Vieillissement du système immunitaire

Aspects cliniques

O.HenryHôpital E.Roux, 94 Limeil-Brevannes

Janvier 2009

SI s’use si l’on s’en sert...

• infections fréquentes

• pneumopathies graves

• Cancers

• gammapathies

• inflammation chronique

• athérosclérose

• Diabète

• Alzheimer

vieillissement inapparent chez le vieillard “sain”

• déséquilibre réponse innée/spécifique: Plus de cellules mémoire, moins de naives; répertoire plus réduit; Diminution des capacités de multiplication des lymphocytes; Moins de cellules T matures, plus d'immatures

• Va se démasquer dans certaines circonstances:

• Hospitalisations, co-morbidité

• Malnutrition

Problèmes abordés:

• La réponse inflammatoire chez les malades âgés

• Réponse anticorps, malnutrition et vaccinations

Inflammation et mortalité toutes causes

Henry et al., age ageing 2003

Phase aigüe, stress oxydatif et co-morbidité

• Patients > 70 ans hospitalisés

• mesures isoprostanes plasma

• & score co-morbidité

J.S.Powers et al., J Am Geriatr Soc; 2008

Inflammation et âge• Après stress chirurgical, chez 12 hommes<61 & >

76 ans

• Réponse inflammatoire plus intense et plus longueDi vita et al.

CRP et Arythmie complète par fibrillation auriculaire

5806 sujets73 ans

suivis 7 ans

ACFA >Ds quartile

le+ haut

Ronnier et al, Circulation 2003

Quelle population en médecine gériatrique?

Plutôt des femmes, 85 ansPolypathologiques (5 affections chroniques)70% de troubles cognitifs50% affections cardio-vasculaires50% troubles nutritionnels

Données Hôp E. Roux, 2007

M

activation

GM-CSF

IL-1

TNF

IL-6

IL-4IL-10TGF®

C e

ndot

h

C cibles

hépatocytes

Activité pro-coagulanteperméabilité vasculaire

ELAM-1, ICAM-1,VCAM-1

IL-8, MCP-1PG, Leucotriènes, PAF

O2-, NOMMPs

APPs

Réponse inflammatoire

IL1

CRP

Orosomucoïde

Albumine

Préalbumine

+

-

IL6

TNF

Protéines phase aigüe

16-24 heures

MacrophagesStimulés par IFN©

NF kappa B

NO

Anstaed & al, J Leukoc Biol 2003

IL6

Normale

= défaut d’activation

= défaut de freinage

MPE et dysrégulation des gènes

Super famille des récepteurs nucléaires, rôle dans la transduction dessignaux

Activation = heterodimerisation ( acide rétinoique) et fixation sur ADN transcription de gènes

Quels gènes? ⇪ ® oxydation des acides gras, ⇪ enzymes anti-oxydantsgènes régulés par NF-kB

Quels ligands ? (= activateurs) Acides gras poly-insaturésLeucotriène B4, eicosanoides

DHEASClofibrate

Certains AINS

PPAR alpha(Récepteurs des proliférateurs de peroxysomes)

PPAR α et VieillissementDéclin de l ’expression des PPAR α avec l ’âge

PPAR α nécessaire à l ’équilibre OX/AntiOX : chez souris PPAR α -/- ,stress Oxydant, plus tôt.

Activateurs de PPAR α expression de NF-kB chez souris PPAR α +/+,

et pas chez souris PPAR α -/-

Activateurs de PPAR α m RNAS et activité des SOD et catalase

Activateurs de PPAR α IL-1, IL-6, COX-2 et Prostaglandinesvia NF-kB

Activateurs de PPAR α durée de la réponse inflammatoire(Poynter,1998,J Biol Chem)

Les PLA2

Phospholipases A2

OH2C-O-C-

O-C-O-C-H

OH2C-O-P-O-

O-

COX 1 et 2

LIPOX

20: 4(n-6) :AA

ProstaglandinesLeucotriènes

2 types, sPLA2 et cPLA2Activée par IL-1, IL-6, TNF⟨

sPLA2 corrélée avec niveau de CRPAssociée à 1 risque

d ’accidents coronaires x 2(Packard, N Engl J Med,2000)

Chez malades agés?sPLA2 peu modifiées

Mais AAsPLA2 + cPLA2?

PLA2, (n-6) et (n-3)

20: 4(n-6) = 2nd messager adhésion neutrophiles 20: 4(n-6) radicaux libres en synergie avec le TNF

EPA(20:5(n-3)) et DHA (22:6(n-3))

EPA et DHA (chez l ’homme): IL-1 et IL-6, TNF?

18:2(n-6) 20:4(n-6)linoléique AA

18:3(n-3) 20:5(n-3)⟨ linoléique EPA

Résolution de l’inflammation

British j pharmacol; 2008

DHA and EPA are precursors to potent

anti-inflammatory mediators…

•Resolvins E1 (RvE1)5S,12R,18R - trihydroxy-EPA

•Protectin D1 (PD1)10R,17S- dihydroxy-DHA

Gonzalez-Periz et al. (2006) FASEB J, 20: 2537

Deng, J Immunol 2004

Déficit immunitaire démasqué si lié à une maladie et/ou à une malnutrition

Plus d’auto-anticorps (contre le "soi") et d’anticorps anti-idiotypes,

Baisse d’affinité des AC

Séroconversion après une réponse vaccinale observéechez 90% des 60 à 70 ans

chez 66% des sujets âgés fragilisés ou malades chez - de 30% des patients âgés hospitalisés

qui présentent une MPE

Vieillissement et réponse anticorps

Albumine < 30 gr/L = - de 400 CD4+/mm3

Fréquence de la MPE: 5% à domicile, 50% en institution

Carences en éléments-trace-essentiels: Zn, vit B6 et B9

Renutrition = amélioration de la réponse anticorpsThérapeutique nutritionnelle avant ou à défaut en même temps que la vaccination = meilleures réponses vaccinales dans ce cas,

plus proches de celles du sujet âgé normal

Vaccinations et malnutrition

AC%

Stress aucunConjoints de patients atteints d ’Alzheimer, 73 ans, 1 mois après V.

Résultats identiques pou IL1 beta et IL2Pas de différences pour CD3, CD4, CD8

Relation avec Sd dépressif. « Switch »réponse TH1 vers TH2

70

30

Kiecolt-Glaser, Proc Natl Acad Sci Usa, 1996Glaser, J Gerontol, 2001

Vaccinations et stress

• La grippe: compléments nutritionnels avant, ou simultanés

+ protection du personnel et personnes en contact fréquent

• Tétanos: indispensable (chutes!..), tous les 10 (5?) ans

• Anti-pneumococcique:1 seule injection (23 sérotypes)90% des sujets âgés protégés

Tous les 5 ans (3?)

Quelles vaccinations?

• La grippe est une maladie qui peut-être mortelle chez les personnes âgées

• De nombreuses études ont démontré l ’efficacité clinique de la vaccination grippale

• Cependant la vaccination assure dans cette population une protection de 75% pour la prévention des complications ou de la mortalité liée à la grippe

• Ne protège que contre les vraies grippes.

La Grippe

•Bien tolérée

•Dans 20 à 30% des cas réactions locales immédiates

•Dans 3 à 12% des cas apparition de réactions bénignes disparaissant en 48 h.

•Pas de contre indication à la vaccination grippale

La vaccination réduit la morbi-mortalité durant les périodes

d’épidémies grippales

Hayward et al, BMJ 2006

Grippe, suite

• Hôpitaux gériatriques : incitation vaccinale de leur personnel

• Plusieurs études on montré que l ’épidémie grippale pouvait rentrer dans les instituions gériatriques par le personnel soignant

• La vaccination du personnel soignant des services de long séjour gériatrique réduit la mortalité globale des sujets âgés et la fréquence de survenue des syndromes d ’allure grippale.

Grippe, suite

• Les pneumonies sont la première cause de mortalité infectieuse chez les personnes âgées

• Le pneumocoque est la première étiologie des pneumonies.

• Fréquence croissante des pneumocoques de sensibilité diminuée résistants aux beta-lactamines est actuellement un facteur aggravant supplémentaire

• La vaccination anti-pneumococcique est peu utilisée en France.

Anti-pneumococcique

• Vaccin purifié de 23 sérotypes de pneumocoques

• S ’administre en une seule injection

• 98% des adultes atteignaient des taux protecteurs contre 90% des sujets âgés.

• Revacciner tous les 5 ans

• Il est probable que la vaccination doive être pratiquée de façon plus rapprochée chez les sujets âgés malades, tous les 3 ans

• Des études complémentaires sont nécessaires avant que les recommandations vaccinales actuelles soient modifiées

Anti-pneumococcique

• déséquilibre, inapparent, entre réponses i. innée et spécifique

• risque élevé si co-morbidité et malnutrition

• penser à la réponse inflammatoire chronique sénile

• intérêt des interventions nutritionnelles, globales, mais aussi qualitatives (lipides, vit D)

Conclusion