Tuberculose en contexte tropical - u-bordeaux2 …u-bordeaux2-medtrop.org/doc/COURS/UE1/Tuberculose en contexte... · Monocytes activés Mémoire immunitaire Immunité à médiation

15/10/2009

1

1

Professeur René Migliani

Département d’épidémiologie et de santé publiqueEcole du Val-de-Grâce

13 octobre 2009

Tuberculoseen contexte tropical

DU de Médecine tropicale - Bordeaux

2

1.Rappels sur la tuberculose

2.Pandémie tuberculeuse en 2007

3.Facteurs favorisants• Transmission

• Passage à tuberculose-maladie

• Importance de tuberculose en zone tropicale

• Résistances aux anti-tuberculeux

4.Lutte contre la tuberculose• Programme Élargi de Vaccination

• Stratégie DOTS

5.Mise en œuvre et résultats

6.Conclusion

Plan du cours

3








• Stratégie DOTS


6.Conclusion

Plan du cours

4

Définition de la tuberculose

• Maladie infectieuse, contagieuse, due à une

mycobactérie du complexe tuberculosis

(tuberculosis, bovis, africanum) qui, à

l’exception de M. bovis, est un parasite strict

de l’homme.

5

• Momies égyptiennes 1550 avant JC– lésions osseuses (Mal de Pott)

• Hippocrate décrit la phtisie

• Grandes flambées en Europe avec le développement des villes (logements exigus et insalubres)

• Mortalité par tuberculose à Paris en 1816 estimée à 350 p. 100 000

• Au début du 19ème siècle, 20% des décès hospitaliers dus à la tuberculose

Un peu d’histoire

6Premier sanatorium créé en 1861 à Berck

• Création de sanatorium fondée sur :– le traitement par la cure d'air, de lumière et de soleil

– l'isolement des tuberculeux contagieux

• Souvent très vastes et conçus de manière à y faciliter l’hygiène et diminuer la promiscuité

Un peu d’histoire

15/10/2009

2

7

• Laennec premières descriptions anatomo-cliniques

• Robert Koch découvre la bactérie responsable de la tuberculose en 1882 : Mycobacterium tuberculosis= bacille de Koch (BK)

• Koch reçoit le prix Nobel de médecine en 1905

Un peu d’histoire

8

• Bacille tuberculeux ou bacille de Koch (BK)

• Famille des Mycobacteriaceae

• Genre Mycobacterium (54 espèces)

• Complexe Tuberculosis (tuberculosis +++, africanum, bovis)

• Bactéries acido-alcoolo-résistantes (BAAR+)– Colorées par fushine (Ziehl-Neelsen)

– Non décolorables par acides et par alcool

• Aérobie strict Caverne ++

• Croissance lente (2 à 8 semaines)– Temps de division = 20 heures (E. coli = 20 min)

• Parasitisme strict de l’homme

Agent responsable

9

ComplexeTuberculosis

Genre Mycobacterium

Agent de la lèpre

Agentde l’ulcèrede Buruli

10

Transmission inter-humaine

• Par voie aérienne directe à partir d’un tuberculeux

pulmonaire bacillifère contagieux (TPM+)

• Par inhalation de bacilles en suspension dans l’air

• Favorisée par promiscuité et durée d’exposition

• Un tuberculeux bacillifère non traité peut infecter

10 personnes en moyenne / an

11

Pénétration du bacille tuberculeuxdans l’alvéole pulmonaire

• Bacilles dans les gouttellettes de Pflügge émises par un sujet contagieux (forme pulmonaire ou laryngée) lors de la toux, de la parole et des éternuements

• 1 à 5 bacilles / gouttelette

• Formation de noyaux riches en bacilles par dessèchement des gouttelettes (droplet-nuclei de Wells)

• Bacilles en suspension dans l’air sont inhalés par les contacts d’un cas contagieux

• Bacilles non arrêtés par l’ascenseur muco-ciliaire atteignent l’alvéole pulmonaire

12

Contact avecM. tuberculosis

Pas d’infection(70%)

Primo-Infection(30%)

Pas de maladie(90%)

Maladie(10%)

Défensescellulaires

< 1-2 ans(5%)

Tardive(5%)

Défensesinnées

Histoire naturelle de la tuberculosechez les sujets adultes immunocompétents

15/10/2009

3

13

Pathogénèse de la lésion primaire

1. Bacilles dans l’alvéole2. Macrophages cellules épithélioïdes3. Afflux monocytes4. Lymphocytes CD4/8 Cytolyse

Bacilles libérés5. Nécrose centrale caseum6. Granulome7. Calcification guérison

1 2

3

5

6/7

4

Monocytes activés Mémoire immunitaire Immunité à médiation cellulaire

Hypersensibilité retardée (6 à 12 sem. après infection) aux dérivés du BK Mise en évidence par la réaction tuberculinique

14

Tuberculose secondaireprogressive

Dissémination massive hématogène

Miliaire tuberculeuse

Complexe primaire

Infection primaire

Caséification

(caseum localisé)

30%

Lésions guéries

Cicatrice

Cicatrice

(bacilles non viables)

90%

Miliaire tuberculeuse

Tuberculose primaireprogressive

Dissémination massive hématogène

FoieRate

5%

Tuberculosesecondaire

Ré-activation

5%

Histoire naturelle de la tuberculose

Lési

ons

diff

uses

Peu

de

casé

ifica

tion

Lési

ons

loca

lisée

sP

lus

de c

aséi

ficat

ion

TempsRéaction tuberculinique

Semaines Années

Lésions latentes

(bacilles dormantspulmonaire ou extra-pulmonaire,

tissus adipeux)

Rôle deréservoir Lésions caséeuses

destructives locales

Cicatrice

Cavité106 à 1010 BK

Caséification

(pulmonaire ou extra-pulmonaire)

Formesextra-pulmonaires :UrinaireGénitaleGanglionnaireMéningéeOsseuseArticulaireDigestive

15

Tuberculose pulmonaire secondaire de réactivation

• Touche les lobes pulmonaires apicaux :

– Tension partielle en O2 à ce niveau

– M. tuberculosis = aérobie stricte

16

Tuberculose chez les enfants

• Tuberculose-maladie plus fréquente :

< 1 an : > 40%

1-5 ans : 25%

> 5 ans : 15%

• Plus grande fréquence de :

– méningites

– miliaires pulmonaires

– atteintes ganglionnaires et médiastinales

17

Méthodes de diagnostic

• Examen direct – Bacilloscopie :– Identification directe des bacilles dans les crachats

– Coloration de Ziehl Neelsen BAAR+

– Sensibilité 40-60% (< 20% patients VIH)

• Culture :– Méthode de référence

– Milieu Löwenstein-Jensen

– 2 à 6 semaines

– Sensible

– Etude de la résistance

• Test à la tuberculine :– Résultat en 48-72 heures

– Utile pour la détection des infections latentes

– Nombreuses limites

> 100 ansSource: CDC

18

Infection MaladieTemps

Réponse

Charge bactérienneAnticorps

Réponse immunitaire à l’infection et à la maladie

Infection latente

Immunité par

médiation cellulaire

15/10/2009

4

19

Principe de la réaction immunitaire

Mesure de la concentration

d’IFN-

Cellule

présentatrice

d’antigène

Cellule

T mémoire

Présentation

des antigènes

mycobactériens

Mesure de l’induration

et de l’érythème

IDR

Test

sanguin

in vitro TNF

QuantiFERON®

Test à la tuberculine

20

Test à la tuberculine(test de Mantoux)

• Injection intra-dermique stricte exsangue

• Face antérieure de l’avant-bras

• 10 UI (0,1 ml) de tuberculine

• Lecture 48-72 heures plus tard

• Mesure du diamètre d’induration :– Sujet immunocompétent non vacciné :

< 5 mm = négatif

5 mm contact avec bacille tuberculeux

– Sujet vacciné :

> 5 mm pendant 10 ans après le BCG

10 mm après 10 ans = rencontre avec bacilles sauvages

21

A – 6 heures B – 24 heures

C – 48 heures

B – 72 heures

A B C D

D

Injection intradermique stricteexsangue face ant. avant-brasde 10 UI (0,1 ml) tuberculine

Mesure del’indurationen mm

A

B

C D

Réalisation de l’IDR à la tuberculine

22

Limites de l’IDR à tuberculine

• Problèmes de performance et de logistique :– subjectivité– sensibilité moyenne– effet “Booster”– nécessité de plusieurs visites

• Faible spécificité :– réaction croisée avec le BCG– mycobactéries non tuberculeuses

23

“ L’éradication de la tuberculose dans les pays industrialisés repose sur le

diagnostic et le traitement de l’infection tuberculeuse latente ”

Peter Barnes, 2004, AJRCCM, 170: 5-6.

24

Test QuantiFERON®

• Dosage ELISA de l’interféron-gamma (IFN-)

Prélèvement

3 x 1mlIncubation à 37C

pdt 16 à 24 H

Dosage ELISA

IFN-

15/10/2009

5

25



3.Facteurs favorisants• La transmission

• Le passage à tuberculose-maladie

• L’importance de tuberculose en zone tropicale

• Les résistances aux anti-tuberculeux


• Stratégie DOTS


6.Conclusion

Plan du cours

26

Pandémie tuberculeuse

• 1ère maladie infectieuse mondiale− 2 milliards de personnes infectées

− 95 % des cas dans les pays en développement

− Touche 30 à 50 % des Africains

• 8-9 millions de nouveaux cas / an

− >300 000 cas de tuberculose résistante

• > 1,5 millions de décès / an

27

Nombre estimé de nouveaux cas de TB (toutes formes)

Non estimé

Nombre estimé de nouveaux cas de TBOMS 2007

28

Proportion de nouveaux cas de tuberculosepar régions de l’OMS en 2007

Région de MéditerranéeOrientale 6%

Région Afrique 31%Région Asiedu Sud-Est 34%

Région du PacifiqueOccidentale 21%

Région desAmériques 3%

Région Europe 5%

86%

29

Nombre estimé de nouveaux cas de TB (toutes formes)p 100 000

Non estimé

Taux d’incidence estimé de la TBOMS 2007

Forte recrudescenceen Europe de l’Est

Plus forte incidenceen Afrique sub-saharienne

(> 300 / 100 000 / an) 30

Age (ann

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

05101520

Non infect ée

Infectée

Population (%)0 5 10 15 20

Afrique Europe

Age (années)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

05101520

Non infect ée

Infectée

Non infect ée

Infectée

Population (%)0 5 10 15 20

Afrique Europeoccidentale

Prévalence de l'infection tuberculeuse en fonction de l'âge

(So

urc

e D

am H

G,

WH

O,

1990

)

Sujets âgés

Sujets jeunes

15/10/2009

6

31

2.830.0001.607.000 883.000

17.528.000

7.586.000

4.057.000

1.125.000

0

4.000.000

8.000.000

12.000.000

16.000.000

20.000.000

Principales causes de décèsdans le monde en 2005

(Source OMS) 32

Principales causes de décès dans les pays à faible revenu

(OMS 2005)

1,9%

3,3%

3,5%

3,6%

5,6%

5,7%

6,9%

9,1%

9,4%

11,2%

0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14%

Accidents de la route

Paludisme

Tuberculose

Bronchopneumopathie chronique obstructive

AVC et maladies cérabrovacsculaires

Infection à VIH/Sida

Maladies diarrhéiques

Pathologies périnatales

Cardiopathie coronarienne

Infections des voies respiratoires inférieures

910.000 décès

33








• Stratégie DOTS


6.Conclusion

Plan du cours

34

Facteurs favorisants

• La transmission interhumaine

• Le passage à la tuberculose-maladie

• L’importance de la tuberculose en zone tropicale

• Les résistances aux antituberculeux

35






36

Risque d’infection

• Particules :

• Volume :

• Durée d’exposition :

Nombre de gouttelettes infectieuses

Volume d’air et ventilation

Temps d’inhalation d’air avec gouttelettes infectieuses

Nbre de particules infectieuses

x Durée d’exposition=Volume

15/10/2009

7

37

Nombre de gouttelettes produitespar différents aérosols

Nom

bre

de g

outte

lette

s

0

10000

20000

30000

40000

50000

En toussant En parlant En chantant

(Source : Loudon RG, et al. Am Rev Respir Dis 1968;98:297-300) 38

Infection parmi les sujets contacts ( )selon la proximité du cas index ( )

3/10 3/20 4/60

39

Prévalence de l’infection tuberculeuseselon la proximité du contact

avec un cas à bacilloscopie positiveJinan, China, 1993-1996

(Source : Lutong L, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2000;4:275-7)

Intensité du contact

% in

fect

és

0

10

20

30

40

Régulierà domicile

Membrecommunauté

Sporadiqueà domicile

Intimeà domicile

40

Pourcentage de cas secondaires chez les contactspar type de source (Canada, 1966 – 1971)

Contactintime

Contactoccasionnel

Pou

rcen

tage

de

cas

seco

ndai

res

0

1

2

3

4

5

6

7 frottis+/cul+

frottis-/cul+

frottis+/cul+

frottis-/cul+frottis-/cul-

frottis-/cul-

(Sources :Grzybowski S, et al. Bull Int Union Tuberc 1975;50:90-106;Rieder HL, et al. Epidemiol Rev 1989;11:79-98)

41

Taux de tuberculose p. 100 000Grandes villes versus pays hors grandes villes

en Afrique en 2004 (source UICTMR)

67

24 3559

17

97

231

128 130

167

298

77

187

151

0

50

100

150

200

250

300

350

Abidjan Bamako Cotonou Dakar KinshasaOuaga-dougou

Yaoundé

Pays hors grande ville

Grande ville

Comme en Europe au 19ème siècle avec le développement urbain !! 42

Hétérogénéité des densitésde population en Afrique

Urbanisation et mal-urbanisation

15/10/2009

8

43






44

Facteurs de risque de passage detuberculose-infection à tuberculose-maladie

• Co-infection par le VIH +++ (RR>100)

• Personnes âgées, enfants < 4 ans

• Infection tuberculeuse depuis moins de 2 ans

• Malnutrition, alcoolisme, précarité, toxicomanie IV, lésions fibreuses pulmonaires, gastrectomie, surcharge pondérale, insuffisance rénale chronique, diabète, traitement immuno-suppresseur, affections malignes

45

Association VIH et M. tuberculosis

• VIH favorise la progression de l’infection

tuberculeuse vers la tuberculose-maladie

• Tuberculose-maladie entraîne :

– multiplication du VIH

– augmentation de la charge virale

– diminution du nombre de cellules CD4+

46

Corrélation entre l'ampleur de l'immuno-suppressiondue au VIH et les manifestations de la tuberculose

(Source De Cock KM, et al. J Am Med Assoc 1992;268:1581-7)

Durée de l'infection par le VIH

No

mb

re m

édia

n d

e ce

llule

s C

D4/

mm

3

0

100

200

300

400

500 Tuberculose pulmonaire

Tuberculose lymphatique et séreuse

Méningite tuberculeuse

Tuberculose disséminée

47

Tuberculose chez les adultes VIH+

• Examens directs négatifs plus fréquents

• Formes extra-pulmonaires plus fréquentes > 50%

• Plus de TB non diagnostiquées et non traitées

• Létalité plus importante

48(Sources : Lucas, AIDS 1993; Rana JAIDS 2000)

Etudes autopsiques, adultes VIH+ avant les ARV Abidjan 1990-1992, et Nairobi 1996-1997

Cause du décès (%)

Abidjan Nairobi

Tuberculose 32 47

Infections Bactériennes 25 28

Toxoplasmose 10 0

Pneumocystose 2 0

Cryptococcose 2 4

Tuberculose, 1ère cause de décès de l’adulte VIH+

15/10/2009

9

49

Impact de l’infection VIH sur la transmission de la tuberculose

(Source : Godfrey-Fausset P et al. Bull OMS 2002)

2cas

BK

1 casinfectieux

1 cas noninfectieux

20 primo-infections

Absence de VIH Prévalence VIH 10%Population générale adulte

1,8cas

0,8cas

BK

1,4 cas noninfectieux

18 VIH-

2 VIH+

1,2 casinfectieux

20 primo-infections

50

Relation entre TB et VIH dans la population

Prévalence VIH Adultes 15-49 ans

0 0,1 0,2 0,3 0,4

Tau

x d

’inci

de

nce

est

imé

de

TB

po

ur

10

0 0

00

pe

rso

nn

es

0

40

80

120

(Source Williams & Dye, 2003)

51

Poids de l’Afrique dans l’infection VIH/SIDA(nombre de personnes vivant avec le VIH)

550 000550 00022,5 millions10,7 millions

(source ONUSIDA, estimation fin 2007) 52(Source OMS)

Relation entre TB et VIH dans la population

53

Fréquence de l’infection VIHparmi les nouveaux cas de TB

OMS 2007

Non estimé

Prévalence de l’infection VIH parmi les cas de TB

Fréquence la plus forteen Afrique australe(> 50% TB / VIH+) 54






15/10/2009

10

55

Pays les moins avancés (PMA)

PMA en 2006

1. Faible revenu par habitant (< 900 $ US / 3 ans)

2. Retard dans le développement humain (santé, nutrition et scolarisation)

3. Vulnérabilité économique (instabilité, production, exportations agricoles, surface pays)

50 PMA : 35 en Afrique, 10 en Asie, 5 dans le Pacifique et 1 dans les Antilles

Equateur

Tropique du Cancer

Tropique du Capricorne

Zone intertropicale

56

Population vivant avec moins de 10$ / jour(2005)

57

Mortalité infantile(2005)

58(Source : US Census Bureau, World Population Profile 2000)

Mortalité liée au SidaProjection de la structure par âge de la populationsans et avec l’épidémie de Sida, Botswana, 2020

0

Déficit du au SIDA Population prévue en 2020

Population (milliers)

80

75

70

65

60

55

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

020406080100120140 20 40 60 80 100 120 140

Hommes Femmes

Ag

e en

an

née

s

59

Malnutrition(2005)

60

Poids des dépenses d’éducation primaire(2005)

15/10/2009

11

61

Indice de Développement Humain 2005

62

Tuberculose Pauvreté

63

Dépenses de santé en Afriqueet dans quelques pays industriels

(% du PIB)

• Moyenne Afrique : 4,4 %Minima : 2 %Maxima : 7,8 %

• Pays industriels :− Allemagne 10,8 %

− Belgique 8,9 %

− Danemark 8,4 %

− France 9,6 %

− Royaume Uni 7,6 %

− Etats-Unis Amérique 13,6 %

(Source : M Audibert et al. Med Trop 2004;64:552-560) 64

• 93% de la morbidité pour :− 18% des ressources et

− 11% des dépenses de santé mondiales (Banque mondiale)

• Remboursement de la dette …

• Irrégularité des financements

• Priorité des ressources financières aux soins curatifs

Lacunes en matière de financementdans les PED en zone tropicale

65

Ouganda

Kenya

Pakistan

Bangladesh

Cambodge

Mozambique

RD Congo

Ethiopie

Tanzanie

Indonésie

Chine

IndePhilippines

Thaïlande

Brésil

Fédérationde Russie

Afriquedu Sud

Nigéria

Vietnam

4 5 6 7 8 90

20

40

60

80

100

PIB per capita (log)

Co

ntr

ibu

tio

n d

u g

ou

vern

em

en

t d

an

s l

a l

utt

e c

on

tre

la

TB

Corrélation entre niveau du PIB et contribution gouvernementale dans la

lutte contre la tuberculose

66

Ministère de la santé

Etablissements nationaux

spécialisés

Hôpitaux universitaires

Centres de santé communautaire

Services de santéet hôpitaux districts

Dispensaires communautaires et postes de village

Unités sanitaires de base

Soins secondaires et tertiaires

Système rural à 3 niveaux de soins

primaires

Organisation sanitaireen zone tropicale

District sanitaire50000 à 150000

personnes desservies

15/10/2009

12

67

Enclavement des populations30% des districts sanitaires enclavés

à Madagascar en 1995

Ph

oto

Re

né

Mig

lian

i

Etat du réseau routier

Bon 1900 km

Passable 2050 km

Mauvais 3150 km

Infranchissable en saison des pluies

1500 km

Projet routier 7ème FED 199568

• Mauvaise gestion et insuffisance de moyens des systèmes de santé

• Absence de système efficace de surveillance et de notification des maladies

• Poids du VIH/SIDA :

−en 2001, dans certains pays ¼ des agents de santé mouraient du SIDA (Onusida)

• Conflits armés

Lacunes des services de santédans les PED en zone tropicale

69

Morts liées à des guerres(2005)

70

Lacunes des services de santédans les PED en zone tropicale (2)

• Insuffisance de dialogue sanitaire– Source de pouvoir pour les personnels

– Incompréhensions linguistiques avec les malades

• « Violences » comportementales des personnels

• Instabilité des corps professionnels des personnels

• Corruption dans le fonctionnement de l’État

(Source : Y Jaffré Med Trop 2004;64:527-532)

71

Caractéristiques des programmesde développement

• Fortes variations des projets– SSP Initiative Bamako Réforme hospitalière …

– « Logique d’empilement »

• Application de « modèles sanitaires » identiques quelques soient les contextes socio-économiques

• Rares évaluations scientifiques

• Choix et décision proviennent d’organismes extérieurs et non des pays

(Source : Y Jaffré Med Trop 2004;64:527-532) 72

Pays ou régions

Risque annuel infection (%) Niveau du système de

santéNiveau courant

Diminution annuelle

I Pays industrialisés 0,01 – 0,1 > 10 Excellent

II Amérique du sud, Asie de l’Ouest, Afrique du Nord

0,5 – 1,5 5 – 10 Bon

III Asie de l’Est et du Sud-Est 1,0 – 2,5 < 5 Bon

IV Afrique sub-saharienne, Continent indien

1,0 – 2,5 0 – 3 Pauvre

Situation épidémiologique de la tuberculoseet conditions économiques

(Source : Kochi A. Tubercle 1991;72:1-6)

15/10/2009

13

73

1 nouveau cas à frottis positif par an correspond à 2 cas prévalents50 nouveaux cas à frottis positif par an correspond à un 1% de RAI

Incidence des casà frottis positif50/100 000/an

Risque annuel d’infection (RAI)1 000/100 000 personnes

Prévalence des casà frottis positif

100/100 000 personnes

Règle de Styblo Risque annuel d’infection

Relation mathématique entre RAI, prévalence et incidencedes tuberculoses pulmonaires à frottis positif

Calcul du nombre de cas attendus Calcul du taux de détection

74






75

Résistante du bacille tuberculeux

• Souches sauvages (jamais en contact avec un médicamentanti-tuberculeux) sont globalement sensibles aux principauxmédicaments

• Résistance résulte de l’action combinée de 2 phénomènes :

– Mutations spontanées chromosomiques

suivies d’une

– Sélection des mutants par une thérapie inadéquate

• Deux niveaux de résistance :

– Tuberculose multi-résistante (MDR-TB)

– Tuberculose ultra-résistante (XDR-TB)

76

• Liés aux prescriptions et aux médicaments :– Programme de lutte insuffisant

• mal organisé / insuffisance de financement

– Non respect des schémas thérapeutiques par les soignants

– Traitement sans surveillance

– Qualité médiocre des médicaments

– Ruptures de stock

– Posologie ou association inadaptées

• Liés aux malades :– Mauvaise observance +++

– Manque de moyens financiers

– Manque d’information

– Effets indésirables

– Mauvaise absorption

Facteurs liés à l’apparition de tuberculoses pharmacorésistantes

Facteurs humains +++

77

La tuberculose ultra-résistante (XDR-TB)

• Définition originale :– Souches de M. tuberculosis résistantes à la fois :

• au rimifon (H) et à la rifampicine (R)

• à au moins 3 des 6 classes d’anti-TB de 2ème ligne

• Définition révisée * :– Souches de M. tuberculosis résistantes à la fois :

• au rimifon (H) et à la rifampicine (R)

• à une fluoroquinolone

• à au moins un anti-TB injectable 2ème ligne

(amikacine, kanamicine, capréomycine)

* Définition WHO Global Task Force on XDR-TB, Octobre 2006 78

Fréquences des résistances

• En 2000-2004 * :

– Mondiale, sur 17 690 souches : 20% MDR, 2% XDR

– En Afrique : 23% MDR, 1% XDR

• Epidémie de XDR-TB en Afrique du Sud ** :

– 1539 souches, 544 M. tuberculosis, 41% MDR

– 53 patients XDR +, VIH+ 100% des testés, létalité 98%

(*MMWR 2006; **Gandhi, Lancet 2006)

15/10/2009

14

79Nombre de cas

Pays avec des cas confirmésde tuberculose résistante - OMS 2007

80

1 cas rapportéAucun cas rapporté

Pays avec des cas confirmésde tuberculose ultra-résistante

OMS 2008

81








• Stratégie DOTS


6.Conclusion

Plan du cours

82

Lutte contre la tuberculoseen zone tropicale

1.Prévention vaccinale :

• Le BCG

• Le programme élargi de vaccination

2.Prise en charge thérapeutique :

• La stratégie DOTS

83



• Le BCG




84

• 1902 : Albert Calmette et Camille Guérin étudient la transmission de la tuberculose par le lait contaminé (M. bovis) à l’IP Lille

• 1908 : culture des bacilles en milieu bilié pour un passage efficace de la muqueuse intestinale.Perte de virulence au 39ème passage sur l’animal

• 1912 : expériences de protection chez l’animal

• 1921 : première vaccination par voie orale chez l’homme

• 1924 : distribution du BCG dans de nombreux pays

• 1929 : catastrophe de Lubeck 70 décès par TB sur 240 enfants vaccinés Contamination vaccin par souche TB

• 1933 : décès d’Albert Calmette

• 1948 : réhabilitation du BCG

Histoire du BCG

15/10/2009

15

85

Efficacité du BCG

• 80% de protection contre les formes disséminées

– Prévention des méningites et miliaires tuberculeuses des nouveaux-nés

• Environ 50% de protection contre les formes pulmonaires

• BCG a un impact limité sur l’épidémie mondiale

(Colditz, 1994)86

Peu de bénéfices du BCG dans les pays à climat tropical

• Interférence avec mycobactéries de l’environnement

• Fortes similarités génétiques avec le BCG

• Individus sont pré-exposés à des antigènes communs avec BCG et développent réponse immunitaire qui :

– soit masque l’effet protecteur du BCG

– soit bloque l’effet du BCG(pré-immmunité éliminerait le BCG et réduirait son efficacité)

87

Bénéfices de la vaccination par BCG

• Protection chez l’enfant contre TB disséminée +++

• En 2002, 100 millions de doses ont évité :– 11 000 cas de tuberculose miliaire– 30 000 cas de méningite

• Une des mesures les moins coûteuses sur le plan santé publique pour le gain d’années de vie en bonne santé

• Poursuite de la vaccination chez l’enfant dans les pays à forte prévalence

Programme élargi de vaccination88

Le programme élargi de vaccination(PEV)

89

• Réduire la morbidité et la mortalité liées à 6maladies infectieuses en vaccinant les enfants(tuberculose, poliomyélite, diphtérie, tétanos,coqueluche et rougeole) et les femmes enceinteset en âge de procréer (tétanos)

• Promouvoir les services de vaccination intégrésaux structures de santé

• Faciliter l’accès à l’autosuffisance des principalesrégions du monde, dans le domaine de la production et du contrôlede qualité des vaccins essentiels

Les objectifs initiaux du PEV

90

Vaccins Naissance6

semaines10

semaines14

semaines9 mois

BCG* X

Vaccin Polio Oral (VPO) X X X X

DTCoq** X X X

Hépatite B † X X X

H influenzae b X X X

Fièvre jaune (si risque) X

Rougeole X

** DTCoq : vaccin associé diphtérie - tétanos - coqueluche

† Schéma A recommandé dans les pays où la transmission périnatale du virus de l’hépatite B est très répandue (prévalence du portage chronique de l’antigène Hbs est supérieure à 8%) comme en Asie du Sud - Est.Dans les pays où la transmission périnatale est moins fréquente un schéma B estutilisé (HB à 6, 10 et 14 semaines).

* BCG : Bacille Calmette-Guérin

Calendrier standard des enfantsavant l’âge d’un an

15/10/2009

16

91

Stratégie PCIME(Prise en Charge Intégrée des Maladies de l’Enfant)

Prise en charge des enfants malades

De leur état nutritionnel

De leur état vaccinal

Pour prévenir les autres problèmes, assurer la croissance et le développement

PCIME

PEV4 signes majeurs :

toux,diarrhée,fièvre,maux d’oreille

92

Afrique

Amériques

Méditerranée orientale

Europe

Sud-Est asiatique

Pacifique occidental

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001 2004

Monde

Couverture vaccinale BCG1980 - 2005

%

93

Couverture vaccinale BCG1980 - 2005

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1980 1983 1986 1989 1992 1995 1998 2001 2004

Afrique

Monde%

25% de nouveaux-nés non vaccinés

94

Critères FranceTaux d’incidence annuel moyensur 3 dernières annéesdes cas BAAR+ à l’examen direct

< 5 p. 105 personnes 4,5 p. 105 personnes

Taux d’incidence annuelsur 5 dernières annéesdes cas de méningite des enfants < 5 ans

< 1 p. 106 personnes 0,6 p. 107 personnes

Risque annuel d’infection tuberculeuse < 0,1% < 0,1%

Critères pour l’interruption d’un programme de vaccinationdans les pays où la prévalence de la tuberculose est faible

(UICTMR)

En France, la situation épidémiologique a permis l’arrêt de la vaccination BCG

Non envisageable actuellement dans les PED !!

95

Essais vaccinaux tuberculose en cours

(So

urc

es :

Ske

iky

& S

ado

ff, 2

00

6, N

at.;

Re

v. M

icro

bio

l. 4

, 46

9–

47

6 )

Vaccins vivants

Vaccins sous-unités

Vaccins ADN & Vecteurs viraux

8 candidats

4 candidats

4 candidats

96



• Le BCG




15/10/2009

17

97

Histoire de la lutte contre la tuberculosedans les pays industrialisés

• Tuberculose très fréquente en 1900 +++

• 15% à 20% des décès chez les moins de 50 ans

• Arrivée des antibiotiques Tuberculose régresse

• Désintérêt du public et des médecins

• Arrêt de la diminution des cas au cours des années 1980 :– Sida, pauvreté, immigration, multirésistance à New-York

• Regain d’intérêt pour la tuberculose– dont l’incidence est à nouveau en baisse depuis 1992

98

Nombre de cas de TB déclarés Etats-Unis, 1982–2006

Années

Nombrede cas

99

• Nombre de cas stable ou en augmentation

• Désintérêt des médecins

• Centrage des actions sur la mère et l’enfant

• A partir des années 1980 développement de nouvelles méthodes de lutte efficaces (UICT)

– Travaux de Karel Styblo et Annik Rouillon

– Stratégie DOTS

• Meilleure évaluation du problème +++

• Actions de santé rentable (Banque Mondiale, Harvard)

Histoire de la lutte contre la tuberculosedans les pays à faible revenu

100

• OMS déclare « Tuberculose = urgence mondiale » en 1993

• OMS lance la « Stratégie DOTS » en 1995

• Partenariat « Halte à la Tuberculose » en 1998

• A partir de 2001 :

– Lancement de « Global Drug Facility »

– Création du « Green Light Commitee »

– « Fonds Mondial de Lutte contre sida, tuberculose et paludisme »

– « Objectifs du Millénaire pour le Développement (OMD) »

Histoire de la lutte contre la tuberculosedans les pays à faible revenu (suite)

101

Stratégie de Traitement Directement Observé(DOTS : Directly Observed Therapy Short course)

• Stratégie globale qui vise la guérison des personnes atteintes de tuberculose se présentant dans les services de soins de santé primaires

• Stratégie fournissant des soins de qualité

• Stratégie en 5 points

(Sources : Stop TB at the source, WHO 1995 et Use DOTS more widely, WHO 1997)102

1. Engagement politique

2. Dépistage des caspar examenbactériologique

3. Traitement standardiséde brève durée sousobservation directe

4. Système d’approvisionnementefficace en antituberculeuxessentiels

5. Système de suiviet d’évaluationde l’impact

5 éléments clés de DOTS

15/10/2009

18

103

1 - Engagement politique

• Tuberculose = priorité de santé publique

• Financement national assuré

• Forte équipe nationale

• Responsable qualifié au niveau intermédiaire

• Intégration dans le système de santé de district

• Stabilité du personnel

104

2 - Dépistage des cas

• Cible du dépistage : les cas de tuberculose pulmonaire bacillifère (TPM+)

Toux > 15 jours

• Bacilloscopie au niveau des laboratoires des hôpitaux de district

• Contrôle de qualité car faible niveau des agents de laboratoire

105

3 - Traitement Directement Observé (TDO)

• Personne formée (agent de santé) observe le patient pendant qu’il avale ses médicaments

• Limiter les résistances aux anti-tuberculeux– Notamment vis à vis de la rifampicine +++

• Améliorer les taux de guérison

106

Les antituberculeux de 1ère ligneutilisés dans la stratégie DOTS dans les PED

Antituberculeux Action Quotidien (mg/kg) Trihebdo. (mg/kg)

Isoniazide (H) 1952 B-cide ++ 5 10

Rifampicine (R) 1965 B-cide ++ 10 10

Pyrazinamide (Z) 1949-70 B-cide 25 35

Streptomycine (S) 1944 B-cide 15 15

Ethambutol (E) 1961 B-statique 15 30(avec R)

Thiacétazone (T) 1946 B-statique 25 jamais

B-cide : bactéricide, B-statique : bactériostatique

107

• Injectables :– Kanamycine (Km), Amikacine (Am), Capréomycine (Cm)

• Fluoroquinolones :– Ciprofloxacine (Cfx), Ofloxacine (Ofx), Lévofloxacine (Lfx),

Moxifloxacine (Mfx), Gatifloxacine (Gfx)

• Bactériostatiques :– Ethionamide (Eto), Protionamide (Pto), Cyclosérine (Cs)

Térizidone (Trd), Acide p-amino-salicylique (PAS)Thioacétazone (Th)

Les antituberculeux de 2ème ligne

Aide du « Green Light Committee » pour les pays démunis108

Régimes thérapeutiques standardisés

• Seule manière d’obtenir le meilleur traitement

en termes d’association et de durée

• Choix limité : S R H E Z +/- T

• Facilite un approvisionnement régulier

• Evite les erreurs et limite les résistances

• Démarche médicale non classique

• Limite les coûts des traitements

15/10/2009

19

109

Deux types de cas pour les régimes thérapeutiques

• Nouveaux cas :

« patients jamais traités pour la tuberculose ou pendant moins d’un mois »

• Anciens cas :

« patients qui ont reçu un traitement antituberculeux pendant plus d’un mois (rechute, échec, reprise après abandon) »

110

Régimes UICTMR / OMSles plus fréquents

• Nouveaux cas :

2 mois ERHZ / 6 mois EH TDO 2 mois !!ou 2 mois ERHZ / 4 mois RH TDO 6 mois !!

• Anciens cas (retraitement) :

2SERHZ / 1ERHZ / 5R3H3E3 ou 5RHEou 2SERHZ / 1ERHZ / 5R3H3E3Z3 ou 5RHEZ

TDO 8 mois !!!

111

Effet du TDO sur les résistances

1980-86 1987-92

N 407 581

Résistance au début 13% 7%

Résistance acquiseau cours du traitement 10% 1%

Rechutes 21% 6%

(Source : Weis 1994)

TDO durant tout le traitement Aucune résistance

112

Evolution des prix (US$)

Avril Mai Juin1992 2000 2002

2ERHZ 19 12 8

Prix traitement complet de 1ère ligne = 10 à 15 €uros

113

4 - Approvisionnement régulier en médicaments et matériel

• Contrôle au niveau national

• Antituberculeux spécifiques

• Pas d'alternative dans le secteur privé

• Stocks de réserve à chaque niveau :

– 6 mois au national

– 3 mois au régional

– 3 mois en périphérie

114

5 - Bon système de notification des cas de tuberculose et de leur devenir

• Contrôle par le niveau national

• Pas de chiffres = pas de programme = pas d'argent

• Registre de la tuberculose au niveau district

• Déclaration par formulaires standardisés :

– Nombre de cas enregistrés

– Cas guéris, traitements terminés, décédés, échecs, perdus de vue, transférés, non évalués

• Simplicité et efficacité

15/10/2009

20

115








• Stratégie DOTS


6.Conclusion

Plan du cours

116

Mise en œuvre au niveau nationalProgramme National de Lutte contre la Tuberculose

(PNLT)

• But :− Éliminer la tuberculose

• Stratégie : − Empêcher l'infection tuberculeuse

• Méthodes :– Dépister et guérir les tuberculoses pulmonaires à

frottis positifs (TPM+)

– Éviter la résistance aux médicaments

117

Principes d’un PNLT

• National

• Décentralisé et intégré

• Standardisé public et privé

• Supervisé

• Évalué en continu

118

Activités d’un PNLT

• Directives Nationales (Manuel)

• Plan stratégique sur 5 ans

• Plan d’action annuel

• Formation des personnels

• Supervision +++

• Evaluation externe régulière

119

Mise en œuvre au niveau internationalPlan mondial « Halte à la tuberculose »

2006-2015

120

Objectifs chiffrés

• Assemblée Mondiale de la Santé :

– Dépister 70% des TPM+

– Guérir 85% des TPM+ dépistés

• Objectifs du Développement pour le Millénaire :

– Pour 2015 : arrêt de l’augmentation et début de la diminution de l’incidence de la tuberculose

– Pour 2015 : réduire de moitié la prévalence et les décès par rapport à 1990

– En 2050 : éliminer la tuberculose comme problème de santé publique <1 cas / 1 000 000

15/10/2009

21

121

Stratégie mondiale recommandée par l’OMSpour « stopper la tuberculose »

1. Poursuivre l’extension de la stratégie DOTS et DOTS-Plus pour la prise en charge de la tuberculose multi-résistante

2. Activités conjointes pour la prise en charge la co-infection tuberculose /VIH

3. Contribuer au renforcement des systèmes de santé

4. Obtenir l’engagement de tous les personnels de santé

5. Responsabiliser les patients et les communautés

6. Faciliter et promouvoir la recherche

122

Partenariat mondial

123

Tau

x d

e d

éte

cti

on

de

s c

as

à f

rott

is p

os

itif

(%

)

Objectif OMS pour 2015

Lancementde DOTS 1992 Plan mondial d’extension de DOTS en 1999

Préparation des actions en 2001

Mise en œuvre en 2002

Augmentation en 2003

Accélération en 2004

Taux de détection déclaré des cas sous DOTS

Taux de détection déclaré des cas tous pays

Effet du Plan mondial d’extension de la stratégie DOTSsur le taux de détection des cas de tuberculose

124

DOTS dans le monde en 1995

70 pays

Non mis en œuvre

< 10 %

10 – 90 %

> 90 %

125


119 pays

Non mis en œuvre

< 10 %

10 – 90 %

> 90 % 126


131 pays

Non mis en œuvre

< 10 %

10 – 90 %

> 90 %

15/10/2009

22

127


140 pays

Non mis en œuvre

< 10 %

10 – 90 %

> 90 % 128


Non mis en œuvre

< 10 %

10 – 90 %

> 90 %

140

129

Nombre de pays mettant en oeuvre la stratégie DOTS dans le monde

(sur 212 pays) de 1991-2007

184

No

mb

re d

e p

ays

(source OMS) 130

Taux de détection de la TBTous pays 1995-2007

(source OMS)

Objectif OMS pour 2015

Impact du Plan mondial d’extension de DOTS en Afrique ?

Afrique

Pacifique occidental

Amériques

Europe

Asie du Sud-Est

Méditerranée orientale

131

Su

ccès

(%

)

Détection TPM+ (%)

Zone d’atteinte des 2 objectifs(36 pays)

Détection des cas TPM+ et succès DOTS en 2007(source OMS)

132

Régions Nombre de cas enregistrés Guéris

Traitement terminé

Décédé Échec Perdu de vue Transféré Non

évalué

Afrique 562 884 65% 10% 6% 1% 8% 4% 5%

Amérique 116 925 55% 20% 4% 1% 6% 3% 10%

Méditerranée orientale 132 001 75% 11% 3% 1% 6% 3% 1%

Europe 94 262 61% 9% 8% 9% 7% 3% 2%

Asie duSud-Est

937 764 84% 4% 4% 2% 5% 1% 0%

Pacifique occidental 663 262 89% 3% 2% 1% 1% 3% 1%

Total mondial 2 507 097 78% 6% 4% 2% 5% 3% 2%

Indicateurs de suivi des cas de tuberculose notifiés (OMS 2006)

Taux de succès thérapeutique = 84% (82% en 2004)

15/10/2009

23

133

Résultats attendus d’un bon programme de lutte contre la tuberculose

• Taux de détection > 70%

• Taux de réussite > 85%

(guéris et traitements terminés)

• Taux de décès < 5%

• Résultats non satisfaisants < 10%

(abandons et échecs)134

Activités conjointes pour la priseen charge la co-infection TB / VIH

1. Mise ne place de mécanismes de collaboration• Organe de coordination• Surveillance prévalence VIH chez TB+• Planification conjointe• Suivi et évaluation

2. Réduire la charge de TB chez les personnes VIH+• Augmenter dépistage TB chez VIH+• Traitement préventif par isoniazide• Maîtriser infection TB nosocomiale

3. Réduire la charge du VIH chez les tuberculeux• Dépistage et conseil VIH• Prévention VIH• Traitement préventif cotrimoxazole• Traitement antirétroviral (initiative « 3 by 5 »)

135

Seuils de déclenchement des activitésconjointes TB /VIH

Catégorie RecommandationsCatégorie 1 = Pays où :Prévalence VIH adultes 1%ouPrévalence VIH tuberculeux 5%

Toutes les activités conjointes

Catégorie 2 = Pays où :Prévalence VIH adultes < 1%etPrévalence VIH adultes 1% dans certaines zones

Activités conjointes TB/VIH dans zones ou prévalence VIH 1% Activités pays catégorie 3 dans les autres zones du pays

Catégorie 3 = Pays où :Prévalence VIH adultes < 1%dans tout le pays

Surveiller prévalence VIH chez TBActivités de réduction de charge TB chez VIH+

136

Communication pour un Changement deComportement

(approche « COMBI »)

1. Mobilisation administrative/Relations publiques/Plaidoyer

2. Mobilisationcommunautaire

3. Publicité appropriéesoutenue (M-RIP)4. Communication interpersonnelle/

Conseils

5. Promotion des pointsde service

Responsabiliser les patientset les communautés

137

1. Mobilisation administrative

• Inscrire le comportement à l’ordre du jour de la gestion publique et administrative

• Par différents moyens :

– Plaidoyer (gouvernement, autorités communautaires, …)

– Relations publiques (partenaires, fournisseurs, …)

– Médias de masse (informations, débats, feuilletons, …)

– Porte-paroles célèbres

138

2. Mobilisation communautaire

• Implication communautaire dans l’identification des problèmes et des solutions

• Obtenir de la communauté (environnement local) := une approbation

= un soutien

= un passage à l’action

• Par différents moyens := Médias, musique, danse et chant traditionnels,…

= Dépliants, affiches, vidéos, visites à domicile, …

= Réunions groupes communautaires, partenaires, …

15/10/2009

24

139

3. Publicité appropriée et soutenue

• Massive, répétitive, intensive et persistante :

= Coûteuse +++

• Réfléchir à l’avantage à adopter les comportements protecteurs (vaccination des nourrissons, prise parfaite du traitement anti-TB, …)

• Par différents moyens := Médias de masse (presse, radio, télévision, internet)

= Médias traditionnels

= Autres (brochure, courrier direct, …)

140

4. Communicationinterpersonnelle / Conseils

• Au niveau communautaire et aux points de service

• Par différents moyens :

= brochure d’information

= écoute soigneuse des patients

141

5. Promotion des points de service

• Insiste sur l’accessibilité et la disponibilité

• Notamment dans les grands centres urbains

142

Mécanismes de financementpour les pays les plus démunis

1. « Fonds mondial de lutte contre le Sida, la tuberculose et le paludisme »

• Pour augmenter les ressources visant à lutter contre les 3 maladies

• Pour diriger ces ressources vers les pays les plus démunis

• Partenariat mondial entre gouvernements, société civile, secteur privé et communautés

• Obtention de plus de 11 milliards US$ / 136 pays

143

Besoins mondiaux en ressources pour les 3 maladies

144

Répartition du financement pour tuberculosepar le fonds mondial par région OMS en 2008

15/10/2009

25

145

Mécanismes de financementpour les pays les plus démunis (suite)

2. « Global Drug Facility »

• S’assure de la qualité des médicaments

• Obtient des prix concurrentiels

• Médicaments gratuits aux pays les plus démunis

3. « Green Light Committee »

• Facilite accès aux médicaments de 2ème ligne

• Tarifs préférentiels pour les pays démunis

146

Alliance Mondiale pour le Développement des Anti-Tuberculeux

• Soutien recherche et développement de nouveaux médicaments anti-tuberculeux

• Dernier médicament de 1ère ligne découvert en 1965 (Rifampicine)

147








• Stratégie DOTS


6.Conclusion

Plan du cours

148

Tuberculose - New York 1970-2001

1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

TB toutes formes TPM+

100 %

50 %

0 %

% DOTS

Nb Cas % DOTS

(Source CDC)

149

Incidence (toutes formes, VIH compris)

Prévalence (toutes formes, VIH compris)

Mortalité (VIH compris)

Cas

p 1

00 0

00 p

ers.

ann

éeC

as p

100

000

per

son

nes

Déc

ès p

100

000

per

s.an

née

Estimations des taux (p. 100 000) de l’incidence,de la prévalence et de la mortalité de la tuberculose

au niveau mondial (OMS, 1990–2007)

0

100

200

300

400

500

600

AFR AMR MOr EUR SEA POc Monde

1990 2006 2015 (tendance) ODM 2015 (50% prévalence de 1990)

Sauf en Afrique

150








• Stratégie DOTS


6.Conclusion

Plan du cours

15/10/2009

26

151

Conclusion

• Intérêt pour la tuberculose depuis les années 1990

• Développement de stratégie DOTS dans le monde

• Progression de la tuberculose dans les pays où progresse l’infection à VIH (Afrique +++)

• Lutte à renforcer, à coordonner et à pérenniser

• Améliorer l’offre de soins, notamment dans les villes

• Recherche médicaments, moyens de diagnostic

152

Sites internet

• www.iuatld.org

• www.TBrieder.org

• www.who.int/health-topics/tb.htm

• www.stopTB.org

• www.stoptb.org/GDF/

• www.theglobalfund.org

Documents

Tuberculose en contexte tropical - u-bordeaux2 …u-bordeaux2-medtrop.org/doc/COURS/UE1/Tuberculose en contexte... · Monocytes activés Mémoire immunitaire Immunité à médiation