UE6 Initiation à la connaissance du médicament - Module « Pharmacologie générale » -

Item « Cibles, mécanismes d’action »

C Capdeville-Atkinson, F Dupuis, N Gambier,C Gaucher di Stasio, C Perrin-Sarrado, G Trocklé

Etude des interactions entre médicaments et organismes vivants

 Médicaments

Sciences des substances chimiques qui interagissent avec l’organisme

Études des propriétés = actions sur l’organisme

Études de leur emploi = indications, contre-indications, effets

indésirables, précautions d’emploi…

Développement de modèles expérimentaux de maladies = pour

tester les actions des médicaments

Introduction : La Pharmacologie

Introduction : La Pharmacologie

Livre:  «Pharmacologie : des cibles vers l’indication thérapeutique», 

Yves LANDRY et Jean-Pierre GIES, Dunod, Paris 2009

Livre:  «Initiation à la connaissance du médicament-UE6 1° année santé», 

Yves LANDRY, EdiScience, Dunod, Paris 2010

Action du corps sur le médicament :

Pharmacocinétique (PK)

Action du médicament sur le corps :

Pharmacodynamique (PD)

Introduction :

Pharmacocinétique et pharmacodynamique

Introduction : Finalités de la pharmacologie

 Certains médicaments  pas de cible précise de l’organisme

= pas d’interaction avec une macromolécule de l’organisme

- Agents qui modifient le pH sanguin ou de l’estomac

- Laxatifs osmotiques ou de lest

- Résines chélatrices des sels biliaires

- Agents de chélations des ions di- et trivalents…

 La majorité des médicaments   Action du médicament sur une cible de l’organisme 

Introduction :

Différents mécanismes d’action des médicaments

Paul Ehrlich (1854-1945) «Les substances n’agissent pas si elles ne se fixent pas»

 Concept de cible du médicament 

Effet du médicament : liaison à une macromolécule de l’organisme = cible moléculaire

- Protéine cellulaire : enzyme, récepteur, canal ionique, transport ionique - ADN, ARN messager

1. Liaison du médicament à sa cible

reconnaissance mutuelle des 2 partenaires - affinité

réaction de la cellule - réponse cellulaire

I - Notion de cible

- sélectivité

I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible

 Notion de ligand

toute molécule se liant sur une cible

Médiateur endogène

- neuromédiateur

- hormone

Médicament- activateur- inhibiteur

Sélectivité

Transduction intracellulaire

Réponse biologique effet Activité

Couplage avec des effecteurs

Affinité

Cible (récepteur)

médicament

reconnaissance mutuelle des 2 partenaires

I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible

Aucun médicament n’est spécifique d’une cible biologique

Augmentation de la dose

Apparition d’autres effets

effets secondaires, voire toxiques

Liaison à d’autres cibles de l’organisme

I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible

Médiateur endogènecible

cellule

Mécanisme de signalisation cellulaire

Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux 

ioniques, …

Réponse cellulaire ex : contraction cellules musculaires lisses, ou sécrétion, 

ou métabolisme, …

Modification du fonctionnement d’un organe

Modification d’une fonction de l’organisme

Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments

Exemples :

I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible

Médiateur endogène (ex : noradrénaline) cible

cellule

Mécanisme de signalisation cellulaire

Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux 

ioniques, …

Réponse cellulaire Contraction cellules musculaires lisses

Modification du fonctionnement d’un organe  Réactivité et  diamètre artères

Modification d’une fonction de l’organisme  Résistances périphériques   pression artérielle

Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments

I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible

(Médiateur endogène, ex : noradrénaline)Ex : Médicament antagoniste de la ciblecible

cellule

Mécanisme de signalisation cellulaire

Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux 

ioniques, …

Réponse cellulaire Pas de contraction cellules musculaires lisses

Modification du fonctionnement d’un organe  Réactivité et  diamètre artères

Modification d’une fonction de l’organisme Résistances périphériques 

  pression artérielle

Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments

I - Notion de cible 1. Liaison du médicament à sa cible

Prazosine (Minipress®, Alpress®) = anti-hypertenseur

± 1200 molécules actives / 330 cibles

270 : génome humain 60 : organismes pathogènes

2. Diversité des cibles des médicaments

I - Notion de cible

Plusieurs milliers protéines codées (homme + agents pathogènes)

grande réserve de cibles de médicaments

action d’un neuromédiateur

M

précurseurs

Synthèse

MM

MStockage

M

M

M

M

M

Exocytose et libération

M

R

Recapture du médiateur

Action du médiateur sur une 

cible

Dégradation ENZYME

RECEPTEURCANAL IONIQUE

TRANSPORT IONIQUE

REPONSE CELLULAIRE

MAuto-récepteur

I - Notion de cible2. Diversité des cibles des médicaments

Synthèse

Stockage

Exocytose, libération

Action sur une cible

RECEPTEUR membranaire

REPONSE CELLULAIRE

HH

HH

H

H

RECEPTEUR nucléaire

H

HEFFET 

PARACRINE

HCellule voisine

EFFET ENDOCRINE

Cellule éloignée

H

EFFET AUTOCRINE

Cellule identique

DégradationENZYME

H

action d’une hormone

I - Notion de cible2. Diversité des cibles des médicaments

Répartition des molécules utilisées actuellement comme médicaments

D’après Landry & Gies, 2009

Inhibiteurs d’enzymes

± 25 %

Ligands des récepteurs couplés aux protéines G

± 25 %

± 15 %

Ligands des canaux et pompes 

ioniques et transporteurs membranaires

± 5 %Ligands de cibles 

inconnues ± 5 %

Ligands de cibles diverses

± 50 %

Ligands des récepteurs

I - Notion de cible2. Diversité des cibles des médicaments

1 - Récepteurs : 50 %

Les différents familles de cibles

2 - Enzymes : 25 %

3 - Systèmes de transports ioniques : 15 %

4 - Divers et cibles non connues : 10 %

II - Les différentes cibles

1 - Récepteurs des médiateurs

II - Les différentes cibles

liaison Récepteurs spécifiques réponses cellulaires

Médiateurs assurent interactions entre cellules

- neuromédiateurs ou neurotransmetteurs

- hormones

- hormones locales

- composants de la surface cellullaire

II - Les différentes cibles1 - Récepteurs des médiateurs

Médiateur :substance endogène activant un récepteur

Ex : neuromédiateur, hormone…

Récepteur :- liaison sélective du médiateur

- transmission du signal(mécanisme de signalisation)

 Les principaux groupes de récepteurs (temps de réponse)

D’après Landry & Gies, 2009

secondes

 Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) = à 7 

domaines transmembranaires

minutes

Récepteurs à activité enzymatique

millisecondes

Récepteurs à activité canal ionique

Récepteurs cytosoliques ou nucléaires

Heures- jours

Récepteurs membranaires

II - Les différentes cibles1 - Récepteurs des médiateurs

 RCPG et médicament

Récepteur 2 adrénergique et asthme

Récepteur 2 adrénergique (RCPG)

Asthme :

Maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires

Exposition à divers stimuli ou facteurs déclenchants

obstructions des voies aériennes supérieures

et bronchoconstriction ( diamètre des

bronches)

cible d’un médicament antiasthmatique = salbutamol (Ventoline®)Agoniste 2

 dilatation par innervation noradrénergique

1 - Récepteurs des médiateurs

III - Exemples de cibles de médicaments

relaxation des muscles lisses des voies respiratoires

Mécanisme d’action du salbutamol

Salbutamol (aérosol)

Activation des Récepteurs 2 bronchiques

Bronche durant la crise d’asthme

Traitement de la crise d’asthme

dilatation bronchique

Bronche après traitement

III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs

 Récepteur à activité enzymatique et médicament Insuline et diabète

Insuline = Hormone physiologique hypoglycémiante

Diabète :

Récepteur à l’insuline = Récepteur à activité enzymatique tyrosine kinase

cible d’un médicament antidiabétique = Insuline par voie injectable (agoniste ; ex : insuline ordinaire rapide, Actrapid®)

Hyperglycémie chronique avec glycémie à jeun ≥ 1,26 g/L à 2 reprises(glycémie normale à jeun entre 0,70 et 1,10 g/LNB: glycémie post-prandiale (après un repas) peut aller jusqu’à 1,8 g/l)

Présence de symptômes de diabète associée à une glycémie ≥ 2 g/L

Carence totale ou partielle en insuline ou insulinorésistance

ou

III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs

Mécanisme d’action de l’insuline

Phosphorylation de protéines

Transduction du signal

Transport du glucose

glucose Synthèse de glycogène

glucose

glycogène

milieu extracellulaire

milieu intracellulaire

GLUT4

fonction réceptrice

fonction effectrice(activité enzymatique tyrosine kinase)

Récepteur à insuline

 glucose sanguin

III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs

 Récepteur à activité de canal ionique et médicament Gaba et anxiété

Gaba : acide gamma aminobutyrique = principal neuromédiateur inhibiteur du système nerveux central

Récepteur Gaba-A du gaba = Récepteur à activité canal chlorure  cible de médicaments anxiolytiques : les benzodiazépines (BZD, ex : diazepam, Valium®)

Anxiété = état d’alerte, de tension psychologique avec un sentiment de peurs, d’inquiétude, voire d’autres émotions

hyperexcitabilité neuronale au niveau central

III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs

 Les différents sites du récepteur Gaba-A du gaba

III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs

GABA

 benzodiazépines

Site modulateur allostériqueSite réceptoriel

III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs

Mécanisme d’action des benzodiazépines

 excitabilité neuronale

 effet anxiolytique

+

Dendrite post-synaptique

GABA

Axone gabaergique pré-synaptique

Potentialisation des effets du Gaba

BZD

 Récepteurs nucléaires et médicament

Récepteurs aux glucocorticoïdes et inflammation

Glucocorticoïde endogène = Cortisol

GR : récepteur aux glucocorticoides cytosolique, tous les tissus

nombreuses fonctions physiologiquesdont contrôle inflammation

Récepteur aux glucocorticoïdes = récepteur nucléaire cible de médicaments anti-inflammatoires : les glucocorticoïdes de synthèse (ex prednisone, Cortancyl®)

III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs

Mécanisme d’action des glucocorticoïdes = agonistes GR

 inflammation

III – Exemples de cibles de médicaments1 - Récepteurs des médiateurs

Inflammation : libération de médiateurs dans les tissus, dont cytokines et prostaglandines

↑ production de protéines inhibitrices des voies inflammatoires

GRE : glucocorticosteroid response element nGRE : negative GRE

↓ production cytokines pro-inflammatoires

+

GC : glucocorticoïde

Hsp : Heat Shock Protein

1 - Récepteurs : 50 %

Les différents familles de cibles

2 - Enzymes : 25 %

3 - Systèmes de transports ioniques : 15 %

4 - Divers et cibles non connues : 10 %

III - Exemples de cibles de médicaments2 - Enzymes

 Enzymes des organismes pathogènes

Paroi Bactérie = indispensable à la survie

Bactérie :

Peptidoglycanne = constituant de la paroi

Transpeptidase = enzyme nécessaire à la synthèse des peptidoglycannes

 cible de médicaments antibiotiques : les penicillines

III – Exemples de cibles de médicaments2 - Enzymes

Antibiotique : pénicilline

Mécanisme d’action des penicillines = inhibiteur de transpeptidases bactériennes

Synthèse de peptidoglycanne

Blocage de la formation de nouvelles bactéries

penicilline

Inhibition synthèse peptidoglycanne

III – Exemples de cibles de médicaments2 - Enzymes

Enzymes humaines : Inflammation – Douleur – Fièvre 

 Catabolisme de l’acide arachidonique

Cyclo-oxygénases = COX = enzymes du catabolisme ac. arachidonique

 cible de médicaments inhibiteurs des COX : les AINS (ex: ibuprofène, Advil®)

III – Exemples de cibles de médicaments2 - Enzymes

Acide arachidonique

Phospholipides membranaires

COX-1 COX-2

Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)

prostaglandines prostaglandines pro-inflammatoires

Mécanisme d’action des AINS

III – Exemples de cibles de médicaments2 - Enzymes

Inflammation Douleur Fièvre

Anti-inflammatoire Antalgique Antipyrétique

AINS

III – Exemples de cibles de médicaments2 - Enzymes

MacrophagesEndothéliumSynoviocytes…

Prostaglandinespro-inflammatoires

INFLAMMATION ; anti-inflammatoireDOULEUR; antalgiqueFIEVRE; anti-pyrétique

Acide arachidonique

COX-1 COX-2AINS

Effets thérapeutiques 

III – Exemples de cibles de médicaments2 - Enzymes

Muqueuse digestive : prostaglandines E2, I2Rein : prostaglandines E2, I2Plaquettes : thromboxane A2

MacrophagesEndothéliumSynoviocytes…

Prostaglandinespro-inflammatoires

INFLAMMATION ; anti-inflammatoireDOULEUR; antalgiqueFIEVRE; anti-pyrétique

• PGI2, PGE2 protection muqueuse digestive; ∆ épigastralgies, lésions hémorragiques

digestives• PGI2, PGE2 protection fonction rénale;

∆ insuffisance rénale aigüe• thromboxane A2 agrégation plaquettaire;

∆ hémorragies

Acide arachidonique

COX-1 COX-2AINS

Effets thérapeutiques mais attention effets secondaires des AINS

1 - Récepteurs : 50 %

Les différents familles de cibles

2 - Enzymes : 25 %

3 - Systèmes de transports ioniques : 15 %

4 - Divers et cibles non connues : 10 %

III - Exemples de cibles de médicaments3 – Transports ioniques

Milieu extracellulaire

Milieu intracellulaire

Pompes ioniques ou ATPase

Echangeurs ioniques

Canaux ioniques

III – Exemples de cibles de médicaments3 – Les systèmes de transports ioniques

S’oppose à la dépolarisation

Métabolisme normal

Glycémie normale

Insuline (dans granule de stockage)

K+

Cellules  des îlots de Langerhans du pancréas

III – Exemples de cibles de médicaments3 – Transports ioniques

 canaux KATP - pancréas – sécrétion d’insuline

Canal Ca++ ouvert

Canal KATP FERME-DEPOLARISATION

III – Exemples de cibles de médicaments3 – Transports ioniques

 canaux KATP - pancréas – sécrétion d’insuline

Cellules  des îlots de Langerhans du pancréas

Canal Ca++ ouvert

Maintien canal KATP FERME

DEPOLARISATION

Inhibiteurs des KATP

III – Exemples de cibles de médicaments3 – Transports ioniques

KATP des cellules  des îlots de Langerhans du pancréascible de médicaments antidiabétiques par voie orale : Sulfamides hypoglycémiants (sulfonylurées) (ex : glibenclamide, Daonil®)

Effets de la majorité des médicaments

Rôles physiologiques des médiateurs

- Synthèse- Capture- Dégradation- Fixation à leurs cibles cellulaires

effet activateur ou inhibiteur

Conclusion 

1) sa cible moléculaire

2) le fonctionnement de cette cible

3) les mécanismes biochimiques qui engendrent la réponse de

la cellule = voies de transduction ou voies de signalisation

La compréhension de l’effet thérapeutique d’un médicament et la découverte de nouvelle thérapeutique nécessitent de connaître :

Conclusion 

 Pharmacologie classique :

= à partir du médicament, définir sa cible

Découverte de médicaments : 2 démarches

= méthode de recherche globale : réponse de l’organisme entier en utilisant des modèles expérimentaux animaux

 Pharmacologie inverse := à partir de la structure de la cible (identification du gène, de la protéine et développement de molécules susceptibles de s’y lier)

+ récemment : meilleures connaissances du génome

Conclusion