FGSM2- Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2MED304- Tissu sanguin KAIDI Eva et ABBES Nour Pr P. NGUYENS3-04/11/2020

Physiopathologie de la thrombose et de la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD): (e-learning)

Séquence 1: Généralités

Il s’agit d’une approche des pathologies. (On reviendra sur ce cours dans les cours sur l’étude des pathologies cardiovasculaires, médecine interne, hématologie, hématooncologie et oncologie.)

Objectif de cette partie: distinguer

• L’hémostase = processus physiologique de protection de l’individu contre le saignement• La thrombose = processus pathologique

1) La thrombose

Les différents types de processus pathologiques thrombotiques sont:

• Les thromboses veineuses (thrombus) avec les pathologies suivantes: -la phlébite -l’embolie pulmonaire.

• Les troubles du rythme cardiaque: certaines pathologies cardiaques vont entrainer des thromboses intra cavitaires (embolie) qui pourront emboliser vers le territoire périphérique et notamment vers la circulation artérielle cérébrale: c’est un des modes de création d’un AVC.

• Les thromboses artérielles qui aboutissent à l’obstruction d’une artère par un caillot → défaut d’oxygénation de l’organe ou du tissu irrigué par cette artère donc ischémie tissulaire. Les pathologies artérielles thrombotiques qui seront développées en neurologie et en cardiologie sont:

-l’infarctus du myocarde (thrombose d’une coronaire)-les AVC (thrombose ou embolie dans un territoire cérébral) -les artériopathie périphérique des membres inférieurs (thrombose ou embolie dans une artère irriguant les jambes).

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2) L’hémostase

Il existe également des pathologies de l’hémostase (cf cours sur l’hémostase). Un déficit en hémostase entrainera une tendance au saignement (inverse de la thrombose). Les différentes pathologies de l’hémostase sont:

• la thrombopénie

• les thrombopathies: anomalies de la fonction plaquettaire

• les maladies de Willebrand: déficit quantitatif ou qualitatif du facteur Willebrand

• les déficits constitutionnels ou acquis en un facteur de la coagulation: facteur VIII pour l’hémophilie A, facteur IX pour l’hémophilie B même si tous les facteurs de la coagulation peuvent être déficitaires de façon génétique et entrainer un saignement.

Question 1

La thrombose:

A) Est un processus pathologiqueB) Est un processus physiologique C) Peut apparaître dans le réseau veineuxD) Evoque une hémophilieE) Peut apparaitre dans une cavité cardiaque

Question 2

Un déficit de l’hémostase:

A) Peut se manifester par une hémarthrose B) Peut entrainer une thrombose C) Peut toucher l’hémostase primaire D) Peut se manifester par une embolie pulmonaire E) Peut expliquer une tendance hémorragique

Réponses: 1) ACE 2) ACE

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Séquence 2: Physiopathologie de la thrombose artérielle

La thrombose artérielle est étroitement liée au développement de la plaque d’athérome: vieillissement vasculaire et constitution progressive de plaques d’athérome tout au long de la vie au niveau des artères. Ces plaques sont décrites comme un dépôt qui entartre le vaisseau.

A gauche, on voit les stries d’athérome: ce sont des lésions à l’intérieur du vaisseau.

A droite, on voit une coupe de vaisseau avec un épaississement de la paroi qui est donc la plaque

d’athérome.

Le développement de la plaque d’athérome peut être considérablement accéléré en présence d’un facteur de risque (facteur de risque vasculaire, de thrombose artérielle et d’athérome):

-Diabète-Hypertension artérielle-Tabagisme-Hyperlipémie-Sédentarité

Il existe également une composante génétique, avec de nombreux gènes candidats, mais ces composantes génétiques ne sont pas recherchées en pratique courante.

Les mécanismes de la thrombogénicité artérielle:

• Liés à une dysfonction de l’endothélium: l’endothélium athéromateux devient malade, il perd son hémocompatibilité. Les plaquettes vont avoir tendance à adhérer ou à s’activer sur la plaque d’athérome ou sur l’endothélium dysfonctionnel.

→ activation plaquettaire extrêmement importante dans les thromboses artérielles et dans les athéro-thromboses notamment.

• La coagulation intervient également: plaques d’athérome retrouvées à des bifurcations artériellesLorsque la plaque augmente en volume → risque de se rompre (image B) → rupture de la plaque d’athérome aboutit à une expression de facteurs tissulaires (plaque extrêmement riche en facteurs tissulaires) (image C) → facteur tissulaire va fixer le facteur VII activé qui va activer la coagulation avec génération du facteur X activé puis de thrombine puis de fibrine.

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Une athéro-thrombose est à la fois la conséquence d’une activation plaquettaire mais également d’une activation de la coagulation avec expression du facteur tissulaire.

Médicaments utilisés (en cardiologie notamment): - Les anti-plaquettaires (aspirine)- Les anti-coagulants - Les thrombolytiques: utilisés pour dissoudre le caillot en phase aiguë par exemple lors d’un infarctus du

myocarde pour éviter l’ischémie et la nécrose myocardique. Le cardiologue injectera au patient un thrombolytique qui va permettre la dissolution de ce thrombus dans la coronaire.

Question 1

Une thrombose artérielle :

A) Est secondaire à une stase veineuseB) Peut être thrombolysée C) Peut être la conséquence d’une rupture d’une plaque d’athéromeD) Est associée à une hyperactivité plaquettaireE) Peut être évitée par un traitement par l’aspirine

Question 2

Les facteurs de risque d’athéro-thrombose sont:

A) Le diabète B) L’hypertension artérielleC) L’hémophilieD) La maladie de WillebrandE) Le tabagisme

Réponses: 1) BCDE 2) ABE

Séquence 3: Physiopathologie de la thrombose veineuse

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La thrombose veineuse apparait dans une circulation veineuse, c’est à dire une circulation en hypoxie.

• Création de la thrombose veineuse: stase veineuse → augmente encore l’hypoxie au niveau des veines et notamment au niveau des valves et des valvules à l’intérieur des veines → siège du début de caillot = thrombose (image 1)

Sur l’image 2, on voit un thrombus qui est collé à la paroi veineuse au niveau d’une veine ou d’une valvule (en vert et bleu). Le caillot va s’étendre dans la circulation veineuse pour aboutir à une queue de caillots beaucoup plus mobile (en rouge) qui peut flotter dans la circulation et qui peut se détacher du caillot et emboliser.

• La phlébite (thrombose veineuse des veines des membres inférieurs) peut se compliquer d’une embolie pulmonaire en suivant le circuit de la circulation du sang veineux jusqu’a l’artère pulmonaire et provoquer cette embolie pulmonaire.

• Les conséquences d’une thrombose veineuse sont:

-L’obstruction veineuse → hyper pression veineuse, augmentation de la stase → induit une inflammation (signes de phlébite)-L’extension thrombotique → entraine une migration embolie avec une embolie pulmonaire.

On apprendra à reconnaitre les signes d’une embolie pulmonaire qui se diagnostique par des tests complémentaires comme le scanner thoracique et pulmonaire (caillots au niveau des artères pulmonaires indiqués par les flèches sur les images 3 et 4).

On a donc: phénomène d’hypoxie → développement d’une thrombose → embolie

• Les facteurs de risques thrombotiques veineux (à distinguer très nettement des facteurs de risques artériels):

- Inflammation, infection, stase veineuse, dysimmunité, cancer

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- Immobilisation, chirurgie (les chirurgies orthopédiques sont très thrombogènes et nécessitent des immobilisations prolongées)

- Oestrogènes ++++++: pilule contraceptive oestroprogestative, grossesse- Composante génétique (facteurs de risques familiaux)

• Composante génétique de la thrombophilie veineuse:

Thrombogénécité Cause du risque thrombogène

Antithrombine Très thrombogène Déficit en antithrombine

Système Protéine C/Protéine S (important dans la régulation de la génération de la thrombine)

- Variable, souvent peu sévère (toujours moins sévère qu’un déficit en antithrombine)

- Si mutation homozygote : très thrombogène

- Déficit en protéine C ou S

- Mutation particulière du gène Facteur V Leiden = résistance à la protéine C activée → anomalie du système protéine C/protéine S

Mutation pro-thrombotique du facteur II = prothrombine (20210)

- Modérée

- Si mutation homozygote : très thrombogène

Mutation

Question 1:

Sont potentiellement thrombogènes:

A) Un déficit en facteur VB) Un déficit en vitamine KC) Un déficit en facteur WillebrandD) Un déficit en antithrombine E) Une mutation du facteur V Leiden

Question 2:

Une thrombose veineuse:

A) Peut apparaitre lors d’une stase veineuseB) Peut être favorisée par certaines anomalies génétiques C) Peut être favorisée par la prise d’aspirine D) Peut être la conséquence d’un diabète E) Peut être favorisée par la prise de pilule contraceptive

Réponses: 1) DE 2) ABESéquence 4: Facteurs de risque de thrombose veineuse

Prépare aux ED: cas cliniques en TD et aux examens.

1) Observation

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“Paul, 45 ans, présente une dyspnée brutale et ce, 6 semaines après la mise en place d’une PTH (prothèse) de hanche (coxarthrose). Dans les antécédents, le patient avait présenté une thrombose surale gauche, documentée par écho-doppler.Le patient est informaticien, il pèse 130 kg et mesure 1.75m.Il signale que sa mère et son grand-père maternel, eux aussi en surpoids, ont présenté des antécédents de thrombose. Paul est le père de 2 enfants : une fille de 13 ans et un garçon de 9 ans.”

- Analyse de l’observation - Repérer et évaluer les facteurs de risque thrombotique :

→ incluent des notions familiales qu’il faudra interpréter pour déterminer si ce patient nécessite des examens complémentaires et des examens génétiques complémentaires.

• Dyspnée brutale: peut être en rapport avec une embolie pulmonaire• Le phénomène thrombotique: peut être apparu secondaire à la chirurgie de hanche (les chirurgies

orthopédiques (et notamment la mise en place d’une PTH) peuvent entrainer une thrombose et complications de type embolie pulmonaire).

Autres facteurs de risques en dehors de cette chirurgie thrombogène récente:

• tendance à réaliser des thromboses: le patient a déjà des antécédents sous forme d’une « thrombose surale gauche » bien avant la chirurgie de coxarthrose, suggérant que le patient a déjà présenté des phlébites.

• Le patient pèse 130 kg pour 1,75m: surpoids → facteur de risque de thrombose veineuse.

Recherche d’un contexte familial → rechercher une maladie prédisposant aux thromboses veineuses → réaliser une enquête génétique à la recherche d’un facteur de

risque de type thrombophilie .

• La mère et grand-père maternel du patient ont présenté des antécédents de thrombose.

→Si le patient présente une thrombophilie génétique, alors on pourrait se demander s’il faut rechercher cette thrombophilie chez la mère, chez le grand-père et également chez les 2 enfants du patient.

Conclusion : Face à une telle observation, tous les éléments devront être analysés avec soin, de façon à évaluer les facteurs de risque circonstanciel (chirurgie ) ou facteurs de risque génétiques possibles (dans ce contexte familial particulier).

2) Connaître et interpréter les indications à un diagnostic génétique et biologique de thrombophilie

La recherche d’une thrombophilie génétique peut s’avérer “inutile” au décours d’une thrombose veineuse profonde (TVP) après 60 ans, et en cas de thrombose veineuse distale ou superficielle (sauf cas particulier).

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Les indications d’un bilan génétique sont extrêmement bien identifiées :

- 1er épisode de MTEV (maladie thrombotique veineuse) idiopathique (=pas de cause retrouvée) avant 60 ans

- Antécédents familiaux- Femme en âge de procréer- Thromboses veineuses insolites inexpliquées- Récidive thrombotique

Grâce à ces indications on peut reprendre le cas de Paul et décider de la nécessité ou non de faire une enquête biologique et génétique chez Paul, voire dans sa famille.

3) Les thrombophilies constitutionnelles

Elles rassemblent:

• Déficit en antithrombine• Déficit en protéine S • Déficit en protéine C

→ Il faut faire une analyse de l’hémostase, en dosant la protéine et sa fonction (enquête génétique dans un second temps)

• Mutations sur le gène Facteur V • Mutation FII 20210 A (gène de la prothrombine)

→ Analyser l’ADN (nécessite donc consentement du patient car s’intègre dans la règlementation des analyses génétiques)

4) Risques thromboses acquis

Dans certains cas, certaines anomalies acquises pourront être recherchées. Parmi les risques thrombotiques acquis (non génétiques/non constitutionnels) on peut citer 2 cas essentiels:

• auto-immunité : recherche biologique d’un anticoagulant circulant (ACC) dit “lupique”

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- allongement du TCA dans certains états d’auto-immunité mais associé à un risque thrombotique majeur

- mise en évidence d’un ACC dit “lupique” à effet inhibiteur de l’activité des phospholipides ( c’est la raison pour laquelle ces ACC s’intègrent dans un syndrome dit des « anti phospholipides »)

- ACC isolés ou associés à d’autres types d’anticorps: anti cardiolipines ou anti β2 GP1 (si ACC lupique associé à un anticorps anti cardiolipine et à un anticorps anti β2 GP1→ risque thrombotique extrêmement sévère)

- une thrombopénie pourra s’observer, mais là encore le risque thrombotique sera présent voir majeur.

• Le cancer :

- La thrombose veineuse est la 2ème cause de mortalité chez les patients atteints d’un cancer. - La thrombose peut révéler le cancer. - Pas de biologie spécifique , mais certains éléments biologiques peuvent être évocateurs d’une

thrombose associée au cancer.

5) Hémopathies thrombogènes

Certaines hémopathies sont thrombogènes au niveau de la thrombose veineuse mais également dans certains cas en entrainant des thromboses artérielles associées:

• syndromes myéloprolifératifs : polyglobulie primitive, thrombocystémie essentielle → associées à un risque thrombotique artériel et veineux

• hémoglobinurie paroxystique nocturne

• Certains syndromes lymphoprolifératifs: Myélome traité, certains lymphoïdes → associés à un risque thrombotique plutôt veineux

• Certaines leucémies aiguës : leucémies aiguës lymphoblastique (LAL) chez l’enfant traité → risque de thromboses atypiques, dans le territoire cérébral par exemple

• Certaines hémoglobinopathies (ne sont pas des maladies oncologiques ) : drépanocytose entrainant par obstruction vasculaire → complications thrombotiques artérielles, veineuses ou même micro circulatoires.

Question 1 :

Sont des facteurs de risques thrombotique veineuse acquis :

A) La maladie de WillebrandB) Le diabèteC) Le cancer métastaséD) Le cancer

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E) L’hémophilie acquise

Réponses : CD

Séquence 5: Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)

La CIVD intervient dans des mécanismes extrêmement pathologiques et constitue la plupart du temps une urgence médicale.

1) Observation

• Un patient présente en cours d’intervention chirurgicale un saignement diffus au niveau de la plaie opératoire

• Le patient ayant beaucoup saigné, un concentré de globules rouges vient d’être posé

• Devant la chute tensionnelle présentée par le patient et le saignement, on constate que le patient de groupe O est en train de recevoir des hématies de groupe A.

NB : on verra au cours des TD concernant les groupes sanguins ABO et les principes de transfusion qu’un sujet de groupe O ne peut pas recevoir des hématies de groupe A sans développer une hémolyse intravasculaire extrêmement importante à l’origine de cette pathologie.

Nous avons dans cette observation une erreur de prise en charge médicale puisque le patient n’a pas été transfusé selon les règles, et cette erreur transfusionnelle semble avoir des conséquences dramatiques.

→ Pourquoi cette erreur transfusionnelle se caractérise par un saignement diffus au niveau de la plaie opératoire?

Le patient présente une CIVD (coagulation intravasculaire disséminée) :

Incompatibilité ABO (après transfusion de GR incompatibles) = hémolyse intravasculaire (destruction) massive

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↓

Activation intravasculaire de la coagulation avec des microthrombi (= obstructions par des petits caillots au niveau de la micro circulation,

indiqués par la flèche)

↓

Génération de thrombine et donc consommation des plaquettes (d’où la thrombopénie) et de certains Facteurs de la coagulation, avec fibrinolyse +

++

↓

saignements diffus

Sur l’image , on voit des microthrombi et des saignements diffus, il y a des plaques cutanées qui correspondent à la fois à des zones de saignement mais également à des zones de nécrose ( par obstruction des micro vaisseaux).

Bien que le principe soit plutôt celui d’une thrombose, les conséquences observées sont plutôt celles d’un saignement.

2) CIVD et LAM3 (Leucémie Aiguë Myeloblastique de type 3)

Autre exemple de CIVD observé cette fois ci dans certains types de leucémies aigues. Il s’agit de la leucémie (LAM3).

Dans la LAM3 :

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- Blastes extrêmement pro coagulants (génération de facteur X activé, de thrombine et dépôt de fibrine au niveau des vaisseaux dans l’espace intra vasculaire) → hyperfibrinolyse

-Lésions endothéliales → CIVD avec au diagnostic de la maladie et à l’induction (début du traitement de la maladie) des hémorragies diffuses, mais également des thromboses micro circulatoires.

- Consommation de facteurs de la coagulation + thrombopénie + hyperfibrinolyse → entraine des hémorragies au moment du diagnostic, qui peuvent être dramatiques lorsqu’elles sont cérébrales ou pulmonaires.

- De façon immédiate à l’induction ou à distance de l’induction des traitements , on pourra voir apparaitre des thromboses veineuses ou artérielles ( thromboses de siège atypique, thrombose sur stents ou sur cathéters)

- Principale complication dans la prise en charge des LAL3 = CIVD avec une composante hémorragique et une composante thrombotique

Traitement LAM3 : Utilisation d’un agent différenciant de type acide tout trans rétinoïque (ATRA), molécule différenciante → va améliorer la situation en :

-limitant la lésion endothéliale -permettant une différenciation cellulaire des blastes, limitant ainsi leur pouvoir pro coagulant

• La physiopathologie de la CIVD est donc relativement complexe• Biolog

iquement: elle est la

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conséquence de l’expression en excès du facteur tissulaire → va entrainer une génération explosive de thrombine intravasculaire → consommation plaquettaire par activation et destruction de plaquette → Consommation des facteurs de la coagulation (fibrinogène) et des inhibiteurs ( anti-thrombine, protéine C)

Conséquence : observation de microthrombi → pourront favoriser des défaillances d’organes (notamment au niveau du rein ou du cerveau et au niveau de la peau, avec les nécroses cutanées (cf image précédente).

→ vont activer la fibrinolyse : hyper fibrinolyse associée à la consommation plaquettaire et à des facteurs de la coagulation, va favoriser le saignement qui sera incoercible diffus.Cette CIVD est retrouvée dans les formes graves de : → certaines pathologies médicales :

-LAM3-accidents transfusionnels, hémolyse-infections sévères (sepsis)-cancers, néoplasies

→ En pathologie obstétricale, certaines pathologies seront pourvoyeuses de CIVD:-toxémie gravidique, éclampsie-nombreuses étiologies obstétricales (pas détaillées dans ce cours)

→ Certaines chirurgies lourdes et certains traumatismes importants:-Brûlures étendues vont favoriser les CIVD

→De facon plus anecdotique, des malformations vasculaires notamment congénitales ou des morsures de serpents peuvent entrainer des CIVD

Conclusion : La CIVD est une urgence médicale, de diagnostic difficile notamment sur le plan de la biologie. La prise en charge est extrêmement complexe, elle nécessite de bien

connaître l’étiologie, car pour sauver un patient d’une CIVD, il faut avant tout être efficace sur le diagnostic de cette CIVD.

Cela nécessite à la fois un traitement efficace de la pathologie sous jacente mais également une réanimation hématologique adaptée, pour combattre le saignement et

éviter le phénomène de micro thrombose.

Question 1 : La CIVD:

A)Peut-être la conséquence d’un accident transfusionnelle B) Correspond à un état thrombotiqueC) Se manifeste par des hémorragiesD) Est une pathologie bénigneE) Est une urgence médicale

Réponses : ABCE Page 13 sur 14

Annales:Quelle(s) est (sont) la (les) proposition(s) exacte(s) concernant la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ?

A - des saignements peuvent révéler la CIVDB - une erreur transfusionnelle peut être à l'origine d'une CIVDC - le fibrinogène s'élève au cours de la CIVDD - les D-Dimères sont très élevés au cours d'une CIVDE - la thrombopénie est le résultat d'une consommation plaquettaire majeure

Réponses : ABDE

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