Types de cancer du sein en cas de gènes de prédisposition BRCA

Dr Elsa Curtit

CHU Besançon – Institut Régional Fédératif du Cancer de Franche-Comté

Le 5 février 2016

Gènes BRCA

BReast CAncer Gènes suppresseurs de tumeur Découverts en 1994 * Env. 20% des cancers familiaux < 5-10% de l’ensemble des cancers PALB2, CHEK2, ATM, NBN, TP53, CDH1, PTEN, STK11 and NF1 ** Polymorphimes (SNP) -> 94

* Miki Y Science 1994; Wooster R Science 1994; **Easton NEJM 2015

17q21 13q12-13

Fonctions de BRCA

Cellules saines avec mutation germinale de BRCA

Cellules tumorales avec mutation germinale de BRCA + perte de l’allèle sain

Cancers associés aux mutations

• BRCA1 : – Cancer du sein

– Cancer de l’ovaire

• BRCA2: – Cancer du sein

– Cancer de l’ovaire – Cancer du pancréas

– Cancer prostate

– mélanome

– Tumeurs cérébrales

Caractéristiques des cancers survenant chez des patientes avec mutations BRCA1

• 85% cancer triple négatif et basal-like • 10-15% des cancers TN = mutations BRCA1 • caractéristiques moléculaires:

– Faible expression BRCA1 corrélation répression ER et ck5, ck17

– Amplification absente ou limitée de HER2 – Mutation TP53 – cycline E, Casp 3, absence amplification CCND1 – Défaut inactivation X – Absence BRCA1 dans > 50% médullaire et

métaplasique

Foulkes NEJM 2010, Badve Modern Pathology 2011

Caractéristiques des cancers survenant chez des patientes avec mutations BRCA1

Caractéristiques des cancers survenant chez des patientes avec mutations BRCA2

Idem non muté…

Sur le plan pronostic…

• Pas de caractère péjoratif de la mutation BRCA1 ou BRCA2

Goodwin PJ NEJM 2007; van den Broek AJ Plos One 2015

Illustrations

Cas clinique n°1

• Patiente de 40 ans

• Découverte à l’autopalpation nodule 2 cm sein D

• Biopsie: CCI grade III (3,3,3), RE 0%, RP 0%, HER2 +++

• Tumorectomie + GS : CCI 20mm, 2N+/10

• CT (3FEC100 + 3 docetaxel + trastuzumab); RT

n n

1901 89yo

1910 95yo

1909 69yo

1912 59yo OC

1943 51yo OC

1938

1940

1937 62yo

1934 66yo

1964 BC

1962

1996

1963

• Antécédents familiaux

• Mutation BRCA1: c.3417delT;p.Ser1139ArgfsX16

Confirmation de l’amplification / surexpression de HER2

IHC: 3+ FISH: 10c / 3ctr; ratio 3,3

SNP6.0 profile

Analyse du statut BRCA1 dans la tumeur (≈50% cellules tumorales): perte de l’allèle muté

A : allèle muté

T : allèle wild type • Mutation BRCA1: c.3417delT;p.Ser1139ArgfsX16

Analyse du statut « BRCAness » dans la tumeur

Conclusion cas clinique n°1

• Cancer HER2+++ sporadique chez une patiente avec mutation BRCA1

• Oncogénèse non liée à la perte de BRCA1

Publié Oncotarget 2015, Curtit E et al.

Cas clinique n°2

• Patiente de 46 ans

• 2 cancers du sein synchrone :

• Sein G inflammatoire: CCI grade III, RE 0%, RP 0%, HER2 0

• Sein D: CCI grade II, RE 90%, RP 0%, HER2 0

Sein G

Sein D

Bilan d’extension

Antécédents familiaux

Mutations BRCA1 et BRCA2

BRCA1 c.1016dupA (p.V340GfsX6) BRCA2 c.6814delA (p.R2272EfsX8)

Conclusion cas clinique n°2

• Double mutation BRCA1 et BRCA2

• Cancers synchrones différents (TN et luminal)

SABCS poster P2-09-10; Meynard G et al.

Conclusion

• BRCA1 -> cancer triple négatif et basal-like

• BRCA2 -> pas de sous-type spécifique

• Pas de valeur pronostique de la mutation

• Thérapies « ciblées » : quelle oncogénèse et donc quelle cible ?