Vitamine D et grossesse

Presse Med. 2013; //: ///� 2013 Elsevier Masson SAS.Tous droits réservés.

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Dossier thématique int

Pour citer cet article : Benachi A et al., Vitamine D et grossesse, Presse Med (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.07.007.

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Key points

Vitamin D and pregnancy

Vitamin D insufficiency is ch25(OH)D concentration less thanVitamin D could interfere with mpreeclampsia’s pathogenesis incand immunomodulation as wellproteinuria.Occurrence of preeclampsia andbe linked to vitamin D deficieliterature are contradictory.Vitamin D supplementation durinSome societies consider it unnecup to 2000 UI/d.There is no reported case of teraD intake.

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Vitamine D et grossesse

[TD$FIRSTNAME]Alexandra [TD$FIRSTNAME.E] [TD$SURNAME]Benachi [TD$SURNAME.E]1,2, [TD$FIRSTNAME]Anne-Gael [TD$FIRSTNAME.E] [TD$SURNAME]Cordier [TD$SURNAME.E]1, [TD$FIRSTNAME]Marie [TD$FIRSTNAME.E] [TD$SURNAME]Courbebaisse [TD$SURNAME.E]3,[TD$FIRSTNAME]Jean-Claude[TD$FIRSTNAME.E] [TD$SURNAME]Souberbielle [TD$SURNAME.E]4

1. AP–HP, hôpital Antoine-Béclère, université Paris-Sud, service de gynécologieobstétrique et médecine de la reproduction, 92141 Clamart, France

2. PremUP, 75014 Paris, France3. AP–HP, hôpital européen Georges-Pompidou, université Paris Descartes, service de

physiologie-explorations fonctionnelles, unité Inserm 845 croissance etsignalisation cellulaire « Équipe homéostasie du phosphate », 75015 Paris, France

4. AP–HP, hôpital Necker–Enfants-Malades, université René-Descartes, service dephysiologie-explorations fonctionnelles, 75015 Paris, France

Correspondance :Alexandra Benachi, AP–HP, hôpital Antoine-Béclère, université Paris-Sud, service degynécologie obstétrique et médecine de la reproduction, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, 92141 Clamart cedex, [email protected]

Disponible sur internet le :

aracterized, since 2005, by75 nmol/L (or 30 ng/mL).any mechanisms involved inluding trophoblastic invasionas blood pressure control and

gestational diabetes seems toncy but recent data in the

g pregnancy is controversial.essary and others recommend

togenicity linked with vitamin

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Points essentiels

L’insuffisance en vitamine D est définie depuis 2005 pardes concentrations en 25(OH)D inférieures à 75 nmol/L(ou 30 ng/mL).La vitamine D peut théoriquement interférer avec de nombreuxmécanismes connus dans la pathogénie de la pré-éclampsie(PE) : invasion trophoblastique et implantation, angiogenèse,immunomodulation, inflammation, régulation de la pressionartérielle, et contrôle de la protéinurie.Il semble exister un lien entre déficit en vitamine D, PE etdiabète gestationnel, mais les résultats de la littérature récentesont contradictoires.La supplémentation en vitamine D pendant la grossesse estégalement controversée. Certaines sociétés savantes ne larecommandent pas et d’autres préconisent de donner jusqu’à2000 UI/j.Il n’y a pas de cas de tératogénicité rapporté à la prise devitamine D.

LPM-2256

http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.07.007



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A Benachi, A-G Cordier, M Courbebaisse, J-C Souberbielle

Il est maintenant admis que la vitamine D joue un rôle auniveau de nombreux organes et pas seulement dans le compar-timent osseux. Qu’elle soit synthétisée par la peau, apportéepar l’alimentation ou sous forme de supplément, la vitamine Dest transportée dans le sang par une protéine porteuse DBP(vitamin D-binding protein) jusqu’au foie où elle est hydroxyléepour former la 25-hydroxy vitamine D [25(OH)D]. Celle-cicircule dans le sang avec une demi-vie de l’ordre de trois àquatre semaines. Elle est ensuite transformée au niveau rénalen 1,25 dihydroxy vitamine D [1,25(OH)2D] ou calcitriol (lemétabolite actif de la vitamine D) par la 1-alpha hydroxylase(CYP27B1). Cette enzyme est également exprimée dans denombreux tissus autres que le rein : le tube digestif, la prostate,le cerveau, la peau, les vaisseaux, le pancréas, les cellules dusystème immunitaire et le placenta [1].Le statut vitaminique D est évalué par la mesure de la 25(OH)Det non par celle de la calcitriolémie. Il est admis qu’uneconcentration sérique de 25(OH)D < 25 nmol/L est associéeà l’ostéomalacie chez l’adulte ou au rachitisme chez l’enfant.Chez l’adulte, un taux inférieur à 50–80 nmol/L est considérécomme insuffisant pour une ossification optimale. L’insuffi-sance en vitamine D est ainsi définie depuis 2005 par desconcentrations en 25(OH)D < 75 nmol/L (ou 30 ng/mL) [2].De plus en plus de publications font état d’une prévalenceélevée de taux faible de 25(OH)D sérique dans la populationdes femmes en âge de procréer. Chez les femmes enceintes,la concentration de 25(OH)D est identique à celle de lapopulation générale. Celle de 1,25(OH)2D augmente progres-sivement au cours de la grossesse (50–150 %), sanshypercalcémie, grâce à la synthèse rénale et placentaire.Le niveau du calcitriol et le ratio calcitriol/25(OH)D sontplus élevés chez la femme enceinte afin de permettre lacroissance et le développement foetal et l’homéostasie ducalcium. La concentration sérique foetale dépend de la25(OH)D maternelle.Une comparaison d’un pays à l’autre de la prévalence du déficiten vitamine D dans cette population de femmes jeunes estdifficile en raison de la variation de sa définition dans lesdifférentes études. De nombreux rapports de divers payssoulignent la grande fréquence du déficit en vitamine Daussi bien chez les femmes à peau pigmentée que chez cellesà peau claire, et celles peu exposées au soleil en raison du portde vêtements couvrants. Des données similaires sont retro-uvées chez les femmes enceintes. Des études récentes mon-trent que 18 % des femmes enceintes en Angleterre, 25 % auxÉmirats arabes unis, 80 % en Iran, 42 % au Nord de l’Inde et60 à 84 % des femmes non occidentales aux Pays-Bas ont desconcentrations en 25(OH)D < 25 nmol/L [3].Depuis quelques années de nombreuses publications ontévalué sur le lien entre concentration en vitamine D et compli-cations de la grossesse.

Risques maternels et carences en vitamine D

Pré-éclampsie

En France, la pré-éclampsie (PE) survient dans 0,5 à 7 % desgrossesses en fonction des facteurs de risques présentés par lapatiente et de sa parité [4]. Le problème prend encore plusd’importance à l’échelle mondiale. En effet, la prévalence de laPE est nettement plus élevée en Afrique où elle est en moyennede 4 % dans la population générale mais peut atteindre 18 %dans certaines ethnies. On estime qu’elle est responsable dansle monde de 50 000 à 70 000 morts maternelles et de50 000 crises d’éclampsie par an.Étant donné qu’il n’existe pas de traitement curatif de la PE,l’objectif est actuellement de prévenir sa survenue. De nom-breuses médications ont été proposées dont l’aspirine, lecalcium, la vitamine C, la vitamine E, les donneurs de NO etles acides gras polyinsaturés. La plupart des données sontdiscordantes quant à l’efficacité de ces traitements qui sontaujourd’hui prescrits en prévention secondaire et non enprévention primaire. L’aspirine a été le plus étudié, il permetde réduire de façon significative le risque de récidive de la PElorsqu’il est administré précocement (au cours du premiertrimestre), à doses suffisantes (entre 75 et 150 mg par jour)et chez des patientes ayant un risque élevé de récidive(antécédent de PE et/ou de retard de croissance intra-utérinprécoces – avant 32 SA – et sévères) [5]. Les données d’uneétude rétrospective sont en faveur d’un effet bénéfique d’untraitement préventif antioxydant associant vitamine E et vita-mine C.À côté de ses effets bien connus sur le métabolisme phos-phocalcique et osseux, la vitamine D agit également surl’immunomodulation, le contrôle de l’inflammation, del’angiogenèse et de la pression artérielle par répression dugène de la rénine. La vitamine D favorise aussi l’insuli-nosécrétion et diminue la résistance à l’insuline [6]. Ellepeut donc théoriquement interférer avec de nombreux méca-nismes connus dans la pathogénie de la PE : invasion tropho-blastique et implantation, angiogenèse, immunomodulation,inflammation, régulation de la pression artérielle, et contrôlede la protéinurie.La vitamine D joue également un rôle dans la régulation de latranscription et dans la fonction de gènes impliqués dansl’implantation du placenta donc hypothétiquement dans lapremière phase de la genèse de la PE [7]. Il a été montréque le calcitriol par l’intermédiaire du VDR inhiberait l’expres-sion et la sécrétion d’hCG. Dans la physiologie de la grossessenormale, l’augmentation de la production de calcitriol estnécessaire à l’élévation du calcium maternel elle-même indis-pensable à la demande foetale. Chez les patientes ayant une PE,le calcitriol sérique est bas et l’hCG est élevée. Récemment, il aété montré une diminution de l’activité de la 1-alpha hydro-xylase dans le placenta des patientes ayant développé une PE

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ce qui signifie que celui-ci ne synthétiserait pas une quantitéadéquate de 1,25(OH)2D [8]. Il existerait donc chez ces patien-tes des anomalies de la synthèse du calcitriol au sein même duplacenta. Ces anomalies pourraient être accentuées par uneinsuffisance en 25(OH)D, celle-ci étant le substrat (ou pro-hormone) pour la synthèse du calcitriol.Il existe actuellement peu d’études sur les relations entrevitamine D et complications de la grossesse. Dans une revuede la Cochrane en 2011, De-Regil et al. concluent qu’il n’y a pasassez de données dans la littérature pour affirmer l’efficacité dela supplémentation en vitamine D au cours de la grossesse dansla prévention de la PE [9]. Au cours des huit dernières années,les données accumulées tendent à remettre en question cetteconclusion. La PE touche davantage les patientes à peaux noiresqui sont également celles qui ont le plus souvent un déficit envitamine D. De plus, il a été décrit une variation saisonnière dela PE identique à celle de la 25(OH)D [10]. On peut doncimaginer une association entre le statut en vitamine D et laPE même si l’origine de celle-ci est bien évidemment multi-factorielle.Quelques études observationnelles, relativement ancienneset portant sur de petits effectifs, ont suggéré une relationentre déficit en vitamine D et survenue d’une PE [11]. Uneétude publiée en 2007 portant sur un plus grand nombre decas rapporte un risque de PE plus important en cas de déficiten vitamine D [4]. Dans cet essai, 1198 primipares ont étéétudiées, 4,9 % ont développé une PE. Une concentrationsérique en 25(OH)D < 37,5 nmol/L avant 22 SA, était asso-ciée à un risque cinq fois plus élevé de développer une PE (OR5,0 ; 95 % IC 1,7–14,1) par rapport à un taux supérieur à75 nmol/L (indépendamment de l’ethnie, de la saison, del’IMC avant la grossesse et de l’âge gestationnel au momentdu prélèvement). Récemment, trois études observationnellessont venues renforcer cette hypothèse. Baker et al., enutilisant une étude cas-témoin nichée, ont montré qu’undéficit en vitamine D en milieu de gestation était associé àun risque augmenté de PE sévère [12]. Selon Robinson et al.,les taux circulants de 25(OH)D sont significativement plus baschez les patientes développant une PE précoce (EOSPE) [13].Le taux de vitamine D jouerait également un rôle dans lacroissance foetale. Les foetus seraient plus petits dans legroupe des patientes ayant développé une EOSPE et défici-taires en vitamine D que dans le groupe sans déficit [14]. Uneautre étude rapporte un résultat contradictoire, mais legroupe témoin est composé de patientes à risque de déve-lopper une PE et donc difficilement comparable aux étudesprécédentes [15].Très récemment, une étude réalisée sur des échantillonsétudiés rétrospectivement a montré que le taux de vitamineD total (D2 + D3) n’était pas corrélé à l’apparition d’une PEcontrairement aux taux de pregnancy-associated plasma pro-

tein A (PAPP-A) mesurés sur les mêmes échantillons [16].

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Deux études interventionnelles rapportent le rôle possible de lavitamine D dans la prévention de la PE, mais les patientes ontreçu de la vitamine D associée à des multivitamines. Dans lapremière, environ 900 UI/j de vitamine D administrées à 20 SApermettaient une réduction du risque de PE de 32 % (95 % IC,11–47 %) [17]. Dans la seconde qui est une étude randomiséechez 400 patientes entre 20 et 24 SA, Marya et al. ont donné1200 UI/j de vitamine D et 375 mg/j de calcium versus pas detraitement et ont montré une réduction significative de lapression artérielle dans le groupe traité mais pas de diminutionsignificative de la survenue d’une PE (6 versus 9 %) [18]. Il n’ypas dans cette étude (qui manque probablement de puissance)d’indication sur le taux de 25(OH)D obtenu à l’issue du traite-ment, ni de groupe traité par vitamine D seule ce qui auraitpermis d’attribuer la baisse de pression artérielle observée à lavitamine D et non au calcium. Haugen et al. ont montré, sur unepopulation de 23 423 primipares, un rôle protecteur probablede la vitamine D (27 % de réduction de la prévalence de la PEdans le groupe ayant un régime riche en vitamine D) [19].Cependant, les auteurs restent prudents dans leurs conclusionscar les patientes sont norvégiennes et ont un régime de baseriche en acides gras à chaînes longues qui pourrait interféreravec ce résultat. Dans cette étude, il n’a pas été possible dedifférencier les effets de la vitamine D de ceux des acides gras.Au vu de ces résultats, de nombreux experts remettent encause les doses recommandées en cours de grossesse. Il estmaintenant clair que des doses de 400 UI/j sont largementinsuffisantes pour élever la concentration de 25(OH)D au-des-sus de 50 nmol/L chez la majorité des femmes enceintes.Holick [2] et Hollis [20] recommandent jusqu’à 4000 UI/j devitamine D3.Une étude multicentrique française, débutée en 2012 et por-tant sur 4500 patientes, devrait permettre de déterminer si lesconcentrations sériques de 25(OH)D au premier trimestre sontplus faibles chez les patientes qui auront une PE en cours degrossesse et de connaître la prévalence réelle du déficit envitamine D en France. Ces résultats pourront servir de base àune étude portant sur le traitement préventif de la PE par lavitamine D.

Diabète gestationnel

Depuis quelques années de nombreux essais ont porté sur lelien entre déficit en vitamine D et diabète gestationnel avec desrésultats très controversés. Une étude iranienne (741 femmesenceintes) [21] et une autre australienne (307 femmes encein-tes) [22] ont mis en évidence une association inverse entre laconcentration sérique de 25(OH)D mesurée en milieu de gros-sesse et la prévalence du diabète gestationnel dépisté de façonconcomitante. Une autre étude de cohorte nichée a montréqu’une concentration en 25(OH)D < 73,5 nmol/L était associéeà une augmentation du risque de diabète gestationnel (OR2,21 ; CI 95 % 1,19–4,13) [23]. En revanche, une étude récente

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de Baker n’a pas montré d’association mais 73 % des patientesétudiées avaient un taux de 25(OH)D � 75 nmol/L au premiertrimestre de la grossesse [24].Une étude d’intervention non contrôlée de petite taille, menéechez 12 femmes ayant un diabète gestationnel attesté par unepremière HGPO a rapporté qu’un traitement par vitamine Dactive permettait d’améliorer la sensibilité à l’insuline [25]. Cebénéfice a été observé avec de la vitamine D3 administréeponctuellement par voie intraveineuse à forte dose (2 mg/m2 d’Etalpha en intraveineux, deux heures avant la deuxièmeHGPO) mais aussi avec de la vitamine D3 administrée per os(0,25 mg/j d’Etalpha per os pendant 14 jours avant la troisièmeHGPO). Même si ces résultats semblent en faveur d’un rôleprotecteur de la vitamine D contre le diabète gestationnel, iln’est actuellement pas possible de conclure formellement etd’autres études portant sur des effectifs plus importants sonten cours.

Accouchement prématuré

Un essai de cohorte niché (4225 patientes, 40 accouchementsprématurés/120 contrôles) réalisée en 2011, a étudié la corré-lation entre le taux de 25(OH)D au premier trimestre et laprévalence de l’accouchement prématuré. Le nombre de fem-mes ayant une concentration de 25(OH)D < 50 nmol/L étaitidentique dans les deux groupes (7,5 % versus 6,7 %, p = 0,90)donc aucune association n’a été mise en évidence mais 73 % dela cohorte avait un taux de 25(OH)D � 75 nmol/L [26]. Thorpet al. se sont intéressés au lien potentiel entre carence envitamine D et récidive d’accouchement prématuré et ont concluque la concentration sérique en 25(OH)D n’était pas associée aurisque d’accouchement prématuré (OR 1,33 : 95 % CI 0,48–

3,70) [27].Dans l’état actuel des connaissances, on peut conclure qu’il n’ya pas de lien direct entre accouchement prématuré et carenceen vitamine D mais qu’un lien potentiel entre vitamine D et PEet/ou diabète pourrait générer un pourcentage d’accouche-ment prématuré plus important. En revanche, il n’a pas étéretrouvé de lien entre concentration en vitamine D et voied’accouchement [28].

Vaginose bactérienne

L’association vitamine D et vaginose bactérienne est égale-ment sujet à controverse. En 2011, Hensel et al. concluent àl’existence d’un lien entre vaginose bactérienne et un déficit en25(OH)D (< 30 ng/mL) chez les patientes enceintes mais paschez les femmes non enceintes (OR 2,87 ; 95 % CI 1,13–7,28)[29].

Supplémentation en vitamine D de lafemme enceinteUne première analyse de la Cochrane, publiée en 2000,concluait qu’il n’y avait pas assez de données dans la littérature

pour conseiller une supplémentation en vitamine D pendant lagrossesse. Douze ans plus tard, une deuxième étude Cochranearrive à la même conclusion, en l’absence d’études randomi-sées publiées sur le sujet au cours des dix dernières années [9].En France, depuis 1995, la prescription d’une ampoule d’Uve-doseW (100 000 UI) est recommandée à 28 SA. Le retentisse-ment de cette mesure n’a pas été évalué sur la calcémienéonatale de façon correcte. Quelques publications mention-nent la possibilité d’une augmentation des hypercalcémiesavec risque de néphrocalcinose chez l’enfant. Une étude fra-nçaise actuellement en cours devrait pouvoir apporter deséléments de réponse.Si une supplémentation en vitamine D en cours de grossesseétait mise en place, il faudrait auparavant répondre à plusieursquestions, comme le souligne Roth DE [30]. En cas de supplé-mentation, l’augmentation des métabolites de la vitamine Dchez la mère peut-elle être responsable d’un métabolismeanormal du calcium chez le foetus ? L’administration d’unbolus de vitamine D peut-elle être toxique par le biais d’uneaugmentation non contrôlée de 1,25(OH)2D ? Le métabolismeextra-rénal de la vitamine D pendant la grossesse est-il res-ponsable d’une hypersensibilité à la vitamine D3 exogène ? Et,enfin, même si le fait de donner des doses importantes devitamine D n’est pas responsable d’hypercalcémie, la vitamineD3 n’est-elle pas métabolisée en composants toxiques par uneautre voie que la 25-hydroxylation ? Les données actuelles de lalittérature sont rassurantes sur tous ces points.Le caractère potentiellement tératogène de la vitamine D estégalement un point soulevé dans la littérature. Depuis lapublication de Friedman WF et al. en 1967 [31], un syndromeassociant dysmorphie, retard psychomoteur, sténose aor-tique supra-valvulaire et hypercalcémie a été associé àune prescription de vitamine D pendant la grossesse.Cette hypothèse a été infirmée à de nombreuses repriseset l’enfant décrit dans la publication de 1967 présentait unsyndrome de Williams, pathologie liée à une microdélétiondu chromosome 7 (région q11.23) dont la prévalence est de1/20 000 naissances.Récemment, une vive polémique a opposé l’Institute of Medi-cine (IOM) aux experts de la vitamine D. L’IOM a rendu desconclusions identiques à celle de la Cochrane et recommandeune concentration de 25(OH)D > 20 ng/mL (50 nmol) chez lafemme enceinte et une dose de vitamine D de 400 à 600 UI/j,ce qui correspond à l’absence de prise de supplément vitami-nique [32]. Cette recommandation repose sur des essais ran-domisés portant sur l’étude du squelette et n’a pas été éditéepour guider la pratique clinique. Elle a été suivie par l’AmericanCollege of Obstetrics and Gynecology qui considère un apportde 1000 à 2000 UI/j comme sûr mais ne recommande pas dedoser la 25(OH)D chez les femmes enceintes de façon systé-matique ni de donner de supplémentation [33]. La Sociétéaméricaine d’endocrinologie recommande, quant à elle, chez la

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femme enceinte, une concentration de 25(OH)D > 30 ng/mL(> 75 nmoL) et une supplémentation de 1500–2000 UI/j [34].Hollis BW et al. ont publié en 2011 les résultats d’un essairandomisé portant sur 350 patientes réparties en trois groupessupplémentés respectivement à 400, 2000 et 4000 UI devitamine D3 par jour. L’objectif principal était le dosage de25(OH)D maternel et foetal à l’accouchement. Les objectifssecondaires étaient d’obtenir un taux de 25(OH)D > 32 ng/mL (80 nmol/L) et d’évaluer la dose de 25(OH)D nécessairepour arriver à une production maximale de 1,25(OH)2D. Laconcentration en 25(OH)D a une influence directe sur la concen-tration en 1,25(OH)2D circulante au cours de la grossesse. Letaux maximal de 1,25(OH)2D a été obtenu dans le groupe4000 UI. Il n’a pas été mis en évidence entre les groupes dedifférence en termes de sécurité (pas d’hypercalcémie nid’hypercalciurie). Aucun effet secondaire n’a été attribué àla supplémentation en vitamine D [35]. Les résultats decette étude et ceux d’un autre essai randomisé récent ontété analysés conjointement. Cette analyse conclut à la supério-rité de la dose de 4000 UI/j en termes de contrôle de l’hypo-vitaminose D et à l’existence d’une corrélation inverse entre ledosage de la 25(OH)D maternelle à l’accouchement et l’exi-stence de comorbidité de la grossesse [36].Le risque de lithiase lié à la supplémentation en vitamine D n’apas été décrit. Il existe une augmentation physiologique del’excrétion totale du calcium en cours de grossesse et uneprobable augmentation concomitante d’inhibiteurs de forma-tion des calculs (Citrate, Mg). Le risque d’hypercalciurie anor-male après supplémentation importante en vitamine D n’estpas démontré.La nécessité de supplémenter les femmes enceintes est tou-jours controversée même s’il semble fortement conseillé desuivre les recommandations du collège d’endocrinologie améri-cain. En revanche, les conséquences sur l’enfant d’un déficit envitamine D chez la femme enceinte sont bien connues et sont à

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mettre en balance avec le risque quasiment nul de surchargechez la mère. La survenue d’accidents hypocalcémiques chez lenouveau-né est décrite ainsi que l’impact négatif sur le poids denaissance et la croissance post-natale du nourrisson. Il existeégalement des effets néfastes démontrés à plus long terme surla minéralisation du squelette et la survenue de maladies auto-immunes et infectieuses chez l’enfant [37]. Le déficit envitamine D à la naissance augmente également la prévalencedes défauts de minéralisation de l’émail des jeunes enfants.Une publication récente mentionne le fait qu’une carence envitamine D affecterait le développement du langage à cinq etdix ans [38].

ConclusionIl existe probablement un lien entre carence en vitamine D etcertaines pathologies de la grossesse [39]. Cependant, afin depouvoir comparer de façon fiable les études entre elles, ilfaudrait s’assurer que le ou les métabolites dosés sont bienles mêmes d’une étude à l’autre, que les techniques de dosagesont comparables, que le terme du dosage est le même et,enfin, que les définitions des pathologies étudiées (PE, diabètegestationnel ou encore vaginose bactérienne) soient similairesd’une étude à l’autre. Un essai randomisé avec supplémenta-tion en vitamine D dans une population à bas risque avecévaluation du retentissement sur la santé de la mère et del’enfant est nécessaire. Il reste à évaluer également le bénéficeet le coût d’un dosage systématique de la 25(OH)D chez toutesles femmes enceintes, pratique qui a tendance à se généralisersans aucune recommandation existante. En attendant qu’unaccord soit trouvé sur les normes de 25(0H)D et la supplémen-tation nécessaire chez la femme enceinte, les recommanda-tions françaises restent d’actualité.

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Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflitsd’intérêts en relation avec cet article.

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complications.s e S y s t R e v

Courbebaisse M,, Maruani G et al.nd evaluation ofnn Endocr ino l

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Vitamine D et grossesse