Analyser commentées

Philippe GODEBERGE 2. Siiiiimers RW, Elliatt DE. Qadir K, Urban IF, Ji.. Thoinpsaii R, Weinstock IV. Trichuris suis seems Io be sdfe and possibly effective

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Utilisation du virus de la stomatite vésiculeuse, un virus non défectif pour la réplication pour traiter le cancer du foie Un exemple de virothérapie Le mécanisme de I'eFfet antitumoral étoit la nécrose tumoroIe

directement induite or la réplication introcellulaire du VSV qui entraînait la lyse cel~iaire.

Eradication O ~atocellu carcinoma in rats vra repeated hepa arterial infusions of r Commentaires SHINOZ~KI K, EBERT O, WOO SL Hepotology 2005;4 1 : 196-203 Les virus oncolytiques sont une nouvelle approche dans le trai-

tement des tumeurs solides en raison de leur caoacité à se réoli- quer de façon sélective dons la tumeur et à ditruire les cellules tumorales avoisinantes par infection secondaire. Dons I'idéal, le

L e virus de la stomatite vésiculeuse (VSV) est un virus à virus parental doit n'entraîner qu'une maladie minime et bien ARN, qui se réplique spécifiquement dans certaines cel- caractérisée chez I'homme. Cinq grands iypes d'approches ont Iules tumorales en induisant alors une lyse spécifique de été décrites 'usqu'à présent [2] : 1) I'utilisotion de virus ayont une

ces cellules. Shinozaki et al. 111 ont récemment utilisé cette s écificité in érente à Io tumeur (par exemple, le virus de la malw approche dans le traitement du carcinome héoatocellulaire.

I, l e de Newcost~e. les réovirus. le VSV. et les nnrvovirii< . . ~. . , . .. O--

le ,,,O~&~ de carcinome néparocel Jloire était réol.sé chez le ~ ~ ~ n o m e s ) ; 2) O oéét'on de gènes enr'ers (herpès sirnplexv;ns, rar BLffo o en 'niectanr es cellL es tJrnoroles ~ ~ A - R h 7 7 7 7 direc. ~dénovirus, vocc;n;a v i r~s) ; 3) la déléton ae régions fonctionnel.

- - -

tement dans la leine porte. D~ multiples tumeurs réparties dans les de gènes (adénovirus, poliovirusl qui sont nécessaires pour la pensemble des lobes hépatiques sont ainsi vingt et un réplication et/ou la toxicité dans les cellules normales mais pas jours plus tard, un était introduit de facon Dermanente dans les cellules tumorales 4) I'introduction de promoteurs spécifi-

. . sons torrère hépariqLe et à une c,,amore impiontoole qJes d'Jne hmeLr OL d'Ln tiss~ dans le génome vro of n de lim - placée en sous-c~tanée dans la réa;on omb'licale. Plusie~rs ter I'express'on aes protéines v;rales cytotoxiq~es dons les cell. es injections de virus pouvaient alors êtr&éalisées par ce dispositif. cancereuses (cidénovir~~, herpès simplex virus) ;et 5) Io modifica.

L'analyse du tissu hépatique, du sérum et des tumeurs (lors tion de I'enveloppe virole pour sélectionner spécifiquement I'intec.

du premier jour, puis tous les iours pendant 7 iours après une tion de cellules tumorales (adénovirus et poliovirus).

injection deVSV) a confirmé que le'virus ne s i répliquait que Dans I'orticle de Shinozaki et al. [Il, le virus utilisé est le dons la tumeur. II était indétectoble dons le sérum à ort tir du VSV II s'agit d'un virus enveloppé de la fomille des Rhcrbdoviri. premier jour et dans le foie à partir du deuxième jour alors doe. II est responsable de Io stomatite vésiculeuse caractérisée persistait dans la tumeur jusqu'ou cinquième jour, dote à laquelle par des ulcères buccaux chez les bovins et les chevaux. II n'exisle des anticorps neutralisants étaient détectés dans le sérum. Cona- que sur le continent américain. Sa fré uence chez I'homme es1 lyse anatomo-potholo i ue et le dosage de I'octivité des transa- mal connue en raison de son évolution%énigne et de sa retsem minoses ont confirmé 8 'O % sence d'hépatotoxicité. blonce avec la gri pe La des cas ont été diagnostiques P L'effet onfitumoral a été évolué en mesurant le pourcenta e parmi le Personne de loboratoire.

de nécrose dans la tumeur. Deux protocoles thérapeutiques dif8- Le VSV est extrêmement sensible à I'action antivirale des rents ont été étudiés. Le premier consistait à injecter une seule interférons synthétisés par la lupart des cellules normales. Cer- dose forte de virus (1,3 X I O 7 pfu au premier jour) et le taines cellules tumorales per B ent cette capacité à synhéfiserde deuxième, trois doses plus faibles de virus mais de manière répé- I'interféron et deviennent sensibles à I'infection por le VSV [31. tée (1,3 X 1 O6 ph aux premier, deuxième et quatrième jours). réplication du VSV est de I'ordre de 8 à 12 heures dans L'injection de la dose forte (le' protocole), a permis d'obtenir une les tumorales. L'interféron induit or l'infection à VSV protege le nécrose transitoire de 50 % à 90 % dans 29 % des nodules tissu normal. Par contre, les cellu P es tumorales qui n'ont plus ~ e ? tumoraux, ce qui était déjà significativement supérieur ou groupe capacité à synthétiser I'interféron deviennent des cibles s W h - contrôle. L'administration répétée du virus (2e protocole) a sur- ques pour ces virus, qui entraînent une cytolyse et Un

tout permis d'obtenir une nécrose complète (> 90 %) dons 29 % « bystonder antitumoral B par Io propagation du virus auf~~ll' '; des nodules tumoroux. les tumorales adjacentes. Le tissu entourant la tumeur

cet effet ontitumor0l &faif à une améliorafion de lo à l'infection par l'intermédiaire de mécanismes multiples de survie des animaux traités. La médiane de survie était de défense dépendants de I'interféron (RNA dependent profe'" 14 jours pour les animaux contrôles, 17 jours pour les animaux roduction de monoxyde d'azote (NO1 par la

kinasestp traités par I'injection d'une forte dose de virus (le' protocole) et thase in uctible, la 2' 5' oligoadénylote synthétase). , . . 66 ,,fili- de 27 jours pour ceux traités par l'injection des doses répétées Plusieurs outres pes de virus oncoly+iques ont dela 'r . . ' . plus faibles de virus (2e protocole). Dons ce dernier groupe, sés dans des modèes precliniques de carcinome hépadlu- 18 % des onimoux avaient une survie longue (> 100 jours). loire, comme les adénovirus 14-61, l'herpes simplex

[7, $1.

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Analyses commentées

et le parvovirus H I [9 ] . Tous ces virus ont la articularité de cibler spécifiquement les cellules tumorales et Jentraîner leurs lyses par réplication virale.

Des travaux récents décrivent toutefois les limites de I'effica- cité de la virothérapie en particulier lors de l'utilisation d'adéno- virus réplicatifs in vivo. Pipiya et ai. [ l O] ont montré que I1hypoxie tumorale entraînait une diminution de la traduction des protéines virales limitant ainsi l'effet antitumoral.

En conclusion, la virothérapie est une approche thérapeuti- que originale permettant de détruire spécifiquement les tumeurs solides dont le carcinome hépatocellulaire. Bien que ces virus oncolytiques n'entraînent que des maladies minimes chez l'homme sain, il faudra être prudent quant à leur utilisation chez des malades imm~nodé~rimés. Le VSV a en particulier été asso- cié à une certaine toxicité chez des souris immunodéficientes [3].

Jean-Marie PÉRON INSERM U 53 1 et Service d'Hépato-Gastro-Entérologie, Fédération

Digestive, Hôpital Purpan, CHU Toulouse.

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