Yves EBERHARD, Laboratoire RE. S-A CT. SPORT - Correspondance UFR-APSUniversité Joseph Fourier B.P 53X 38041 GRENOBLE CEDEX FRANCE.Jacqueline ETERRADOSSI, Consultation de Médecine du Sport CHUG A. Michallon.

EFFORT ET TRISOMIQUES 21 : DESCRIPTIF DEQUELQUES REPONSES METABOLIQUES LORS DE

L'ACTIVITE PHYSIQUE

1 - INTRODUCTION

Peu de connaissances sont exposées, dans la littérature, concernant les aptitudes àl'effort des Trisomiques 21 (ou T21), sujets appelés en langue anglaise syndrome deDown (Down's syndrome ou D.S).Les statistiques actuelles montrent qu'un enfant sur 660 naît trisomique 21 dans lemonde, avec un «sex ratio» de 3 garçons pour 2 filles. L'enfant T21 est caractérisé parune apathie naturelle causée par la présence d'un chromosome surnuméraire mis enévidence, depuis 1959, par Turpin et Lejeune.Si, seul le segment distal du chromosome 21 (21q22) est en trisomie sur toutes lescellules de l'organisme de ce sujet (cas de la trisomie 21 dite «libre» qui représente92,5 % des trisomies 21), cela suffit à occasionner des handicaps majeurs nontraitables dans l'état actuel de nos connaissances.En effet, la zone chromosomique 21q22 probablement très active au plan de latranscription, c'est-à-dire élaborant beaucoup d'ARN messager, occasionne un effet dedosage génique qui provoque et explique chez le T21 une déficience mentale grave,mais de degrés variables, dont la cause est à rechercher dans des «emballementsneuro chimiques» incomplètement connus (Schwartz et al., 1983), source d'unvieillissement biologique précoce (Sinet et al., 1987).En conséquence, dès le plus jeune âge, ces enfants T21 présentent peu deprédispositions naturelles à l'effort, (Eberhard et al., 1989), comparativement à d'autresétiologies du handicap mental, (Eberhard, 1983 ; Eberhard et al., 1984 ; Eberhard et al.,1985), et sont souvent laissés à l'état de sous développement comportemental(intellectuel, moteur, social).

2 - PROBLEMATIOUE

Nous avons rapporté dans deux précédentes étapes (8) (9) que les T21, sanscardiopathies, sont capables, dans un «envirronnement adapté», de réaliser nonseulement en exercice progressif et maximal, mais aussi un exercice d’endurance.Puisque les T21 ont pu fournir un travail physique mesurable (9), le but de cette étudeest :

• de donner quelques indications sur les variables physiologiques au repos et lesréponses métaboliques à l'exercice des sujets T21, particulièrement pour les valeursdes lipoprotéines plasmatiques et l'activité de l'enzyme superoxyde-dismutase ;

• de renforcer l'idée que l'activité physique pourrait agir favorablement sur les réactionsd'adaptations de l'organisme des adolescents T21;

• de préciser le type d'activité physique qui peut être préférable dans le maintien de lacondition physique de ces sujets.

3 - APPROCHE

En dépit des difficultés que nous avons rencontrées dans ce milieu «protégé» : accorddes parents ou des tuteurs, aval des institutions, recrutement des sujets capables decomprendre les consignes, défections au cours des tests, 11 adolescents porteursd’une trisomie 21 «libres et homogènes», originaires de la région grenobloise (7garçons et 4 filles, âgés de 15 à 20 ans) ont pris part à un projet de recherche ayantpour thème les effets de l'exercice physique sur quelques-uns de leurs paramètresbiologiques. Les caractéristiques anthropométriques et physiques des sujets sontrésumées dans le tableau ci-dessous :

Variables T21 garçons T21 filles T21 garçons + filles(n = 7) (n = 4) (n = Ii )

Age (année) 19.2 +/-1.9 18.8 +/-0.7 NS19 +/-1.4°Taille (cm) 161.4 +/- 3.8 149.4 + /- 2.7 *** 155.4 + /- 6.8Poids (kg) 53.5 + /- 3.6 49.4 + /- 1.8 NS 51.4 + /- 3.5% de graisse (%) 22.2 + /- 0.9 28.3 +/- 0.5 *** 25.3 +/- 3.1V02 max. (mi/mn/kg) 49 + /- 4.9 46 + /- 5.9 NS 48 + /-1Pouls max. atteint 164 +/- 19.9 159.7 +/. 16.6 NS 162.2 +/- 18.9(puls/mn)1/ ° la valeur donnée est la moyenne + /- l'écart-type correspondant.2/ les signes *** (P < 0.001) ou les lettres abrégées NS (différence non significative) portent sur lescomparaisons entre T2f garçons et T21 filles.

Les détails du protocole expérimental ont été exposés aux familles qui ont donné leurconsentement écrit, en particulier pour les prises de sang (à jeun, au repos et après les

efforts).Après une longue période «pédagogique» de familiarisation avec la mise en activité, lematériel de laboratoire, les sujets ont subi un véritable programme «adapté», (9), misen œuvre par des stratégies de motivation, sur une période bloquée de 12 semaines :• dans leur établissement médico-éducatif ;• et dans le laboratoire RE.S.ACT.SPORT de l'Université Joseph Fourier, pourl'utilisation passagère du tapis roulant et permanente des bicyclettes ergométriquesutilisées pour la réalisation des tests.Cette phase de préparation leur a permis de produire des efforts continus jusqu'à desdurées de 40 minutes.

4 - PROCEDURES UTILISÉES

Après un examen médical et les mesures anthropométriques, (9), chaque sujet aparticipé à 2 préparations physiques, une sur cycloergomètre et une autre sur tapisroulant.

En fin de chaque année scolaire, sur 2 matinées successives, tous les sujets ont ététestés pour les protocoles distincts suivants :

4.1- Le test d'exercice progressif, appelé aussi «triangulaire», a été réalisé à unefréquence de pédalage constante de 50 coups/minute et une augmentation de lapuissance de travail de 15 watt par minute, ce qui devait amener le sujet à l'épuisement(ou proche de...), critère d'arrêt du test.2 échantillons sanguins ont été prélevés par l'intermédiaire d'un catlon installé, 30minutes avec le début de l'exercice, dans la veine antébrachiale :• un au repos, en position assise, juste avant le début de l'exercice ;• l'autre immédiatement après la fin du travail.L'ionogramme, les substrats du plasma ont été déterminés par le «Technicon Smac IIsystem» ; le glucose sanguin, par la méthode glucose oxydate ; le lactate sanguin, parune méthode enzymatique après déprotéinisation du sang ; les catécholamines par laméthode radioenzymatique de Da Prada ; les acides gras libres (AGL) par la méthodeenzymatique et colorimétrique du kit Nefa C test Wako.

4.2 - Le test d'endurance réalisé à 57 % de la consommation maximale d'oxygène aduré 40 minutes. La consommation maximale d'oxygène a été déterminée à partir dunomogramme d'Astrand & Rhyming, lors du test progressif. Une semaine avant le test,une prise de sang après 12 heures de jeûne a permis d'établir un profil lipidiquecomplet au repos. Le jour du test, une seule ponction sanguine a été effectuéeimmédiatement après le travail sur cycloergomètre.Les valeurs des paramètres lipidiques ont été déterminées par la méthodeélectrophorétique de Noble (17).En migration à l'électrophorèse, on parle de «alpha, bêta, pre-bêta» lipoprotéines• les lipoprotéines de haute densité ou High Density Lipoprotein (HDL) ou

alphalipoprotéines, sont riches en protéines et pauvres en lipides ;• les lipoprotéines de basse densité ou Low Density Lipoprotcin (LDL) oubêtalipoprotéines, sont plus riches en lipides que les précédentes ;• les lipoprotéines de très basse densité ou Very Low Density Lipoprotein (VLDL) ouprébêtalipoprotéines sont riches en lipides et pauvres en protéines.Il est actuellement admis que les VLDL, les LDL sont les lipoprotéines les plusathérogènes, alors que les HDL seraient protectrices de l'athérome (11).L'activité de la superoxyde dismutase (Cu, Zn SOD ou SOD-1), enzyme codée sur lechromosome 21, a été dosée dans le globule rouge, à l'aide de la technique deBensinger & Johnson (3), améliorée par celle de Yi Sun et coll., 1988 (20).La superoxyde dismutase est une enzyme présente dans le cytosol et codée en sous-bande 21q22-1 du chromosome 21.La SOD-1 est généralement considérée comme une enzyme de protection contre leseffets délétères des radicaux superoxydes, lorsqu'elle est présente en concentrationnormale.

Remarque : la mesure des valeurs brutes de la SOD-1 s'exprime en nanogramme deSOD-1 par milligramme d'hémoglobine (ng SOD-1 / mg d'Hb), mais les valeurs varientbeaucoup entre les méthodes des différents auteurs. C'est pourquoi nous présenteronsles résultats de l'étude sous forme de rapport : valeur brute de SOD-1 du sujet«expérimental» / valeur brute de SOD-1 du témoin «tout venant».

4.3 - Analyse statistique : le test de Student «par paire» a été utilisé pour comparer lesvaleurs avant et après effort. Une valeur P < 0.05 a été considérée significative.

5 - RESULTATS

En l'absence de groupe témoin du même âge, nous nous sommes référés aux normestrouvées dans la littérature sur des groupes similaires.Parmi les résultats les plus intéressants, nous relevons :

5.1 - La durée du test progressif et maximal a été de 11 minutes pour les garçons, 10minutes pour les filles.

5.2 - Les variations des paramètres hématologiques. Les valeurs de repos duionogramme sont dans les normes, exceptées les valeurs d'urée et, à un degrémoindre, celles d'acide urique qui sont élevées, ce qui contredit les chiffres de Benda,1960 (2).Ce résultat est connu dans la Trisomie 21 depuis Lejeune, 1979 (15) ; l'hyperuricémie yest expliquée par l'augmentation du métabolisme des acides nucléiques.La concentration d'acide urique s'élève à l'exercice chez les enfants normaux (1), maisdans notre étude, des variations minimes ont été trouvées, avec même une légèrediminution car il est possible que les T21 manquent de motivation pour prolonger unexercice maximal.

5.3 - Les variations des substrats :

FIGURE 1 : montre l'évolution des substrats entre le repos (R) et immédiatementaprès un test d'effort (E), continu, progressif et maximal chez 11 sujets (n=11)

trisomiques 21 (T21) : baisse non significative du glucose sanguin (NS),augmentation significative (*j du lactate sanguin, baisse significative (*) des

acides gras libres (AGL).

Le glucose sanguin est sensiblement plus bas après l'exercice, mais pas de manièresignificative.La lactate sanguin augmente, mais les valeurs sont basses pour ce type d'exercice oùl'on termine au maximum de ses possibilités.Les acides gras libres sont bas au repos, et quelques sujets n'ont pas augmenté leursvaleurs ; chez certains d'entre-eux, nous n'avons même pas détecté leur présence, cequi suggère l'idée d'une mobilisation retardée de ces substrats.

5.4 - Les variations des catécholamines (voir figure 2)Les catécholamines augmentent sous l'effet de l'exercice aigu.

FIGURE 2 : montre l’évolution des catécholamines entre le repos (R) etimmédiatement après un test d’effort (E), continu, progressif et maximal chez 11sujets (n=11) trisomiques 21 (T21) : augmentations très significatives (***) pour

l’adrénaline (AD) ainsi que pour la noradrénaline (NAD).

5.5 - Au cours du test d'endurance d'une durée de 40 minutes, les sujets ont travaillé à57 % de leur V02 max., par le maintien d'une fréquence cardiaque «cible» rendupossible par des «ajustements» de la puissance de travail. Il est connu que dans cetype d'exercice, le profil des lipoprotéines plasmatiques évolue (11).Des modèles anormaux de la plupart des fractions de celles-ci ont été souventrapportés chez les patients T21 sédentaires, c'est-à-dire contrôlés au repos (1), (16).(Voir figure 3)

FIGURE 3 : montre le profil «particulier» des fractions de cholestérol plasmatique- mesurées après un jeûne de 12 heures - chez 10 sujets (n=10) trisomiques 21

(T21) au repos (R) : cholestérol total très significativement abaissé (***),cholestérol High Density Lipoprotein (HDL) très significativement abaissé (***),prébêta cholestérol Very Low Density Lipoprotein (VLDL) très significativement

élevées (***).La zone hachurée représente les limites des variations physiologiques du

laboratoire.

Nous remarquons que le cholestérol total et le cholestérol HDL sont plus bas que lesnormes, et les prébêta cholestérol VLDL sont très élevées. C'est un profil typique qui,dans la pathologie des lipides, prédisposerait le T21 à l'athérome (4), (16).

Beaucoup d'études, sur des sujets normaux, ont suggéré l'existence d'une relationfavorable entre l'activité d'endurance et le niveau élevé du cholestérol HDL.Nous citerons à titre d'exemple les travaux :• de Hagan et al., 1983 (12), pour la mise en évidence d'une production d'HDL encorrélation positive avec la pratique régulière de courses de fond ;

• d'Hostmark, 1984 (13), qui confirme les résultats précédents, c'est-à-dire que lapratique d'une activité physique à caractère endurant stimule la production d'HDLcirculant dans les lipides plasmatiques.

Dans notre expérimentation avec les T21, après l'épreuve de 40 minutes, nous n'avonstrouvé que peu de modifications dans les valeurs du cholestérol total et destriglycérides.

Mais, par contre, des valeurs de cholestérol HDL significativemcnt plus hautes, et desvaleurs de prébêta VLDL significativement abaissées, résultat intéressant à considérer,qui inverserait un profil de repos «à risque» vis-à-vis de l’athérome (11) (16). (voirfigure 4)

FIGURE 4 : montre le profil «particulier» des fractions de cholestérol plasmatiqueaprès un test d’effort prlongé (E) chez sujets (n=) trisomiques 21 (T21) : stabilité

du cholestérol total, augmentation non significative (NS) du cholestérol HighDensity Lipoprotein (HDL), diminution non significative (NS) des prébêta

cholestérol Very Low Density Lipoprotein (VLDL).La zone hachurée représente les limites des variations physiologiques du

laboratoire.

Enfin, nous avons trouvé une augmentation de la concentration des acides gras libres(AGL), classique sur ce type d'exercice stimulant entre autres le métabolisme deslipides (12). (voir figure 5)

FIGURE 5 : montre l'évolution des acides gras libres (AGL) entre repos (R) etimmédiatement après un test d'effort prolongé (E) chez 6 sujets (n=6) trisomiques21 (T21) : tendance à l'augmentation - non significativement établie (NS) - de ces

substrats.La zone hachurée représente les limites des variations physiologiques du

laboratoire.

5.6 - Dosage de la superoxyde dismutase : chez le sujet T21, du fait d'un effet dedosage génique, l'activité de cette enzyme est multipliée par 1,5 environ (15).Dans notre étude, nous trouvons une valeur moyenne de 1.05, pour les sujets T21«actifs».(voir figure 6)

FIGURE 6 : exprime la variation des rapports quantitatifs de l'enzyme superoxydedismutase (SOD-1 ou Cu, Zn SOD) mesurée à la fin du test d'endurance clôturant

le programme de mise en condition physique de 4 sujets adolescents (n = 4)trisomiques 21 (T21) en regard de celle de 5 sujets adolescents trisomiques 21

(T21) non entraînés : tendance à la baisse - non significativement établie NS - dela quantité de cette enzyme sous l'effet de l'activité physique, chez les 4 sujets

trisomiques 21 entraînés.(NB : autre population présentée dans cette figure : 4 sujets (n =4) normaux (N)

étudiants « sportifs »).

Cette valeur n'est pas significativement différente de celle d'une population de sujetsnormaux du même âge et d'un bon niveau sportif, (étudiants de l'UFRAPS deGRENOBLE).Par contre, cette valeur a tendance à être nettement inférieure à celle des sujets T21 demême âge mais sédentaires.Ceci suggère un effet peut-être bénéfique de l'activité physique pour cette population.

6 - CONCLUSION ET PERSPECTIVES

Les résultats présentés ne peuvent pas être comparés à ceux de la littérature, car lesétudes relèvent toujours de sujets T21 au repos.Ces résultats, comparés à ceux d'une population de même âge soumise au mêmeprotocole d'exercice, montrent que, dans l'exercice intense et de courte durée, lesadolescents T21 ont des adaptations biochimiques semblables aux adolescentsnormaux en bonne santé.

Cependant :• la glycémie est plutôt basse à la fin d'un effort qui a duré 12 minutes ;• la lactatémie est peu élevée alors que l'intensité de l'effort n'a pu être augmentée ;• enfin la mobilisation des AGL semble retardée.Il est admis que lors d'un effort intense et de courte durée le taux des catécholaminessanguines augmente. Les valeurs constatées chez les adolescents T21 le confirment.Ces résultats suggèrent qu'il existe peut-être chez le sujet T21 une baisse de lasensibilité des récepteurs aux catécholamines.Lors de l'activité d'endurance, nous avons constaté les ajustements des profilslipidiques à la normalité. Il est intéressant de souligner que l'activité prolongée atendance à stimuler un niveau de cholestérol HDL très significativement bas au repos,et à faire baisser les prébêta VLDL très significativement élevées au repos, chez lessujets trisomiques 21 «entraînés». Ces faits sont connus chez les sportifs, (13) (12), quipratiquent une activité physique dont le volume de travail est très nettement supérieur àce que nous avons obtenu avec les T21 lors des phases de mise en condition«adaptées» (9).De tels programmes d'entraînement semblent irréalisables, et pour le moment,impensables à mettre en oeuvre avec eux, tout en supposant que, dans ce cas, cessujets tireraient bénéfice d'une activité régulièrement pratiquée pour améliorer leur tauxde cholestérol, HDL en particulier.De plus, concernant les résultats sur les dosages de la superoxyde dismutase, il estintéressant de trouver à nouveau une tendance à un ajustement normal chez les sujetsT21 entraînés. Même si ces résultats sont à considérer avec prudence vue la taille del'échantillon, le problème soulevé est d'importance puisqu'en relation directe avec leurespérance de vie (19).Compte tenu des modifications de la SOD-1 connues au cours des activités générantun stress (14), il est important de préciser le type de programme d'activités et laréalisation pratique à mettre en oeuvre. Il reste à démontrer dans une plus large population de T21 que l'activité d'endurancepratiquée régulièrement peut avoir des effets à long terme, et peut-être provoquer desadaptations fondamentales sur les conséquences physiopathologiques de ce troublegénétique.

REMERCIEMENTS

Les auteurs tiennent à remercier tous les enfants et les adolescents de l'Institut MédicoEducatif «Les Nivéoles» de VOIRON, de l'Institut Médico Educatif Henri Daudignon deGRENOBLE, les adultes trisomiques 21 du Centre d'Aide par le Travail et du Foyer «LaReveriaz» de CHAMBERRY, leurs éducateurs, les Parents de l'Association deRecherche pour l'Insertion Sociale des Trisomiques 21 (ARIST), le personnel dulaboratoire d'Exploitation Fonctionnelle et Cardiorespiratoire, le laboratoire deBiochimie A, le laboratoire d'Enzymologie de l'Hôpital Albert Michallon (Biochimie B), leConseil Scientifique de l'Université Joseph Fourier de GRENOBLE, pour leur soutien etleurs encouragements.

BIBLIOGRAPHIE

(1) BAR-OR O. - Médecine du sport chez l'enfant. Paris : Masson, 1987.(2) BENDA C.E. - The Child with Mongolism. New-York : Grune & Stratton, 1960.(3) BENSINGER R.E. et JOHNSON C.M. Luminol assay for Superoxide Dismutase.Annals of Clinical Biochemistry, 1981, l16, 142-145.(4) DORNER K., GAETHKE A.S., TOLKSDORF M., SCHUMANN K.P., et GUTSMANNH. - Cholesterol fractions and triglycerides in children and adults with Down's syndrome.Clinica Chimica Acta, 1984, 142 (3), 307-311.(5) EBERHARD Y. - Handicapés mentaux : quelles capacités à l'effort ? STAPS, 1983,7, 69-73.(6) EBERHARD Y., ETERRADOSSI J. et RAPACCHI B. - Mentally handicappedchildren : what are their capacities for effort ? in Adapted Physical Activities, BodminCornwall : R. Hartnoll Ltd, 1984, 78-84.(7) EBERHARD Y., ETERRADOSSI J. et RAPACCHI B. - Aptitudes des handicapésmentaux à l'effort. In Corps, Mouvement, Déficience Mentale, Société. PUF : Paris,1985, 131-141.(8) EBERHARD Y., et ETERRADOSSI J. Trisomiques 21 et métabolisme des lipides :quelques bilans au repos et à l'effort prolongé. AIESEP congress, 1987, Lisboa (souspresse).(9) EBERHARD Y. et ETERRADOSSI J. Capacités physiques des sujets trisomiques 21(10) EBERHARD Y., ETERRADOSSI J. et RAPACCHI B. - Physical aptitudes toexertion in children with Down's syndrome. Journal of Mental Deficiency Research,1989, 33, 167 174.(11) GORDON T., CASTELLI W.P., HJORTLAND M-C-, KANNEL W.B., et DAWBERT.R. - High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease.The American Journal of Medicine, 1977, 62, 707-714.(12) HAGAN R.D., SMITH M.G. et GETTMAN L.R. - High density lipoprotein cholesterolin relation to food consumption and running distance. Preventive Medicine, 1983, 12,287-295.(13) HOSTMARK A.T. - Physical activity and plasma lipids. Scandinavian Journal ofSocial Medicine (supp.), 1983, 29 83-91.(14) LEJEUNE J. - Investigations biochimiques et trisomie 21. Annales de Génétique,1979, 22, 2, 67-75.(15) JENKINS R.R. - Free radical chemistry : relationship to exercise. Sports Medicine,1988, 5, 156-170.(16) MURDOCH J.C., RODGER J.C., RAO S.S., FLETCHER C.D. et DUNNIGAN M.G. -Down's syndrome : an atheroma free model ? British Medical Journal 1977, 1, (6081),226-228.(17) NOBLE R.P. - Electrophoretic separatipn of plasma lipoproteins in agarose gel.Journal of Lipid Research, 1983, 9, 693-700.(18) SCHWARTZ M., DUARA R., HAXBY J. et GRADY C. - Down's syndrome in adults :brain metabolism. Science, 1983, 221, 781-783. (19) SINET P.M., NICOLE A.,CEBALLOS I. et DELABAR J.M. - Trisomie 21 et maladie d'Alzheimer.Médecine/Sciences, 1987, 3, 256262.

(20) YI SUN, OBERLEY L.W. et YING Ll. A simple method for clinical assay ofSuperoxide Dismutase. Clinical Chemistry, 1988, 34/3, 497-500.