noradrénaline

– défaillance respiratoire : ventilation mécanique

– Coma (stade II)

• Support hépatique artificiel : Dialyse à l’Albumine (MARS®) : 3 séances de 8h

• 9 Octobre, 2008 (3ème jour après l’admission ): Transplantation hépatique

Homme de 69 ans admis pour intoxication aux champignons (Amanite phalloïdes)


Q1. Ce patient est-il à haut risque d’infectionfongique ?


Prophylaxie des patients transplantés d’organes solides à haut risque

• Recommendations of the Infectious Diseases Society of America (IDSA) 2009

– Fluconazole (200–400 mg [3–6 mg/kg] daily) or

– L-AmB (1–2 mg/kg/day for 7–14 days) recommended as post-operative antifungal prophylaxis for liver (A-I), pancreas (B-II), and small bowel (B-III) transplant recipients at high risk of candidiasis

• Recommendations of the American Society of Transplantation (AST) Infectious Disease Community of Practice 2009:1

– Lipid formulations of amphotericin B (II 2): 3–5 mg/kg/day or

– An echinocandin (II 3)

• Duration : 3–4 weeks or until resolution of risk factors

1Singh N, et al. Am J Transplant 2009;9:S180–91


• Bon fonctionnement du greffon

• Début de réveil J6-J7 (15-16/10)

• Amélioration de l'état hémodynamique et respiratoire

(extubation J10, arrêt des inotropes).

• Traitement IMS:

– Solumédrol

– Mycophénolate mofétil (Cellcept®)

– Ciclosporine (Néoral®)

• Traitement prophylactique antifongique:

– Amphotéricine B formulation lipidique (1 mg/kg/j) (J1)

– Valganciclovir (prévention CMV)

Après transplantation hépatique


• Bon fonctionnement du greffon

• Traitement IMS: Solumédrol, Mycophénolate mofétil (Cellcept®), Ciclosporine

• Traitement prophylactique antifongique:

– Amphotéricine B formulation lipidique (1 mg/kg/j) (J1)

• J5 : le patient ne se réveille pas : Scanner cérébral

J7: le patient se réveille

J5 post-TH : patient ne se réveille pas


Complications post TH

• Sténose anastomose biliaire: drainage biliaire

• Pancréatite (Baltazar B) :amélioration biologique et radiologique spontanée

• Insuffisance rénale (hémodiafiltration X3 post op): amélioration

• 17/10/05 (J 7):

– Syndrome interstitiel + opacités au niveau de la base droite

– Aspergillus fumigatus sur l'aspiration bronchique

– Antigénémie aspergillaire positive :

17/10/05 : 2,37 ng/ml

25/10/05 : 5,5 ng/ml


Q2. Traitement ?

1. Amphotéricine B ABLC: 5 mg/kg

2. Amphotéricine B ABLC : 10 mg/kg

3. Stop prophylaxie ABLC et Introduction de Voriconazole

4. Stop prophylaxie ABLC et Introduction de Caspofongine

5. Association

Aspergillose pulmonaire


• Le 19/10/05

• Caspofongine (Cancidas ®) (70 mg J1 puis 50 mg/J).

– Amélioration progressive de l'état respiratoire

• Négativation de l'antigénémie le 2/11/2005

• Sortie de la réa 9/11/05 (J36). Transfert en unité d'hépatologie

• Le 16/11/05 :

• Hémiparésie droite. Scanner cérébral :

Traitement de l’aspergillose pulmonaire


Œdème cérébral

périlesionel

4 Micro-abcès

frontal droit

(d'après F Koskas)

Scanner cérébral : le 16/11/2005


(T2 Flair) (T1 injecté)

IRM cérébral le 18/11/2005


Microabcés au niveau frontal droit au scanner et à l'IRM

Avis Neurochirurgien:

• Pas de biopsie stéréotaxique car

– lésions trop petites

– Probablement de l'aspergillus (pneumopathie à Aspergillus)

– Risque de dissémination des lésions


Q3. Quel traitement antifongique ?

Abcès cérébral probablement à Aspergillus

1. Arrêt Cancidas et traitement par Voriconazole

2. Association avec Cancidas:

• Amphotéricine B liposomale, ABLC

• Voriconazole


• On a maintenu le Cancidas® et on associe

• Voriconazole, per os : 10/12/2005, 400mg x 2/j puis 200x2 /j

• Diminution des corticoïdes

Abcès cérébral probablement à Aspergillus


11/2005 09/2006

Comparaison IRM Nov 2005 / Sept 2006

• Amélioration clinique• L'antigénémie est restée négative• Bon fonctionnement du greffon avec bilan hépatique quasi-normal• Bonne tolérance du traitement ( suivi à 15 mois)


• DistributionVdistribution= 4,6L/kg (FCZ = 0,6 )

Différente selon les organes (chez le rat)foie>œil>rein>cerveau>poumon>sang

Taux relatif dans le LCR >50%actif sur les localisations cérébrales

Liaison aux protéines = 60% (FCZ < 10%)

Diffusion cérébrale de VRZ marqué = x2 par rapport au plasma

Cas clinique VRZ : diffusion cérébrale


Pharmacogénétique des ATF et TH

• Cytochromes hépatiques

– Gènes du donneurs

• Cytochromes non hépatiques

– Gènes du receveurs

Polymorphisme

• CYP 3A5 : – Population générale : 16% de métaboliseurs ultrarapides

– Après greffe : 2,5% de métaboliseurs ultrarapides (ITZ, VRZ, PSZ)

• CYP 2C19 :– Population générale 4% de métaboliseurs lents

– Après greffe : <1% de métaboliseurs ultrarapides (VRZ)

Cas clinique VRZ


STP des azolés

• Quand faut-il faire le suivi thérapeutique pharmacologique des azolés ?

• Quel rythme de suivi au long cours du dosage des azolés ?

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Transplantation hépatiqueCas clinique 3


Monsieur I.D , 53 ans

• Avril 2007: Carcinome hépatocellulaire (2 tumeurs de 8 et 4 cm) sur cirrhose virale B Child-Pugh A. AFP: 8000 ng/ml

• Mai 2007-Février 2009: 4 cures de chimio-embolisation artérielle intra-hépatique + Chimiothérapie par Sorafénib

– Bonne réponse au traitement : bonne fixation lipiodolée. Pas de reprise de vascularisation des nodules. AFP : 1,7 ng/ml.

– Traitement par entécavir du VHB (ADN VHB négatif)

• Octobre 2010 : IRM hépatique : liseré vasculaire autour du gros nodule, bilan pré-transplantation

• 16/04/2011: transplantation hépatique (foie domino)

– Anapath de la pièce d’hépatectomie : 3 nodules largement nécrosés avec présence de reliquat tumoral au sein de deux de ces plages.

• Suites simples : quitte l’hôpital à J19.


Scanner abdominal : 2 tumeurs de CHC dans les segments V et III


Monsieur I.D, 8 mois post-greffe

Découverte sur un scanner de surveillance systématique :

•1 micronodule centimétrique de l’apex droit pulmonaire

•1 formation pseudo-nodulaire de 10x8mm dans la lingula gauche

•Plages en verre dépoli au niveau des deux bases

CAT : Augmentin x 10 j puis nouveau scanner: nodules persistants. AFP: 2,1

25/01/2012: Résection par thoraco-vidéoscopie

– Examen direct + culture : Aspergillus fumigatus

– Sensibilité : CMI : 0,125 mg/l pour le voriconazole

– LBA lors de l’intervention : négatif

– Ag aspergillaire : négative

•Scanner cérébral, abdomino-pelvien : normal


Scanner thoracique : 2 nodules


Traitement de l’aspergillose pulmonaire

• VFEND : débuté le 27/01/2012

• Prograf : 2 mg x 2 /j diminué à 1mg x 2/j

• Tacrolimus – 02/02/2012 : 2 mg/j = 17 ng/ml

– 06/02/2012 : 0,5 mg/j = 5,5 ng/ml

– 20/02/2012 : 0,5 mg/j = 20,8 ng/mL

• Voriconazole– 03/02/2012 : 1,2 mg/L

– 06/02/2012: 0,5 mg/L

– 06/03/2012: 3,2 mg/L

– 09/05/2012: 0,5


Monsieur I.D, 1 an post-greffe de Foie

• Avril 2012 : 2 mois après le début de traitement: Cholestase : GGT 1033 UI/L

• PBH: Rejet aigu modéré (BANFF 1 .1.2)

• Augmentation de l’IS : cortancyl 20 mg/j, Cellcept 1g x 2/j et Prograf 0,5 mg/j puis 0,5 mg x 2/j

• VFEND 200 mg x 2 /j. Résiduelle le 02 et 04/04/2012 : 1,6 et 2,7

•Quelles interactions à craindre chez le transplanté ?

•Quel risque pour le patient greffé ?


Monsieur I.D, 1 an post-greffe de Foie

• Juillet 2012: Douleur basithoracique droite, fièvre 39°C, asthénie depuis 3 semaines

• Scanner thoracique nodule pulmonaire droit de 6 cm compatible avec un aspergillome ? + 2 ganglions dans la loge de Baréty

• LBA : négatif

• 10/07/2012 : Biopsie du nodule sous scanner : Abcès nécrotique pulmonaire, pas de cellules tumorales. Culture : négative

• Antibiothérapie empirique : tazocilline, ciflox et Flagyl : disparition de la fièvre, chute de la CRP de 280 à 90 mg/L

– Advagraf : 0,5 mg/j (Résiduelle 11,2 ng/mL) réduit à 1 cp tous les 3 j

– VFEND 200 mg x 2 /j : Résiduelle 0,5 mg/L et le 28/08/2012: 1,4


Traitement curatif

• VRZ– STP pour diminuer le nombre de sur-dosage

33% des concentrations en TH sont > 5 µg/mL

13% des concentrations en TH sont < 1 µg/mL

(expérience avec différentes posologies et voies d’administration)

• PSZ– STP pour diminuer le risque de sous-dosage

1/262 des concentrations globales sont > 5 µg/mL

83/262 (32%) des concentrations globales sont < 0,5 µg/mL

• Comparaison avec référence FCZ– Pas de résiduelle > 20 µg/ml en TH

– Neurotoxicité pour pic > 91.8 µg/ml avec une posologie de 2g/j

(J Inf Dis 1995; 172: 599-602)


Conclusion sur le suivi des ATF en TH

• prophylaxie– STP

Non pour FCZ et AmphoB

Oui pour VRZ et PSZ ?

• Curatif– STP

Oui pour VRZ et PSZ

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