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Vaccins, vaccina*on de la concep*on à l’applica*on
Catherine Weil Olivier Université Paris VII, France
Marrakech, Avril 2014
Agenda
§ Généralités § Phase pré-‐enregistrement § Élabora*on des recommanda*ons § Applica*on d’une stratégie vaccinale
Généralités
§ Vaccins prévenBfs seuls envisagés § Parler du travail autour de recommandaBons c’est : – connaitre le socle « fondateur »: plan de développement, essais d’enregistrement
– réfléchir à l’applicaBon de la stratégie retenue
La vie d’un vaccin
Développement Phases 1, 2, 3
7-‐10 ans 6-‐12 mois
Plan de dévelop -‐pement
Enregistrement
Recommanda*ons
6-‐12 mois de travail
SUIVI du programme § Couverture
vaccinale § Epidémiologie
§ Pharmacovigilance
À vie…..
Remboursement
Délais…..
De quelques mois …. à quelques années § Entre enregistrement et recommandaBon délais allant de < 1 an à plus de 7 ans
§ Entre recommandaBon et remboursement § Entre reco / remboursement ….. et taux de couverture vaccinale « correct »
EMA Na*onal Agency NITAG
Vaccine Advice Policy-‐decision step
Safety Efficacy Quality
Transpose decision at a na*onal
level
Ø Public Health benefits
Ø Safety Ø Efficacy Ø Quality Ø Effec*veness Ø ICER Ø Recommenda*on (vaccine schedule & target groups)
Decision of implementa*on Vaccine schedule
and funding
Na*onal* Decision-‐Maker
Accès à la populaBon d’un nouveau programme de vaccinaBon: processus global
Recommenda2on step Imple-‐
menta*on
Popula*on Access
EMA: European Medecines Agency, HTA: Health Technology Assessment, ICER: NITAG: NaBonal ImmunizaBon Technical Advisory Group
* Or Regional Decision-‐Maker: Spain, Italy
Le vaccin marche-‐t-‐il?
Le vaccin rend-‐il service à la popula*on?
Weil Olivier C & al, a paraitre
Développement d’un vaccin
§ Plan de développement
§ Enregistrement
Vaccins prévenBfs Plan de développement = idenBfier une réalité
Deux facteurs majeurs à prendre en considéra*on § Le point de vue de la santé publique: Incidence / prévalence « suffisantes » des maladies ciblées § La sévérité des maladie(s) ou perçues comme telles par les différents partenaires « stakeholders »: le public, les professionnels de santé, les autorités /poliBciens
Incidence / prevalence des maladies « suffisantes »
§ Jusqu’à quel seuil descendre ?? – Incidence: 1/100 000 populaBon? – Prévalence: 1%? 5%? 10%
§ Importance de la tranche d’âge § Importance du terrain vulnérable § Quelques exemples « extrêmes »
– Rotavirus – Méningo B
§ Agent infec*eux
q Des différences majeures de point de vue
§ Industriels: vision globale § Autorités de santé: point
de vue na*onal q Et pourtant un travail
interac*f
Ces réalités permehent de définir au niveau naBonal
Un besoin de santé publique § « Fardeau » dans le contexte d’un conBnent, d’un groupe de pays
Balance bénéfice / risque § Coût d’une pathologie Balance coût / bénéfice « Niche » poten*elle de préven*on par un vaccin
Un vaccin accessible § Un (des) an*gène(s) précis idenBfié(s) § Des corrélats de protec*on (ou leurs subsBtuts) § Une technologie reproduc*ble de produc*on
RaBonnel d’un développement de vaccin
Permejant des études de ü Tolérance, sécurité ü Efficacité : le vaccin « marche-‐t-‐il »? ü « Effec*veness » : le vaccin rend-‐il service à la popula*on ?
Les grandes étapes d’un processus complexe
ü Recherche ü Développement ü Produc*on ü DistribuBon
Développement clinique documente • Tolérance • Immunogénicité • Efficacité • Corrélat biologique d’efficacité
Nécessité de respecter de nombreuses réglementa*ons !!
Progrès technologique immunologie Coûts croissants
Développement Clinique Etapes décisives “Key Milestones”
1992 1997 1999 2000 2001 2004 2005 2006
Agreement GSK/MI
Pre-Clinical (MedImmune)
Phase I Phase II
Efficacy
Phase III
First Immuno/safety Phase III results
Confirmatory efficacy
Exemple du vaccin HPV
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Vaccin = médicament mais ...
❶ Evalua*on / Enregistrement Ä AMM EMA / ANSM Ä ASMR
❷ Surveillance post-‐AMM Ä Pharmacovigilance EMA / ECDC/ ANSM
❸ Recommanda*ons et Poli*que vaccinale Ä Comité technique des vaccinaBons / HCSP / MOH
15
Vaccin Médicament … « un peu parBculier » § Ac*on de préven*on : sujets «sains» § Bénéfice collecBf individuel différé et incertain § Risque individuel immédiat et tangible
§ Enfants, adolescents : accepta*on des parents § Sécurité / Tolérance : nécessité d’ un profil excellent pour faire accepter la stratégie vaccinale
DisBnguer vaccin et vaccinaBon
§ Vaccin : produit réglementé bénéficiant d’une AMM § Vaccina*on : à large échelle * Ou*l de préven*on au niveau d’une populaBon Ecosystème des micro-‐organismes ?? Epidémiologie des maladies infecBeuses ??Contrôle?
ÉliminaBon /ÉradicaBon ?? * Effet bénéfiques sur la résistance des bactéries
17 | Routine Immunization Schedules in European Countries
Most European countries have a
Vaccination recommendations
But DO NOT HAVE a
Vaccination programme
Étape des recommanda*ons
Une étape indispensable entre un avant et un après
Danger
Threat
Danger
Threat
Risk
Risk
Hazard Perception
Burden of Disease
Complications Of Vaccine
Resurgence ?
Elimination Eradication
Une recommandaBon dans quel contexte ?? …..
D’après D.Brasseur CESP/EAP
Place des recommandaBons
q Vaccins = ou*ls q Calendrier vaccinal = agenda des recommanda*ons
« mémoire » pour parents et médecins q Vaccina*on = programme de santé publique
§ Vigilance : sécurité § Surveillance des maladies ciblées § Suivi des couvertures vaccinales
Comité technique de vaccinaBon Indépendance de l’experBse
§ Volonté de séparer l’exper*se de la Direc*on Générale de la santé – CréaBon du Haut Conseil de la santé publique – Rajachement du CTV au HCSP
§ Liens entre DGS et CTV en fait très forts dans la praBque par insuffisance de moyens humains propres du HCSP
Comités naBonaux techniques de vaccinaBon AcBvités (missions) § Recommanda*on du calendrier vaccinal dans le cadre de la
prévenBon des maladies infecBeuses § Conduit les analyses risque-‐bénéfice § Propose des avis sur les données scien*fiques / la mise en
place des vaccins § Iden*fie les besoins de données complémentaires § Informe les payeurs § Prépare des livrets d’informa*on § Surveillance des progammes vaccinaux (couverture vaccinale,
suivi) § “Tour d’horizon” à 3-‐5 ans sur les “nouveaux vaccins” § Recommande des direc*ons de R&D
Les avis du CTV portent sur
§ Posi*onnement d’un nouveau vaccin dans le schéma vaccinal français
§ Recommanda*on ou non du vaccin § Généralisa*on ou ciblage sur des popula*ons à
risque § Age de la vaccina*on, nombre de doses, périodicité
éventuelle des rappels § Suivi épidémiologique de l’impact de la vaccina*on § Vaccino-‐vigilance renforcée (si alerte sur un effet
secondaire supposé)
De ces avis découlent…
§ Le statut juridique de la vaccina*on – recommandée ou obligatoire
§ Le statut économique – remboursé ou non, à quel niveau, pour qui?
§ La stratégie: popula*on ciblée, rajrapage ou non § Modalités de suivi
– Pharmacovigilance (détecter rapidement des effets indésirables non décelés dans les essais cliniques)
– repérer un éventuel impact sur l’écologie du germe § Modalités d’évalua*on: ou*ls pour suivre
– la couverture vaccinale – et l’impact épidémiologique
Citères de prise de décision Cadre analyBque d’un CTV
§ Cadre du sujet § Poids de la maladie § Vaccin(s)
– Efficacité immuno / clinique “Effec*veness” (essais cliniques) – Données de sécurité / tolérance
§ Evalua*on cout-‐effec*veness § Faisabilité du programme vaccinal § Equité d’accès au vaccin § Prise en compte de recommandaBons
d’autres organismes
Vaccine HTAs/NITAGs’ Evalua*ons criteria
• What is the epidemiology of the infec*on and related diseases?
• What is the disease burden (morbidity, mortality, quality of life impact, microbiological data, etc.)?
• What are the efficacy & safety of the programme?
• What is the level of acceptability from healthcare providers, parents?
• Is the vaccina*on programme feasible in the current healthcare system?
• Does the vaccina*on programme fit with ethics, equity & legal aspects?
• What is the op*mal/alterna*ve way to implement the vaccina*on programme?
• How will the impact of the vaccine introduc*on be monitored?
• How will iden*fied uncertain*es be answered?
• Is the vaccina*on programme cost-‐effec*ve?
• What are the health and economic impact of the vaccina*on?
• What are the current preventa*ve measures (if any) and their efficacy?
• What are the current prac*ces for trea*ng the disease?
Principaux paramètres de l’évaluaBon
1-‐ Epidemiology & disease burden
2-‐ Current medical measures & prac*ce
3-‐ Vaccine efficacy, effec*veness &
safety’
7-‐ Monitoring
6-‐Implementa*on
4-‐ Cost-‐effec*veness and budget
5-‐ Acceptability and equity
Weil Olivier C & al, a paraitre
Market Authoriza*on Rotarix: February 2006 Market Authoriza*on RotaTeq: June 2006 * Short statement published by the conseil supérieur d’hygiène publique de France (CSHP – Standing Vaccina*on Commije) on rotavirus vaccina*on (2006) ** Short statement published by the Ständige Imp|ommission (STIKO -‐ Standing Vaccina*on Commijee) on rotavirus vaccina*on (2010)
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Recommanda*on Posi*ve Austria
Belgium Luxembourg USA
Australia Finland
Canada UK Germany**
Norway Ireland
Germany France
Nega*ve France* Switzerland France
Décision de mise en place Posi*ve USA Austria
Belgium Luxembourg Australia
Finland Canada (some provinces)
Greece UK Germany
Exemple: RecommandaBons et introducBon de la vaccinaBon (enregistrement des vaccins rotavirus en 2006)
Weil Olivier C & al, a paraitre
N=15 N=15
N=11 N=11 N=10
N=6 N=6
0
5
10
15
Burden of D
isease
Benefit/Risk
ra*o
Health Eco
nomics
Medical prac
*ces / Unm
et needs
Monitoring
Acceptabilit
y / Ethics
Implementa*on
Num
ber o
f cou
ntrie
s
Weil Olivier C & al, a paraitre 28
Criteria taken into consideraBon in NITAGs’ evaluaBons/ advices
Austria Australia Belgium Canada Denmark Finland France Germany Ireland Lux NL Norway Suisse UK USA
Austria Australia Belgium Canada Denmark Finland France Germany Ireland Lux NL Norway Suisse UK USA
Belgium Denmark Finland France Germany Ireland NL Norway Suisse UK USA
Belgium Canada Denmark Finland France Germany NL Norway Suisse UK USA
Denmark Finland NL Norway Suisse USA
Denmark Finland Germany Lux NL Norway
Belgium Canada Denmark Finland France Germany Ireland NL Norway USA
La poli*que de vaccina*on est élaborée par le ministre chargé de la santé qui § fixe les condiBons d’immunisaBon § énonce les recommandaBons nécessaires § et rend public le calendrier vaccinal après
avis du Haut Conseil de la santé publique
Loi de santé publique-‐ 9 août 2004
La poliBque de vaccinaBon en France
30 | Routine Immunization Schedules in European Countries
Et après la recommanda*on?
Le remboursement en France Pour tout médicament § Dépôt par la firme d’un dossier devant
– la commission de transparence (statue sur le service rendu) – le comité économique du médicament (fixe le prix)
§ Un arrêté du ministre de la santé inscrit le produit sur la liste des spécialités médicales admises au remboursement
§ Un arrêté fixe le prix du produit
Dans le cas par*culier des vaccins, la décision de remboursement est liée
à la recommanda*on
IntroducBon d’un nouveau programme de vaccinaBon : les paramètres
Nombreux, complexes § Epidémiologie de la maladie § Caractéris*ques du vaccin : /efficacité /sécurité / coût § Quelle concordance entre les résultats des essais et ceux
de la « vraie vie »? § Faisabilité du programme en rou*ne / applica*on en
situa*on épidémique § Percep*on sociale de la maladie § Objec*fs Na*onaux / Interna*onaux du contrôle de la
maladie § ….
Programmes d’ImmunisaBon un défi majeur de santé publique
Public health – is defined more by its ac*ons and poli*cs than by its purpose
– contributes to promo*on of ac*ons favorable to health and to risks’ reduc*on «PRIMUM NON NOCERE »… on which relies the security principle through industrialized countries
Diffusion des recommanda*ons vaccinales
Apparaissent dans le calendrier vaccinal – Mis à jour annuellement – Publié au BO du ministère chargé de la santé – Diffusé en France par
ü Le BEH ü Les organes de presse médicale ü BulleBn du Conseil naBonal de l’Ordre des médecins ü BulleBn du Comité d’éducaBon sanitaire et sociale de la pharmacie française
ü DicBonnaire des spécialités pharmaceuBques (Vidal) ü Le carnet de santé des enfants
Les taux de couverture vaccinale
% § Pertussis 92-‐94 § Measles 83-‐94 § Poliomyeli*s 80-‐86 § Mumps 75-‐86 § Diphteria ~ 85 § Rubella 83-‐85 § Smallpox 80-‐85
Fine.P Herd Immunity: history, theory and pracKce Epidemiol Rev 1993, 15 265-‐302
Taux de Vaccina*on pour obtenir contrôle / élimina*on dans une popula*on
Calendrier vaccinal: des périodes fragiles Exemple d’un (demi) échec: vaccin HPV à 14 ans
Adolescents o Popula*on peu cap*ve o Les professionnels de santé qui vaccinent sont (trop?) nombreux les médecins généralistes avant tout +/-‐ pédiatres +/-‐ gynécologues +/-‐ école
L’acceptabilité a besoin d’être préparée
Programmes de vaccina*on à l’école ex HPV: quelques pays
Australie: 80% couverture chez les 12-‐18 ans – à l’école USA: 25% couverture chez les 13-‐17 ; non organisé Suisse OFSP & « Commission fédérale pour les vaccina*ons » (CFV) Objec*f en 2008 : ajeindre un taux de couverture de 80% dans les 5 années suivantes chez les filles de 11 à 14 ans
Henry Kitchener, HPV Conference, May 2009, Malmo Sweden
Royaume Uni
Et ailleurs
Nécessité d’un engagement fort des autorités de santé
France
ini*a*ve privée!!!
Vaccina*ons Caractère et lieu de réalisa*on
q Vaccina*ons obligatoires (D,T,Polio) & recommandées – Héritage de l’histoire – Peu de sens (vaccins combinés) – Pas de nouvelles obliga*ons depuis 1964 (Polio) – AbrogaBon variole (1984) et BCG (2007)
q Lieu des vaccina*ons – # 90% dans le système libéral (pédiatres et généralistes) – Système public – Peuvent vacciner aussi sans prescripBon § Sages-‐femmes (D, T, Polio, Rubéole, coqueluche, BCG, hépaBte B, grippe)
§ Infirmières : rappels grippe des adultes (sauf primo vaccinaBon) (2008)
Campagnes de vaccina*on
q Campagnes na*onales: UK… … La France ne sait pas faire q Campagnes locales Zones d’hyperendémie (méningocoque C ou B) q Séquelles durables des polémiques
– Vaccina*on hépa*te B – Adjuvants (Aluminium….) – Pandémie….
Environnement sociétal du vaccin
§ L’accès à la vaccina*on : droit fondamental …. Mais aussi droit à décider pour soi-‐même § Le vaccin : un « bien public » § Accroissement de l’assurance qualité Réglementa*on § Équité d’accès aux vaccins Pays industrialisés / PED
Poli*que des prix PI/PED
Autorités de santé Principe de précau*on Principe de subsidiarité
Comment convaincre de la validité d’une recommandaBon?
….avec une démonstra*on claire
de l’efficacité sur le terrain chez les vaccinés
Comment rassurer?
Evalua*on du risque Vaccin / Vaccina*on
Maladie infecBeuse /poliBque vaccinale
Succès d’une poli*que vaccinale
Décroissance, élimina*on d’une maladie infec*euse
Acceptabilité des événements indésirables
Le rapport bénéfice/risque, un processus dynamique
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Adverse events following immunizaBon (AEFIs) may be -‐ or not -‐ due to vaccina*on
Events Natural & Coïncidental occurrence Possibly
independent from vaccine …
…BUT STILL, observed post vaccina*on
(1) Site internet de l’OMS : hhp://www.who.int/immunizaBon_safety/aefi/fr/index.html – voir le document sur l’ invesBgaBon des effets indésirables suite à une vaccinaBon : hhp://www.who.int/vaccines-‐documents/DocsPDF05/792.pdf – dernière consultaBon le 5 octobre 2009
(2) Ministère de la santé britannique (NHS). « VaccinaBon contre les maladies infecBeuses – Le livre vert ». Chapitre 8, « Sécurité des vaccins et prise en charge des effets indésirables suite à la vaccinaBon », mis à jour en août 2007 : hhp://www.dh.gov.uk/en/Publichealth/HealthprotecBon/ImmunisaBon/Greenbook/index.htm -‐ dernière consultaBon le 5 octobre 2009
Adverse Reac*ons Caused by the vaccine administra*on
Or the vaccine per se
Linked to the injec*on
Linked to the
vaccine
Adverse events = all events occurring
a�er immmuniza*on*
Linked to human errors (prepara*on,
manipula*on administra*on)
Courtesy of J.Gaudelus
Require
Evidence
to support a caus
al
rela*onship
*Adverse events following immunizaKon (AEFIs) include adverse events / adverse reacKons
Quelque soit le programme de VaccinaBon La pharmacovigilance
Haute probabilité des associa*ons temporelles ….à dis*nguer d’une rela*on causale Notamment à par*r de la 2e décennie de vie survenue de maladies auto-‐immunes ( e.g. sclérose en plaques) Nécessité
de pharmacovigilance ac*ve, solide
Un aspect à ne pas manquer!
Sécurité vaccinale ObjecBfs ScienBfiques et challenges
Known knowns
Known unknowns
Unknown unknowns
Be ready to review them…
Les vaccins …. sous surveillance Plan de gesBon de risque européen
§ Un signal ? § Pharmacovigilance : EMA / WHO/ naBonale
Pour déceler les événements rares / ou survenant à distance de la vaccinaBon
Minimiser le risque
PercepBon du risque Différents aspects en jugement
Quel langage (discours)?
Informa*on venant des Media -‐ fiable, équilibrée? -‐ quel contexte pour les données?
Exper*se – dans le domaine? – es*me des pairs?
Informa*on médicale – actualisée? – en accord avec ce qui est accepté sur le terrain ?
Noni MacDonald, ADVAC, les pensières 2009, Ball et al Pediatrics 1998
PercepBon publique du risque
Plus personnelle que popula*onnelle o “que signifie ce risque pour moi et ma famille
o qu’est ce que je dois faire?”
“The risks that scare people and the risks that kill people are very different.” NY Times 2004
Noni MacDonald, ADVAC, les pensières 2009
MAIS !
Vaccins, vaccina*ons & Media: amis? ennemis?
Programme de vaccina*on Les clés du succès
Des moyens
Augmenter la couverture vaccinale Favoriser l’applica*on des recommanda*ons Respect du schéma vaccinal complet
Connaître dans un pays L’épidémiologie La clinique La microbiologie
Des objec*fs clairs Diminuer les infec*ons invasives Elimina*on d’une maladie
Une cible vaccinale bien iden*fiée
Conclusion: une stratégie vaccinale est toujours en mouvement
Différents facteurs (I) – Meilleure connaissance de l’épidémiologie, des maladies
avant et après les acBons de vaccinaBon (II) – Défini*on des popula*ons ciblées QuanBtaBve /QualitaBve évoluBon (migrants, immunodéprimés, viellissement…) (III) – Meilleure connaissance des vaccins plus de données (IV) – Percep*on Public, professionnels de santé, média, poliBques, santé
publique… (V) – Aspects financiers
Semaine annuelle de vaccina*ons
Une solidarité à travers les âges
France, Avril 2009 hLp://www.inpes.sante.fr/
Vaccin RaBonnel du développement
Contre un agent infec*eux bactérien, viral, parasitaire § Iden*fier une réalité scien*fique
ü Épidémiologique : incidence de pathologies ü Clinique : sévérité de pathologie induite
fréquence de morbidité, séquelles taux de mortalité groupes les plus vulnérables Connaissance fine de l’agent infec*eux responsable
ü structures consBtuBves, ü génome…
Aspects Généraux d’une poliBque vaccinale Préven*on de sujets sains le plus souvent (dont les enfants)
-‐ Impact majeur de la sécurité vaccinale, des événements indésirables
-‐ Sensibilité de la populaBon, lobbies anB-‐vaccinaux
NITAGs’ recommendaBon on rotavirus vaccinaBon: 15 / 20 countries analysed (August 2013)
CANADA NACI Statements 2008 & 2010
USA ACIP meeKng minutes Feb 2006 ACIP/CDC RecommendaKons MMWR Aug 2006 & Feb 2009 Cost-‐effecKveness publicaKon with intramural funds CDC (2007)
UK Cost-‐effecKveness analysis published ( HPA 2007) JCVI meeKng minutes from 2008 to 2011 Rotavirus JCVI Sub-‐group meeKng minutes March/June 2008 & JCVI statement Feb 2009 New dynamic cost-‐effecKveness model (July 2011)
AUSTRALIA NCIRS SystemaKc Review of the Safety and Efficacy of Rotavirus Vaccines for ATAGI March 2007
NORWAY NOKCE report 2009 NIPH report, summary & advice Dec 2011
SWITZERLAND EKIF report March 2008 OFSP & EKIF PublicaKon June 2008 LUXEMBOURG
High Council of Hygiene Advice November 2006
THE NETHERLANDS RIVM publicaKons/annual reports -‐ NaKonal ImmunisaKon Programme in the Netherlands Developments
IRELAND NCPE Cost-‐effecKveness analysis 2010 & 2011 NIAC-‐ Update of immunizaKon guidelines" Sept. 2011
FRANCE HSCP advices (Sept & Dec 2006 ; May 2010) InVS cost-‐effecKveness analysis (2008) CTV report May 2010
GERMANY STIKO statement Aug 2010 STIKO statement Aug 2013
BELGIUM High Council of Health Advice October 2006 Cost-‐effecKveness analysis -‐ KCE report 2007
AUSTRIA Superior Austrian Medical Council (VaccinaKon Commikee: 21 November 2006)
DENMARK NaKonal Board of Health/DACEHTA report Jun 2012
FINLAND NaKonal Public Health InsKtute (KTL) report & advice Nov-‐Dec 2007
PosiBve recommendaBon NegaBve recommendaBon No recommendaBon
Sécurité de l’immunisaBon inquiétudes & percepBons
Noni MacDonald, ADVAC, les pensières 2009
Injec*ons peu sures?
Evolu*on du programme (nouveaux vaccins)
Rumeurs ( internet etc.)
Monitoring Inadéquat?
Lobbies an*-‐immunisa*on
Inquiétude Perte de confiance?
Changements de régula*ons
Campagnes de Vaccina*on
