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16/02/2011
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Vieillissement cérébralJean-Jacques Hauw
Laboratoire de Neuropathologie Raymond Escourolle
Hôpital de la Salpêtrière,
UPMC
Académie Nationale de MédecineParis
Le vieillissement cérébral: exemple caractéristique de ce qui peut être
observé au cours de toute étude sur le vieillissement en raison de très
nombreux pièges méthodologiques
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24ans
49ans
Mickhail Tal contre Mikhail Botvinnik (Moscou, 1960)
Détérioration intellectuelle ou changement de style cognitif ?
Intelligence fluide/intelligence cristalliséeProcessus holistiques/ Processus analytiques
Modifications au cours du vieillissement
1) Le « vieillissement normal » n’affecte pas de faço n identique les activités, la morphologie et la bioch imie
cérébrales
• d’une même personne• des différentes personnes
2) Comment distinguer le vieillissement normal des maladies fréquentes chez les personnes âgées?
3) Qu’est ce que la normalité?
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Dans tous les cas
Une question clé: définir la normalité :
• d’un individu (analyse longitudinale)?
• ou à l’échelle de la population (analyse transversale)?
Mais aussi…
• Processus continus et discontinus: vieillissement ou maladie fréquente chez la personne âgée? La maladie d’Alzheimer
• Les multiples autres causes d’erreurs, les phénomènes de cohorte, la multipathologie
• Les raisons d’espérer: la plasticité, les cellules souches
• Les pistes biologiques pour la prévention et le traitement
• Les Centres de Ressources Biologiques, une nécessité pour la recherche
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Les principales lésions cérébrales du vieillissement
• Dégénérescences neurofibrillaires
• Plaques séniles
• Perte neuronale et synaptique
• + Lésions vasculaires
• Artères de calibre élevé: athérosclérose
• Microcirculation artérielle: artériolosclérose
La dégénérescence neurofibrillaire
Neurone
Dégénérescence neurofibrillaire
Phosphorylation anormale (kinases et phosphatases)
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Rouge Congo
Anti-protéine tau
Anti-peptide Abêta
La plaque sénile
CO
OH
NH
2
Peptide Aββββ
CH
O
CH
O
Sécrétases
Protéine précurseur du peptide A β
Mem
brane
Espace extracellulaireEspace intracellulaire
Domainede Kunitz
β α γ
Le peptide Aß (“amyloïde)
Filamentsβ plissés (amyloïdes)
Aβ soluble (40+42) Aβ insolubleAβ 42
Agrégats oligomériques
toxiques
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Tau anormalement phosphorylée puis Aß ou inversement?
Anti-peptide Aß
Anti-protéine tau
La topographie des lésions est sélective
Aires associatives plurimodales
Aires primaires
Aires limbiques
Aires associativesunimodales
Classification des aires corticales (Mesulam)
La protéine tau anormalement phosphorylée apparaît dans le cortex temporal interne, puis
gagne les aires limbiques et associatives pluri- puis unimodales; elle épargne
longtemps les aires primaires
De multiples systèmes de
neurotransmetteurs ( acétyl-choline ,
noradrénaline, sérotonine, somatostatine…) peuvent être affectés
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Date d’apparition des lésions
• Où est le seuil pathologique?
Prévalence dans la population générale
Pathologietau
PathologieAß
Anti-protéine tau
Anti-peptide A bêta
Démences
Le poids des démences
En France, près d’une personne sur trois est démente après 90 ans
Prévalence des démences
en France: 850 000
Prévisions :
1 270 000 en 2020
(JF Dartigues;
chiffres de 2005)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 >90
Age
Pré
vale
nce
[%]
OMS, 2001
Suisse
CEE
France
Australie
Japon
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Quelques vérités (?) sur le vieillissement cérébral et la maladie d’Alzheimer
• Lorsqu’une personne âgée perd la tête (“démence”), elle est atteinte d’une maladie d’Alzheimer
• Le mécanisme de cette maladie est bien connu: le vieillissement du cerveau s’accompagne d’une perte de neurones non remplacés
• Il est facile de la reconnaître grâce aux méthodes diagnostiques actuelles
• les modèles modernes, évitant les études chez l’homme, vont permettre d’obtenir la guérison des malades.
Oui Non Je ne sais pas C ’est plus compliqué
Démence
(Critères diagnostiques du DSMIVR)
Démence d’Alzheimer =
Maladie d’Alzheimer(nombreuses dégénérescences neurofibrillaires:
protéine tau anormale
+ nombreuses plaques séniles: accumulation de peptide Abêta )
+
Clinique
Neuropathologie
+
Critères de démence*Déficits cognitifs acquis durables multiples :•Altération de la mémoire
+ au moins •aphasie ou apraxie ou agnosie ou•perturbation des fonctions exécutives(capacité d’abstraction,de planifier, initier, organiser dans le temps, contrôler et arrêter un comportement complexe)
• suffisants pour perturber la vie sociale
* DSMIV (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, trad. JP Guelfi)
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Les principaux pièges diagnostiquescliniques
1) Affirmer la démence (DSM°IVR, CIM-10°°)
• Déficit mnésique bénin lié à l’age
• Mild Cognitive Impairment MCI ( malin?)
• Confusion mentale
• Dépression intellectuelle
°Manuel diagnostique et statistique des troubles me ntaux de l’Association américaine de Psychiatrie
°°Classification International de maladies de l’OMS
Les principaux pièges diagnostiquescliniques
2) Affirmer la cause de la démence
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Principales causes des démences
• Dégénératives
– Alzheimer (et trisomie 21)
– Parkinson et autres démences avec corps de Lewy
– PSP, atrophie cortico-basale et autres taupathies
– SLA, Huntington…
• Vasculaires
• Infectieuses (PG, SIDA, Prions…)
• Alcooliques, traumatiques…
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Vieillissement normal ou pathologique?
• Les lésions de la maladie d’Alzheimer sont les mêmes que celles du « vieillissement normal »
• Elles se développent selon un système topographique hiérarchique et, lorsqu’un seuil topographique et quantitatif est atteint, l’état intellectuel est affecté
• Lorsque celui-ci est très altéré, une démence apparaît (« démence de type Alzheimer »)
Densité des lésions
Tau et Aβ
Age
1401008040
Seuil de la démence
Facteurs de risquegénétiques et
d’environnement
Vieillissement
Quels peuvent être les rapports entre vieillissemen t cérébral « normal » et maladie d’Alzheimer?
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Le diagnostic clinique de la maladie d’Alzheimer est-il toujours exact?
Etude de cohorte
• La valeur prédictive du diagnostic clinique de
maladie d'Alzheimer est de81% après autopsie et
tombe à44% quand seuls sont comptés les cas
purs de la maladie - où aucune lésion vasculaire
ou de maladie de Parkinson n'est associée
• Bowler J et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998: 64, 18-24.
Etude de 122 patients autopsiés dans une cohorte suivie à London (Ontario)
par l’équipe de V. Hadjinski
Lésions d’Alzheimer Vasculaires
Déments 64 % 46 %
Non déments 33 % 33 %
* Pathological correlates of late-onset dementia in a multicentre, community-based population in
England and Wales
Neuropathology Group study of the Medical Research Council Cognitive Function and Aged study (MRC) The Lancet, 357:169-175, 2001
Le diagnostic clinique de la maladie d’Alzheimer est-il toujours exact?
Etude de population
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Un autre exemple d’erreur
Au cours du vieillissement,nous savons que le poids du cerveau baisse
Cela signifie certainement que le nombre des neurones diminue
Attention à l’erreur de cohorte
• leurs habitudes comportementales, alimentaires…
Des personnes nées à des périodes différentes ne peuvent être comparées sans précautions car elles diffèrent par :
• leur environnement socio-culturel,
• leurs caractéristiques biologiques
Ex : l’augmentation séculaire du poids du cerveau
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De 1860 à 1940, le poids moyen du cerveau a augmenté de plus de 60 g
Comparer le poids de cerveaux de personnes de 20 et 80 ans, c’est comparer des cerveaux de personnes,
nées à des périodes différenteset donc commettre une erreur de cohorte
La baisse de poids du cerveau a été surestimée.Elle commence vers 50 ans (2% tous les 10 ans)
HommesFemmes
Perte de 10 % au cours de la vie= 85 000 neurones /jVariance due au sexe = 21.0 % du totalVariance due à l’âge = 2.4 % du total
Pakkenberg & Gundersen, J Comp Neurol 1997; 384:312-320
??
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Combien perdons nous de neurones par jour?
Personne ne le sait, mais les chiffres publiés sont certainement surestimés
La perte neuronale
• Certaine dans les régions les plus affectées (hippocampe, régions
corticales associatives…) au cours de la maladie d’Alzheimer
• Très liée à la dégénérescence neuro-fibrillaire
• Mécanisme discuté (apoptose, cascade mitochondriale et stress
oxydant, ré-entrée de neurones post-mitotiques en cycle cellulaire: MAP
kinases c-Jun N-terminales …)
• Sauf dans quelques noyaux bien limités ( ex: substa ntia nigra)
importance et existence même discutées dans la majorité des régions
au cours du vieillissement °
• °Ma et al Unbiased morphometrical measurements show loss of pigmented nigral neurones with ageing. Neuropathol Appl Neurobiol. 1999 Oct;25(5):394-9
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Et la perte synaptique?
• Diminution de leur densité
• Mais la surface d’apposition des synapses est inchangée alors que leur nombre diminue (plasticité neuronale)
• La corrélation avec le déficit cognitif est moindre que celle des DNF
Les espoirs diagnostiques
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Les marqueurs diagnostiques biologiques
• Tau et Aβ 40 et 42 dans le LCR1
• Etude protéomique sérique par Spectrométrie de masse: 3 pics dicriminants dans deux études2,3
• 1 Wallin AK, CSF biomarkers predict a more malignant outcome in Alzheimer disease.Neurology. 2010 74:1531-7
• 2 German DC Serum biomarkers for Alzheimer's disease: proteomic discovery Biomed Pharmacother. 2007 61:383-9.
• 3 Hye A Proteome-based plasma biomarkers for Alzheimer's disease. Brain. 2006 129:3042-50
• Biomarkers for Alzheimer's disease. The research advances incrementally, but clinical use is still years away.Harv Ment Health Lett. 2010 Nov;27(5):1-3.
Les marqueurs diagnostiques d’imagerie
• Scanner
• IRM
• Les marqueurs du futur– Tractographie
– Pit Compound (charge
en Aβ)
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Mais…
La multipathologie ex: les lésions vasculaires
• Artères: Athérosclérose
– Liée à l’HTA et aux autres facteurs de risque vasculaire
• Microcirculation artérielle :
– Liée à l’HTA sévère: lipohyalinose de Fisher
– Liée à l’HTA, au diabète, au seul vieillissement (?): hyalinosclérose
– Spécifique: angiopathie amyloïde (Aβ)
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Angiopathie amyloïde (Ab)
Lésions vasculaires de l’HTA, du diabète…Artériolosclérose
100 µM
100 µM
A
B
Hyalinosclérose
Lipohyalinose
Proportion de la variation du MMS (standardisée en %) expliquée par:
Non significatifs: Volume de l’infarctus des aires primaires et unimodales et des noyaux grisSévérité de la hyalinosclérose, de l’état criblé et de la sclérose hippocampique, âge et volume total des infarctus
Angiopathie amyloïde
Plaques et DNF Volume des infarctus stratégiques des aires limbiques et hétéromodales de
Mesulam (en général > 50cm3) et lésions de la substance blanche)
47%
Epaisseur de la paroi des petites artères
6%
34.5%
10%
p < .05
6%
Zekry et al, 2004
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Des raisons d’espérer
• On peut vivre très vieux sans démence
• La plasticité du cerveau persiste très
longtemps
• Les espoirs d’ un traitement efficace se
multiplient
La maladie d’Alzheimer est-elle inéluctable?
L’exemple des centenaires
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Vieillissement cérébral et maladie d’Alzheimer:
Mort neuronale et plasticité
Et les cellules souches?
SJ Buell, PD ColemanBrain Res. 1981;214:23-41
Cellules souches
• Persistance chez l’adulte
• Prouvée chez l’homme
• Intervient dans les processus
pathologiques (réorganisation
anormale de l’hippocampe
au cours de l’épilepsie)
• Réduction au cours
du vieillissement
Lowell MA et al Neurobiol aging. 2006:27:909-917 Isolation of neural precursor cells from Alzheimer's disease and aged cpntrol post-mortem brainGalvan V, Jin K Neurogenesis in the aging brain.Clin Interv Aging. 2007;2:605-10
Neurogénèse cérébrale
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Les traitements présents
et futurs
Anti-cholinestérase
Anti-excitotoxicitéGlutamate (?)
Traitements actuels
Déficit enneurotransmetteurs
variés(acétyl-choline…)
Dégénérescence,perte synaptique et mort neuronale
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Anti-Inflammatoires
Non StéroïdiensFacteursinflammatoires
Traitements issus d’études épidémiologiques descriptives(pistes pour la prévention)
Facteurslipidiques
Statines
Facteurs vasculaires
Antihypertenseurs
TraitementhormonalsubstitutifOestrogènes
Consommation de poissons, de fruits,Activité physique et mentale,
Loisirs
?Anti-oxydants
Stress oxydant
Dégénérescence,perte synaptique et mort neuronale
Approches basées sur de nouvelles stratégies
Inhibiteurs de kinasesActivateurs de phosphatases
Inhibiteurs d’agrégation
Inhibiteurs de la β sécrétaseou de la γγγγ sécrétase
Stimulateurs de l’ αααα sécrétase
Immunothérapie active(adjuvants ; fragments d’A ββββ)
ou passiveInhibiteurs d’agrégation
Tauhyperphosphorylée
CO
OH
NH
2
Sécrétasesβ α γ
APP
Aβ
Dégénérescence,perte synaptique et mort neuronale
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Espoirs à long terme…
Dégénérescence,perte synaptique et mort neuronale
Nerve Growth FactorBrain-derived-neurotrophic factor
Basic fibroblast growth factor
Persistance de laplasticité
Induction de ladifférenciation neuronale
(Cérébrolysine®,Allopregnanolone…)
Cellules souches
Les modèles de recherche
• Vieux animaux
• Souris transgéniques
• Drosophile, cultures cellulaires….
Utiles pour répondre à des questions précises, mais personne n’est parfait!
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Quelques vérités (?) sur la maladie d’Alzheimer• Lorsqu’une personne âgée perd la tête (“démence”), el le est atteinte d’une maladie d’Alzheimer
• Le mécanisme de cette maladie est bien connu: le vieillissement du cerveau s’accompagne d’une perte de neurones non remplacés
• Il est facile de la reconnaître grâce aux méthodes diagnostiques actuelles
les modèles modernes de recherche, évitent les études chez l’homme,
Non
C ’est plus compliqué
Pas toujours
Non
Je l’espèreet vont conduire à la guérison
Quelques conclusions:au cours du vieillissement:
• Une perte neuronale très modérée, variable selon les régions, se produit.
• La variation du nombre de neurones est plus grande entre les individus et les sexes qu’entre le s âges.
• Les neurones restent plastiques mais la plasticité se réduit
• La pathologie de type Alzheimer (souvent sans démence) est constante.
• Les pièges méthodologiques sont nombreux!
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N Autopsies par an (Labo de Neuropathologie La Salpêtrière)
0
40
80
120
160
200
1985 1990 1995 2000
Lois de Bioéthique
2005
Les Centres de RessourcesBiologiques
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PrélèvementDiagnostic
Laboratoire
Donneur (patient)Soin
ultérieurPrélèvement
Centre de ressources biologiques(« banque de tissus »)
à visée sanitaire ex: tumorothèque
Assurance qualité(sécurité, valeur pour le diagnostic
ultérieur, conditionnement des prélèvements, stockage)
Gestion informatique des données
Laboratoire
Diagnostic
Recherche
Equipes de recherche
Centre de ressources biologiques(« banque de tissus »)à visée de recherche
Assurance qualité(confirmation diagnostique, sécurité,
valeur pour le diagnostic, conditionnement des prélèvements,
stockage) Gestion informatique des données
Anonymisation
Donneur (patient,personne décédée ,
contrôle )
Prélèvement
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• Le don du cerveau pour la recherche
(personnes malades et personnes normales de contrôle)est indispensable à la progression des recherches sur les
démences
France Parkinson, France Alzheimer, l’ARSEP, CSC… se sont unies pour construire et faire fonctionner un Centre de Ressources biologiques national
• Contact: Mme Marie-Claire Artaud 0679808797
UPMC Sorbonne-Universités, CRicm, Inserm UMRS 975, CNRS UMR 7225Maladie d’Alzheimer/Maladies à PrionsCharles Duyckaerts Stéphane HaïkVéronique SazdovitchBenoît Delatour Baptiste FaucheuxNicolas Privat
Laboratoire de Neuropathologie Raymond Escourolle
Hôpital de La Salpêtrière/ UPMC
Danielle SeilheanKarima MokhtariOdile Dubourg
