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Revue Marocaine de Rhumatologie
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La vitamine D joue un rôle clé dans l’homéostasie phosphocalcique. Cependant, de nombreux tissus peuvent exprimer aussi bien le récepteur à la vitamine D (VDR) que la 1-a-hydroxylase et sont de ce fait capables de synthétiser la 1,25(OH)2D (forme active de la vitamine D) qui est utilisée localement. Ceci constitue l’action autocrine et/ou paracrine du calcitriol. La 1,25(OH)2D contrôlerait directement plus de 500 gènes. On parle d’actions « non phosphocalciques » de la vitamine D [1].
Pour assurer ses fonctions, la 1,25(OH)2D se lie à un récepteur cytosolique, le VDR. Le complexe VDR-1,25(OH)2D se dirige vers le noyau cellulaire où il se fixe au récepteur de l’acide rétinoïque (RXR). Ce complexe RXR-VDR-1,25(OH)2D va se lier à l’ADN au niveau des éléments de réponse à la vitamine D (VDRE). Ces derniers sont proches de certains gènes qui verront leur expression activée ou réprimée, ce qui influence la synthèse de diverses protéines [2].
Nous verrons dans cette revue comment la vitamine D, par différents mécanismes, agit sur le système immunitaire et influe ainsi l’incidence, l’évolution et le pronostic de certaines maladies.
VitaMine D et systèMe iMMunitaire
a- Physiopathologie
Les monocytes-macrophages et les cellules dendritiques
peuvent exprimer le VDR à l’état basal, alors que les lymphocytes T et B l’expriment essentiellement à l’état activé. Les macrophages ainsi que certaines cellules dendritiques ont l’équipement enzymatique permettant l’hydroxylation de la vitamine D native, les lymphocytes B et les lymphocytes T activés expriment seulement la 1 alpha-hydroxylase. Contrairement à l’enzyme rénale, la 1 alpha-hydroxylase des cellules du système immunitaire est régulée par des stimuli immunologiques tels l’interféron-gamma, et non pas par les paramètres du métabolisme phosphocalcique.
La vitamine D agit aussi bien sur les acteurs de l’immunité innée (voir Tableaux I, II et III) que ceux de l’immunité adaptative (voir Tableaux IV et V).
Vitamine D et immunité.Vitamin D and immunity.
Leyla Bahri, Loubna Sanhaji, Zakaria Tayeb, Ouafaa El Maataoui, Brahim Farouqi, Brahim Takourt, Jalila El Bakkouri
Laboratoire d’immuno-sérologie, CHU Ibn Rochd, Faculté de Médecine et de Pharmacie de Casablanca - Maroc.
Rev Mar Rhum 2013; 23: 30-6
résuméPlusieurs données plaident en faveur de l’implication de la Vitamine D dans l’immunité aussi bien innée qu’adaptative.
Nous proposons, à travers cet article, de faire un tour d’horizon des différents effets de cette hormone sur le système immunitaire.
Mots clés : Vitamine D, système immunitaire, immunité innée, immunité adaptative.
abstractSeveral data argue for the involvement of the Vitamin D in both innate and adaptative immunity.
We propose, through this article, to make an overview of the different effects of this hormone on the immune system..
Key words : Vitamin D, immune system, innate immunity, adaptative immunity.
Correspondance à adresser à : Dr. L. BahriEmail: [email protected]
Effecteur de l’immunité Effets de la vitamine D
Barrière cutanéo-muqueuse [3,4]
- Régulation de l’expression de la cathélicidine (LL-37)
- Diminution des peptides anti-microbiens et augmentation de la perte hydrique au niveau la peau agressée après blocage expérimental de l’activité de la vitamine D par du kétoconazole
- Formation d’une barrière cutanéomuqueuse anormale chez les souris sans VDR dans leur derme
Tableau 1 : Effets de la Vitamine D sur la barrière cutanéo-muqueuse
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Revue Marocaine de Rhumatologie
Vitamine D et immunité
B-Vitamine D et effet anti-infectieux
Les monocytes et les macrophages exposés à un agent infectieux tel le Mycbacterium Tuberculosis, surexpriment le toll-like receptor 2 (TLR 2), la 1-alpha hydroxylase et le VDR. Si la concentration de 25OHD est suffisante, ces cellules vont former la 1,25(OH)2D, induisant la production de protéines, particulièrement la cathélicidine, qui permettront de détruire l’agent infectieux [12]. Une méta-analyse récente a trouvé que, chez les patients ayant une tuberculose active, le taux de vitamine D était plus bas que celui des sujets sains contrôles appariés pour l’âge, le sexe, l’ethnie, la localité géographique et l’apport alimentaire [13]. Par ailleurs, le lien entre le polymorphisme du VDR et la susceptibilité à la tuberculose est discuté [14].
Les infections grippales, d’autres infections virales des voies aériennes supérieures ainsi que certaines infections bactériennes seraient également favorisées par l’insuffisance en vitamine D [15]. L’intérêt d’une supplémentation en vitamine D afin de prévenir ces infections est grandissant [16].
C-Vitamine D et maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MiCi)
D’après les données physiopathologiques récentes, la maladie de Crohn résulterait essentiellement d’un déficit de l’immunité innée intestinale [9]. Certains variants du gène NOD2 représentent les facteurs génétiques majeurs dans l’héritabilité de la maladie de Crohn. La protéine NOD2 est exprimée dans les cellules dendritiques, les macrophages, les cellules intestinales épithéliales et les cellules de Paneth. Elle fait partie de la famille des récepteurs de l’immunité innée intracellulaires [9]. L’activation de NOD2 fait intervenir deux voies clés de l’immunité innée que sont la voie des peptides antimicrobiens et la voie de l’autophagie. Le gène NOD2 présente deux VDRE, donc, le calcitriol stimule l’expression de NOD2. Le calcitriol induit aussi l’expression du gène qui code pour la bêta-défensine 2 qui présente un VDRE. La régulation de l’expression de NOD2 par le calcitriol nécessite également une activation de la voie de l’autophagie par l’axe vitamine D-VDR [9]. Ces données justifient un défaut d’expression de NOD2 en cas d’insuffisance en vitamine D, qui pourrait mimer les mutations de NOD2 et favoriser de ce fait le développement de la maladie de Crohn. En effet, la carence en vitamine D entrainerait un défaut de transcription du gène NOD2, et son allèle muté R702
Effecteur de l’immunité
Effets de la vitamine D
Macrophages [5,6]
- Exemple le mieux connu est l’infection à Mycobacterium Tuberculosis :
*activation des gènes de la cathélicidine
*activation de l’immunité innée par l’alpha-défensine 2
*formation des autophagosomes et leur fusion avec les lysosomes dans les macrophages
*diminution de l’expression des métalloprotéinases (MMP-7, MMP-9 et MMP-10)
*inhibition de molécules anti-inflammatoires telles que la COX-2 et l’iNOS entraînant une diminution de PGE2 et du NO
Tableau 2 : Effets de la Vitamine D sur les macrophages
Effecteur de l’immunité
Effets de la vitamine D
Cellules dendritiques
[7,8]
- Les cellules dendritiques myéloïdes :
*diminution de l’expression des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II et des molécules de costimulation *diminution de la synthèse de l’IL-12 et de l’IL-23 d’où un blocage de la différenciation en lymphocytes Th1 et Th17
*augmentation de la production de l’IL-10
*anergie et induction de l’apoptose des lymphocytes T autoréactifs
- Aucun effet immunomodulateur sur les cellules dendritiques plasmocytoïdes
Tableau 3 : Effets de la Vitamine D sur les cellules dendritiques
Effecteur de l’immunité
Effets de la vitamine D
Lymphocytes B
[9]
- Diminution de la prolifération des lymphocytes B activés exprimant le VDR
-Inhibition de la différenciation plasmocytaire et par là-même la sécrétion d’IgG et d’IgM, ainsi que la génération de cellules B mémoire
- Diminution de la production d’IgE par les cellules B humaines
- Augmentation de l’expression d’IL-10 par les lymphocytes B
- Effets indirects par action sur les cellules dendritiques
Tableau 4 : Effets de la Vitamine D sur les lymphocytes B
Effecteur de l’immunité
Effets de la vitamine D
Lymphocytes T (tolérance centrale et périphérique)
[10,11]
- Augmentation de la production de l’IL-4 et l’IL-5
- Diminution de la production de l’IL-2, l’IL-6, l’IL-17 et de l’INFgamma
Tableau 5 : Effets de la Vitamine D sur les lymphocytes T
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L. Bahri et al.FMC
W est un facteur établi de susceptibilité à la maladie de Crohn. Une association entre polymorphisme du gène du VDR et MICI a aussi été décrite [17]. Toutefois, les taux bas de 25(OH)D trouvés chez des patients nouvellement diagnostiqués ou ayant une MICI installée sont d’interprétation difficile du fait d’une possible malabsorption.
D-Vitamine D et sclérose en plaques (seP)
La latitude conditionne le risque de SEP. Le risque est minimal à hauteur de l’équateur, et augmente progressivement vers les latitudes nord et sud. Le taux plasmatique de vitamine D fluctue en fonction de la saison, ce dernier étant plus bas en hiver et plus élevé en été [18].
Un taux plasmatique bas de 25-OH vit D est rapporté chez des sujets atteints de SEP [19]. La comparaison avec un groupe témoin montre que le taux plasmatique de 25-OH vit D est significativement plus bas chez les patients ayant une SEP [20]. Une corrélation inverse est notée entre la diminution du taux plasmatique de 25-OH vit D et le degré de l’handicap mesuré à partir de l’EDSS [19]. Cependant, il faudrait noter que les sujets les plus handicapés sont ceux qui passent moins de temps à l’extérieur et sont, par conséquent, moins exposés aux rayonnements solaires. De plus, le taux plasmatique de 25-OH vit D serait inversement corrélé au taux annualisé de poussées [19]. D’autres arguments corroborent le fait que l’hypovitaminose D soit un facteur de risque de la SEP. Ainsi, la prise de vitamine D orale diminuerait du risque de SEP [21]. La supplémentation en vitamine D pourrait contribuer à la diminution de l’incidence de la SEP [22].
Les effets potentiels, préventif et curatif, de la vitamine D sont également notés dans l’encéphalite allergique expérimentale (EAE) [23].
Une association entre polymorphisme du gène VDR et risque de SEP a été mise en évidence [24]. L’allèle «f» du polymorphisme FokI du gène VDR serait associé à un handicap moins sévère au bout de dix ans d’évolution de la maladie [25].
E-Vitamine D et lupus érythémateux systémique (Les)
1. Données épidémiologiques
La fréquence de la photosensibilité, les consignes de photoprotection ou d’éviction solaire au cours du lupus impliquent une exposition solaire moindre, d’où un risque accru de taux bas de vitamine D. Certains
auteurs considèrent que les différences génétiques ou socio-économiques, souvent incriminées, n’expliquent pas l’augmentation permanente de la prévalence du LES, ni le gradient de prévalence observé entre l’Afrique de l’Ouest, où le LES est rare, et les pays développés, où la maladie est fréquente. L’hypovitaminose D, prévalente chez les afro-américains à latitude égale, expliquerait ces disparités [26]. Une association entre le polymorphisme BsmI du VDR et le risque de LES a été notée [27]. Une surreprésentation de l’allèle B par rapport à l’allèle b et du génotype BB par rapport aux génotypes Bb et bb a été relevée chez les patients lupiques.
2. Données expérimentales
Linker-Israeli et al. ont montré que l’exposition, soit au calcitriol ou à ses analogues, de cellules mononucléées du sang de patients ayant une maladie active, pouvait réduire la différenciation lymphocytaire B et freiner la production d’IgG polyclonales et d’IgG anti-ADN natif [28].
Une équipe a trouvé que le calcitriol pouvait inhiber le transfert de la signature interféron, clé de la physiopathologie du LES, par le plasma de patients lupiques sur les cellules dendritiques [29]. Ritterhouse et al. ont rapporté que les malades avec une activation élevée des lymphocytes B présentaient des taux de 25(OH)D plus bas que les patients avec une faible activation de leurs cellules B. Les patients carencés en vitamine D avaient également une activité sérique interféron plus grande [30].
3. Données cliniques
Dans l’étude de Ritterhouse et al., les taux de vitamine D étaient beaucoup plus bas chez les patients atteints de LES et chez les contrôles ayant des antinucléaires (AAN) positifs que chez les contrôles AAN-négatifs. En outre, le taux de vitamine D est inversement corrélé à l’activité de la maladie [30]. Plusieurs travaux récents rapportent une corrélation inverse entre les taux de 25(OH)D et l’activité du LES mesurée par le SLEDAI (SLE Disease Activity Index) ou encore par l’ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement) [26,29]. La corrélation inverse entre le taux de vitamine D et le SLEDAI peut être expliquée de plusieurs manières : un taux plus élevé de vitamine D reflèterait une meilleure observance de la supplémentation, mais aussi du traitement du fond du LES ; les patients plus actifs respecteraient mieux les règles de photoprotection ; le statut vitaminique D influerait lui-même l’activité du LES [29].
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Vitamine D et immunité
4. Etudes d’intervention
Dans une étude interventionnelle réalisée chez des patients lupiques, une équipe a évalué l’impact d’une supplémentation chez les patients ayant un taux de vitamine D inférieur à 30 ng/mL. Le score de fatigue diminuait de manière significative chez les patients supplémentés [31].
F-Vitamine D et syndrome des antiphospholipides (saPL)
Une étude a montré une fréquence élevée d’insuffisance en vitamine D chez 70 % des patients présentant un SAPL primitif [32].
Une autre équipe a trouvé chez des patients ayant un SAPL primaire ou secondaire à un LES, des taux plus bas de 25(OH)D que chez des témoins appariés pour le sexe et l’âge. Un taux de 25(OH)D inférieur à 15 ng/mL était associé aux manifestations thrombotiques, cutanées, pulmonaires, neuro-psychiatriques et ophtalmologiques du SAPL [33].
Des anticorps dirigés contre la vitamine D joueraient un rôle dans la diminution des taux plasmatiques en vitamine D [34].
G-Vitamine D, polyarthrite rhumatoïde (Pr) et maladie de Behçet (MB)
L’excès de cytokines pro-inflammatoires ainsi que le déficit relatif en cytokines anti-inflammatoires représentent le déséquilibre de la balance Th1–Th2, appliqué à diverses maladies auto-immunes (maladies Th1), comme la Polyarthrite Rhumatoide et la maladie de Behçet.
La vitamine D inhibe la voie des lymphocytes Th1 et stimule la voie Th2 [35]. De nombreuses mutations et délétions du gène VDR, au niveau du chromosome 12, ont été notées chez des patients ayant diverses maladies. Ces anomalies entraînent le plus souvent l’incapacité de la 1,25(OH)D à se lier au VDR. Le rapport entre les deux polymorphismes du gène VDR, BsmIrs 1544410 et FokIrs 10735810 et la prédisposition à la MB et à la PR a été évoqué [36]. Deux formes distinctes de la protéine VDR se traduisent différemment par trois acides aminés, ce qui aboutit aux protéines de 427 acides aminés (M1) et 424 (M4). Une étude in vitro a mis en évidence que la forme la plus courte génèrait une activation transcriptionnelle plus grande, créant un déséquilibre des lymphocytes T et déclenchant ainsi l’auto-immunité de la PR et de la MB [37].
Des auteurs ont trouvé une association inverse entre, d’une part le taux de 25(OH)D, et d’autre part le
nombre d’articulations douloureuses, le taux de la protéine C réactive, le Disease Activity Score (DAS28) et le Health Assessment Questionnaire (HAQ) au cours de la PR [38].
H-Vitamine D et sclérodermie systémique
Une prévalence élevée d’un taux de vitamine D bas a été rapportée dans la sclérodermie systémique. Une corrélation a été notée entre ce taux et le score d’activité européen [39]. Une autre étude a évoqué un lien entre le statut vitaminique D et l’apparition d’une calcinose sous-cutanée et d’une acro-ostéolyse. La malabsorption de la vitamine D secondaire à l’atteinte digestive est une cause surajoutée d’insuffisance ou de carence [40]. Les troubles de la pigmentation ou la sclérose cutanée parfois associés, perturberaient aussi la pénétration des UVB et donc la synthèse de la vitamine D.
I-Vitamine D et connectivite indifférenciée
Zold et al. ont trouvé chez des patients ayant une connectivite indifférenciée des taux de 25(OH)D plus bas que chez des sujets témoins. La présence d’anticorps anti-CCP, anti-SSA et anti-U1-RNP était associée à des taux plasmatiques de vitamine D inférieurs à 30 ng/mL [41].
J-Vitamine D et vascularites cryoglobulinémiques associées au virus de l’hépatite C
Sur 94 patients présentant une hépatite virale C, dont 48 ayant une vascularite cryoglobulinémique, 89 % avaient une hypovitaminose D. Une association a été notée entre les taux bas de 25(OH)D et les manifestations extrahépatiques liés à la vascularite. Les patients ayant des taux bas de 25(OH)D présentaient plus souvent une cryoglobulinémie détectable ainsi que des taux significativement bas de la fraction C4 du complément [42].
K-Vitamine D et diabète de type 1 (Dt1)
1. Données épidémiologiques
Plusieurs études épidémiologiques ont relevé une relation entre des concentrations basses de 25OHD et une augmentation de la fréquence de diabète de type 1 [43]. Divers arguments plaident en faveur de l’intervention de la vitamine D dans la survenue du diabète de type 1. Citons l’existence d’un gradient Nord-Sud marqué [44], et une corrélation inverse entre la température moyenne et le nombre d’heures d’ensoleillement et l’incidence du diabète de type 1 [45].
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L. Bahri et al.FMC
2. Données fondamentales et interventionnelles
La cellule β du pancréas exprime le VDR et a une activité 1 α-hydroxylase. La vitamine D participe à la modulation de la sécrétion de l’insuline et de la sensibilité à l’insuline, en régulant les flux calciques trans¬membranaires et la concentration calcique extracellulaire. Les proprié¬tés immuno-modulatrices de la vitamine D peuvent agir sur le processus auto-immun qui conduit au DT1. L’administration de vitamine D à la souris NOD permet de prévenir la réaction immunitaire contre les îlots de Langerhans ou insulite et la survenue du diabète [46]. Dans certaines populations, l’association entre un ou des polymorphismes du gène VDR et le risque de DT1 a été rapportée [47]. Dans une étude de cohorte, il a été montré que l’administration de vitamine D régulièrement pendant la première année de vie réduisait le risque relatif de survenue d’un DT1 avant 33 ans dans près de 90 % en comparaison avec l’absence de supplémentation [48].
L-Vitamine D et rejet d’allogreffe
Des études rétrospectives cas-contrôles ont montré que les patients ayant bénéficié d’une transplantation rénale et ostéoporotiques, qui ont été traités par le calcitriol, présentaient moins de rejets aigus [49]. Le calcitriol diminue la réponse cellulaire Th1 et induit les cellules T régulatrices. Les propriétés immunomodulatrices du calcitriol retrouvées in vitro ont été confirmées sur divers modèles animaux de transplantation (hépatique, cardiaque, pancréatique) [49].
ConCLusion
La vitamine D occupe incontestablement, depuis quelques années, une place importante dans le monde de l’immunité innée et adaptative. Cependant, la définition de son rôle exact et des retombées de ce dernier nécessite de poursuivre les recherches, en outrepassant les biais et les difficultés des études actuellement disponibles.
En toute vraissemblance, la vitamine D n’a pas encore livré tous ses secrets. L’hormone aux mille et une facettes a encore de beaux jours devant elle et continuera sans doute à faire couler beaucoup d’encre.
DéCLaration D’intérêt
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.
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