CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 160
Chimie organique CHM 2302
Sujet 4Chimie des composés azotés
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 161
Amines : Nomenclature
Amines primaires (-NH2)
Me NH2
Méthylamine
Et NH2
Éthylamine Isobutylamine
NH2
NH2
Cyclohexylamine
Suffixe : -amine
Amines secondaires (-NH)
Me NHÉthylméthylamine
Et NH
Diéthylamine
Et EtAmines tertiaires (-N)
Et NTriéthylamine
Me NÉthylméthylpropylamine
Et EtEt CH2CH2CH3
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 162
Amines : Nomenclature
Préfixe : amino-
H2NOH
2-AminoéthanolH2N
Acide 3-aminopropanoïqueOH
O
Arylamines
NH2 HNMe
NH2
Me
NH2
OMeAniline N-Méthylaniline
p-Toluidine p-Anisidine
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 163
Amines : Nomenclature
NH
Pyrrole
NNH
N
NH
N
S
N
ON
O
Pyrazole Imidazole Thiazole Oxazole Isoxazole
NH
Indole
amines aromatiques : cycles à 5
amines aromatiques : cycles à 6
amines aromatiques : cycles fusionnés
NPyridine
N
N
PyrimidineN
N
Pyridazine
N
NPyrazine
NQuinoline
N
N N
NH
Purine
N
Isoquinoline
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 164
Amines : Nomenclatureamines hétérocycliques : cycles à 5 progressivement moins insaturées
NH
Pyrrole
NH
2-Pyrroline
NH
Pyrrolidine
N
Pyridine
NH
1,4-Dihydropyridine
NH
Pipéridine
amines hétérocycliques : cycles à 6 progressivement moins insaturées
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 165
Histrionicotoxine"called rana de veneno by the Spanish, about three inches long, yellow on the back, with very large black eyes....those who use poison catch the frogs in the woods and confine them in a hollow cane where they regularly feed them until they want the poison, when they take the unfortunate reptile and pass a pointed piece of wood down his throat and out of one of his legs. This torture makes the poor frog perspire very much, especially on the back, which becomes covered in a white froth; this is the most powerful poison that he yields, and in this they dip or roll the tips of their arrows, which will preserve their destructive power for a year. Afterwards, below this white substance, appears a yellow oil, which is carefully scraped off, and retains its deadly influence for four to six months, according to the goodness (as they say) of the frog. By this means, from one frog sufficient poison is obtained for about fifty arrows." Capt. C. S. Cochrane, dans les forêts
pluviales de la Colombie, 1823
Dendrobateshistrionicus
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 166
Histrionicotoxine
Dendrobateshistrionicus
N
HH
HOH
Histrionicotoxine(neurotoxine qui agit comme bloqueur des
canaux K+)
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 167
Amines : Propriétés
• Modérément polaires– Point d’ébullition plus élevé que celui d’un alcane
mais moins élevé que celui d’un alcool– Amines 3° sont plus volatiles que 2° ou 1°
CH3 CH3
p. é. -90 °CCH3 CH2OH
p. é. +78 °C
CH3 CH2NH2
p. é. +17 °C
OH meilleur donneur de pont hydrogène
p. é. +2.9 °CN(CH3)3 CH3CH2CH2NH2
p. é. +49 °C
amine 3° n’agit pas comme donneur de pont hydrogène
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 168
Amines : Propriétés
• Acidité– Plus acide qu’un alcane mais moins acide qu’un
alcool– Électronégativité : O > N > C
H2O OH
pKa = 16
-H+
+H+CH4 CH3
pKa = 50
-H+
+H+NH3 NH2
pKa = 36
-H+
+H+
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 169
Amines : Propriétés
• Structure– Hybridation normale de N (en absence de
conjugaison): sp3
– N possède un doublet libre et un densité électronique élevée
NR1
R2R3
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 170
Amines : Propriétés
• Inversion pyramidale– État de transition avec hybridation sp2
– Rapide à 25 °C– Résolution des énantiomères est généralement
impossible
NR1
R2R3 N
R1R2
R3
NR1
R2
R3‡∆G‡ = 5-7
kcal/mol
chiral énantiomère
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 171
Amines : Propriétés
• Analogie avec les phosphines– État de transition avec hybridation sp2
– Racémisation rapide seulement > 120 °C– Résolution des énantiomères est généralement
possible
PR1
R2R3 P
R1R2
R3
PR1
R2
R3‡∆G‡ = 30-35
kcal/mol
chiral énantiomère
B C N O F NeHe
Al Si P S Cl Ar
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 172
Amines : Propriétés
• Basicité– N = site basique (doublet libre, densité électronique)
NH3 + H3O+NH4 + H2O+
sel ammoniumpKa ~10.5-11
RNH2 + H3O+RNH3 + H2O+
pKa 9.4
Ka =[RNH2] [H3O+]
[RNH3+]
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 173
Amines : Propriétés
• Basicité– Basicité de RNH2 augmentée par l’effet donneur de R
basicité en phase gazeuse : Me3N Me2NH MeNH2> > NH3>
basicité en phase aqueuse : Me2NH MeNH2> NH3> Me3N >
(Me3NH+ moins bien solvaté pour des raisons stériques)
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 174
Amines : Propriétés
• Basicité des anilines– Hybridation de N : sp2
– Électrons du doublet dans une orbitale p et délocalisés– PhNH2 moins basique que CH3NH2
pKa = 4.58
N HH
HO
H +N HH
+
H
HO
H
H
N sp2
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 175
Amines : Propriétés
• Basicité des anilines– Structures de résonance
NH
Hsp2
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 176
Amines : Propriétés
• Basicité des amides– Hybridation de N : sp2
– Électrons du doublet dans une orbitale p et délocalisés– Basicité de N négligeable– O plus basique
sp2
OC
RN
O
NR
O
HNH
R
O
HNH
R
O
HNH
R
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 177
Amines : Propriétés
• Nucléophilie des amines– Substitution nucléophile Sn2 possible grâce au doublet
libre– Formation de sels ammonium quaternaires
NR1
R2R3
N
Br
NBr
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 178
Amines : Propriétés
• Séparation des amines– Phase organique contenant une amine et des
composés non-basiques brassée avec H3O+/H2O– Protonation quantitative de l’amine et formation d’un sel
ammonium, qui sera transféré à la phase aqueuse
NH2 + composésnon-basiquesdans CH2Cl2
HCl/H2ONH3
composésnon-basiquesdans CH2Cl2
HCl/H2O Cl
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 179
Amines : Propriétés
• Agents de résolution
H
Ph
OHCO2H H
Ph
HOHO2C H
CH3
PhH2N
+mélange racémique traité
avec 1 éq d’une amine énantiomériquement
pure
H
Ph
OHCO2 H
CH3
PhH3N
H
Ph
HOCO2 H
CH3
PhH3N
1) séparation des sels (e.g. cristallisation)
2) acidification des sels3) extraction de l’acide
(phase organique)
H3O+ H3O+
H
Ph
OHCO2H
H
Ph
HOHO2C
formation quantitative de sels diastéréomères
(propriétés différentes)
pKa ~ 5
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 180
Amines : Synthèse
• Alkylation de l’ammoniac ou des amines– Utilité limitée : multiples alkylations en général– Acceptable pour la formation de sels d’ammonium
quaternaires– Pour minimiser la réaction subséquente du premier
produit de l’alkylation, une amine qui ne coûte pas cher peut être employée en excès
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 181
Amines : Synthèse
• Alkylation de l’ion azoture et réduction– N3
- est linéaire et très nucléophile
Br
NaN3
N3
N3 N N N
NN
N
NH2
Réduction*
*H2/catalyseur (Pd, Pt ou Ni)ou
1) LiAlH4 2) H2O
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 182
Amines : Synthèse
• Synthèse de Gabriel– Stratégie employant la nucléophilie des sels du
phtalimide
N
O
OPhtalimide
KOHN
O
O
KH
Phtalimide de potassiumpKa 9
N
O
O
K Br+ N
O
O
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 183
Amines : Synthèse
• Synthèse de Gabriel (suite)
N
O
O
1) KOH / H2O
2) HCl CO2H
CO2H
Acide phtalique
H2N+
3) Neutralisation
NH2NH2ÉthanolReflux
H2N+NHNH
O
O
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 184
Ar HHNO3
H2SO4Ar NO2
Réduction*Ar NH2
Anilines : Synthèse
• Réduction des composés nitro
Ar N Ar NH2
O
O
Ar N
OH
OH
Ar N
O
Ar N
H
OH
nitro nitroso hydroxylamine amine
*H2/catalyseur (Pd, Pt ou Ni)ou
1) LiAlH4 2) H2Oou
1) Fe/HCl 2) NaOH
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 185
Amines : Synthèse
• Amination réductrice
R1
R2O
NH3
[H]
RNH2
[H]
R3R4NH2
[H]
R1
R2NH2
R1
R2NH
R
R1
R2N R3
R4
amines 1°
amines 2°
amines 3°
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 186
Amines : Synthèse
• Amination réductrice– Amine 1° : Formation d’une imine intermédiaire
O
HNH2
cat. acide
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 187
Amines : Synthèse
• Amination réductrice– Amine 1° : Réduction de l’imine
N
HRéduction*
NH
*H2/catalyseur (Pd, Pt ou Ni)ou
NaBH3CN
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 188
Amines : Synthèse
• Amination réductrice– Amine 2° : Formation par réduction d’un sel iminium
intermédiaire
O
H
N
cat. acide
H
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 189
Amines : Synthèse
• Réduction des nitriles, d’oximes et d’amides
CN
2 H2/Ni de RaneyCH2
NH2
ou1) LiAlH4 2) H2O
nitriles
C N
OH Na, EtOHCH NH2
ou1) LiAlH4 2) H2O
oximes
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 190
Amines : Synthèse
• Réduction des nitriles, d’oximes et d’amides
amides
capacité réductrice : NaBH3CN < NaBH4 < LiAlH4
NCO
NCH2
1) LiAlH4 2) H2O
ou
1) BH3 2) H2O
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 191
Amines : Synthèse
• Réarrangement de Hofmann
CH2 NH2
O Br2/HO-/H2O
CH2NH2-NaBr/Na2CO3
August Wilhelm von Hofmann(1818-1892)
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 192
Amines : Synthèse
• Réarrangement de Curtius
Cl
O NaN3O
N3
∆
N
C
OH2O
NH2
azoture d’acyle
isocyanate
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 193
Réaction acide-base Alkylation
AcylationOxydation
N H A N H A N R X N R X
NH R Cl
O
NH
O
RCl
N R
O N
H2O2
RC(O)OOH
ouN O
R = 1°, 2°
Amines : Réactions
intermédiaire tétrahédrique
oxyde d’amine
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 194
Amines : Réactions
Substitution aromatique
NH2E A
E A
NH2E
AH
NH2E
NH2
EH
A
NH2
E
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 195
Amines : Réactions
• Nitrosation
nitrite de sodiumNO O Na H X+ NO O H NaX+
acide nitreux(généré in situ)
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 196
Amines : Réactions
• Diazotisation des amines primaires
sel de diazonium(instable)
R NH2
NaNO2/H3O+
R N N X R XN N-
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 197
Amines : Réactions
• Mécanisme de diazotisation
sel de diazonium(instable)
R NH2
NaNO2/H3O+
R N N X R XN N-
force motrice :dégagement de N2
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 198
H3C NHNaNO2/H3O+
H3C N N
CH3 CH3
O
Amines : Nitrosamines
N-nitrosodiméthylamine
NHNaNO2/H3O+
N N
CH3 CH3
O
N-nitroso-N-méthylaniline
• Nitrosation des amines secondaires
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 199
Amines : Nitrosamines
• Agents cancérigènes
nicotineN
N
H
CH3
N
N
H
N
O
N-nitrosonornicotine(cancérigène dans le tabac)
bacon∆
NaNO2(agent de conservation)
CH3 CH3N NNO NO
+ + d'autres nitrosamines
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 200
CH3 CH3NNO métabolisme
CH3 CH2OHNNO
CH3N
NOH
H H
O+
CH3N2+
Amines : Nitrosamines
• Origine des effets cancérigènes
DMN(hépatotoxique)
méthyldiazonium(agent d’alkylation)
N
N N
N
NH2
O
H
H
guanine(plusieurs sites nucléophiles)
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 201
Amines : Nitrosation
• Réactions des amines tertiaires
instable
R NNaNO2/HX
R N N
R
O XR
R R
NNaNO2/H3O+
NCH3 CH3
CH3 CH3ON
C-nitrosation(substitution électrophile)
4-nitroso-N,N-diméthylaniline
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 202
Ar NH2 Ar N2NaNO2
HX
CuO2, Cu(NO3)2 / H2OAr OH
CuCl
CuBr
CuCN
KI
1. HBF42. ∆
H3PO2 / H2O
Ar Cl
Ar Br
Ar CN
Ar I
Ar F
Ar H
Anilines : Diazotisation/substitution
• Sel diazonium stable àbasse température
• Mécanismes pas élucidés• Force motrice : perte de N2
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 203
Anilines : Réaction de SandmeyerMe
NH2 HCl, NaNO2
H2O(0 - 5 °C)
MeN2
+ Cl- CuCl15 - 60 °C
MeCl
NH2 HBr, NaNO2
H2O(0 - 10 °C)
N2+ Br-
CuBr100 °C
Br
Cl Cl Cl
NO2NH2 HCl, NaNO2
H2O(25 °C)
NO2N2
+ Cl- CuCN90 - 100 °C
NO2CN
À noter : rôle du Cu
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 204
Anilines : Diazotisation/substitution
NH2 H2SO4, NaNO2
H2O(0 - 5 °C)
N2+
KI
O2N O2N O2N
HSO4-
I
NH21. HCl, NaNO2
(0 - 10 °C)
N2+ BF4
- F
Me Me Me
2. HBF4
∆
NH2 H2SO4, NaNO2
H2O(0 - 5 °C)
N2+ CuO/Cu(NO3)2
O2N O2N O2N
HSO4-
OH
H2O
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 205
Anilines : Désamination
N2+X-
HH3PO2
Br
CH3
molécule cible
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 206
NN+
X-
ED+
NN
ED
H
+
X-
NN
ED
Anilines : Couplage diazoïque
ED = très électrodonneur
(NR2 ou OH)
• composé azoïque• souvent coloré• application comme colorants
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 207
Couplage diazoïque : Rôle du pH
OH
NN
Cl +NaOH
H2O0 °C
pH ~ 10
N N
OH
NMe2
NN
Cl +AcO- +Na
H2O0 °C
pH ~ 5
N N
NMe2
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 208
Anilines : Couplage diazoïque
phénol
Couplage diazoïque
NN
OH
HOSO2
NN
HO
HOSO2
NN
OH
HOSO2
2-naphtol 1-naphtolN2
+
HOSO2
sel diazonium
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 209
Composés azoïques : CDs et DVDs
• Couche d’enregistrement consiste d’un colorant bleu azoabsorbant vers 780 nm (laser bleu)
• Chauffage provoqué par le faisceau laser rend la couche moins translucide, permettant la lecture subséquente des données
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 210
Sulfonamides : Test de Hinsberg
• À lire : Section 20.10 dans Solomons & Fryhle
H
NR1
S
O
O
R
R2
NR1
S
O
O
R
• Synthétisés par la réaction de R1R2NH avec un chlorure de sulfonyle (RSO2Cl)
• Analogues aux amides, mais plus difficiles à hydrolyser• Si R1 ou R2 = H, les sulfonamides sont suffisamment
acides pour les extraire dans HO-/H2O (utilisé dans le test de Hinsberg)
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 211
• L’idée qu’un composé synthétique pourrait avoir un effet thérapeutique date du début du 20ième siècle
• Découverte du Trypan rouge par Ehrlich en 1907 (trypanosomiasis) et du salvarsan en 1910 (syphilis)
Chimiothérapie : Sulfanilamides
• Paul Ehrlich (1854-1915)
• Prix Nobel 1908
N N
NH2NaO3S
NaO3S
NaO3S
NN
H2N SO3Na
SO3Na
As As
NH2
OHHO
H2N
Trypan rouge
Salvarsan
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 212
Chimiothérapie : Sulfanilamides
Prontosil
NH2
H2N N N SO
ONH2 H2N S
O
ONH2
• Prontosil est toxique au Streptococcus• Vrai composé actif est le sulfanilamide, produit
par métabolisme du colorant• Composé prototypique d’une grande famille
d’antibiotiques
sulfanilamide
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 213
Sulfanilamides : Mécanisme d’action
H2N S
O
O
NH2
• Structure analogue à celle de l’acide 4-aminobenzoïque• Les sulfanilamides inhibent la biosynthèse de l’acide
folique
sulfanilamide
H2N C
O
NH2
acide 4-aminobenzoïque
N
N
N
NH2N
O
HN
O
HN CO2H
CO2H
H
acide folique
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 214
Sulfanilamides : Synthèse
NH2
Ac2OHN Me
O
2 HOSO2Cl
HN Me
O
SO2Cl
R NH2
HN Me
O
SO2NHR
1. HCl dilué, ∆
2. HCO3Na
NH2
SO2NHR
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 215
Élimination de Hofmann
RN
CH3
CH3
CH3X OH
Ag2O
H2O2 AgX+2
150 °C (-H2O, -N(CH3)3)
R
RN
CH3
CH3
CH32
RN
H3C
CH3
CH3
150 °CR
H OH
RN
H3C
CH3
CH3
HOH
δ ‡
δ
• produit cinétique• ÉT ressemble au
produit de départ
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 216
Élimination de Cope
• élimination concertée• ÉT cyclique
RN
O
R150 °CH
RN
OHδ
δ
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 217
Amines hétérocycliques : Propriétés
NH4 NH3
pKa = 9.4
-H+
+H+NH2
-H+
+H+
pKa = 36
Ammoniac
NH
NH H pKa = 11.2
-H+
+H+Pyrrolidine
NH
-H+
+H+ NH
pKa = -3.8
HH -H+
+H+ N
pKa = 17.5
Pyrrole
• N sp2 hybridé• Paire d’électrons impliquée dans la résonance (aromatique)• C-protonation
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 218
Amines hétérocycliques : Propriétés
Pyridine
• N hybridation dans pyridine : sp2
• Paire d’électrons n’est pas impliquée dans la résonance• La pyridine est plus basique que la pyrrole mais moins
basique que la pipéridine (paire dans une orbitale sp3 vs sp2 pour la pyridine)
-H+
+H+
pKa = 5.2NN
H
pKa = 11.1
-H+
+H+NH
NH H
Pipéridine
CHM 2302 - Hiver 2007Université de MontréalFaculté des arts et des sciencesDépartement de chimie 219
Hétérocycles : Alkylation/acylation
alkylpyridinium salt
NH
RCH2 Br
NCH2R
NCH2R
RCH2
+Br
N
RCH2 Br
NCH2R
Br
NH
RC ClO
N
O R
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Pyrrole : Substitution électrophile
N+ E+
Position 2
Position 3
N
N
EH
HE
N HE
N HE
N
EH
H
H
H H
H H
• Substitution en 2 (α) : plus de structures de résonance• Charge mieux distribuée• Substitution en 2 favorisée
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Furan/thiophène : Attaque électrophile
• Substitution en 2 toujours favorisée
OFurane
Br2
dioxane O Br
SThiophène
Ph Cl
O
AlCl3 SO
Ph
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Ordre de réactivité
• La pyridine est peu réactive• Substitution électrophile favorisée en position 3
S
Thiophène
N
Pyrrole
O
FuraneBenzène
>> >
N
>
PyridineH
N+ HNO3
H2SO4
330°CN
NO2
15% rendement
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Substitutions nucléophiles aromatiques
• Présence de N (plus électronégatif que C) permet l’addition d’un nucléophile au cycle
• Substitution permise en positions 2, 4 et 6• Réactions analogues impossibles avec un dérivé
du benzène non-activé
Réaction de Chichibabin
N
1) NaNH2
toluène/100 °C N NH270%2) H2O
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Substitutions nucléophiles aromatiques
• Présence de N permet l’addition d’un nucléophile au cycle
• Substitution permise en positions 2, 4 et 6• Réactions analogues impossibles avec un dérivé
du benzène non-activé
N
NH3
N NH2Br H2O, ∆
2-Aminopyridine
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Substitutions nucléophiles aromatiques
• Présence de N+ facilite l’addition d’un nucléophile au cycle
• Attaque permise en positions 2, 4 et 6• Produit non-aromatique• Réactions analogues impossibles avec un dérivé
du benzène non-activé
NCH3
X
NaBH4
NCH3
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Synthèse hétérocyclique
• Synthèse de Knorr (pyrroles à partir d’un composécarbonylé α-aminé et d’une cétone)
OEt
O
NH2
OOEt
O O
CH3CO2H NH
Me
Me
CO2Et
EtO2C
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Synthèse hétérocyclique
• Synthèse de Knorr (pyrroles à partir d’un composécarbonylé α-aminé et d’une cétone)
ONH3 Cl +
O NaOH
NH
Me
Me
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Synthèse hétérocyclique
• Synthèse de Hansch (pyridines à partir d’un β–cétoester, ammoniac et un aldéhyde)
OEt
O O2 + NH3 +
H H
O
NH
MeMe
CO2EtEtO2CH H
NH
MeMe
CO2EtEtO2CH H
HNO3
H2SO4 N MeMe
CO2EtEtO2C
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Synthèse de Hansch
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Synthèse hétérocyclique
• Synthèse de Skraup (quinolines à partir d’une aniline et d’un dérivé pouvant générer l’acroléine)
NH2 HO OHOH
+H2SO4
O2 N
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Alkaloïdes
Alkaloïdes : Bases azotées et leurs dérivés obtenus par l’extraction des plantes
NCH3
N
H
OCH3CH2 N
CH3CH2
H
• LSD (lysergic acid diethylamide)
• Effets hallucinogènes découverts en 1943 par Albert Hofmann chez Sandoz
• M. Hofmann a 101 ans en 2007
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Découverte du LSD
Albert Hofmann
"Last Friday, April 16,1943, I was forced to interrupt my work in the laboratory in the middle of the afternoon and proceed home, being affected by a remarkable restlessness, combined with a slight dizziness. At home I lay down and sank into a not unpleasant intoxicated-like condition, characterized by an extremely stimulated imagination. In a dreamlike state, with eyes closed (I found the daylight to be unpleasantly glaring), I perceived an uninterrupted stream of fantastic pictures, extraordinary shapes with intense, kaleidoscopic play of colors. After some two hours this condition faded away.."
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Découverte du LSD
Albert Hofmann
"This was, altogether, a remarkable experience -both in its sudden onset and its extraordinary course. It seemed to have resulted from some external toxic influence; I surmised a connection with the substance I had been working with at the time, lysergic acid diethylamide tartrate. But this led to another question: how had I managed to absorb this material? Because of the known toxicity of ergot substances, I always maintained meticulously neat work habits. Possibly a bit of the LSD solution had contacted my fingertips during crystallization, and a trace of the substance was absorbed through the skin. If LSD-25 had indeed been the cause of this bizarre experience, then it must be a substance of extraordinary potency. There seemed to be only one way of getting to the bottom of this. I decided on a self-experiment."
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Découverte du LSD
Albert Hofmann
"Time and again I hear or read that LSD was discovered by accident. This is only partly true. LSD came into being within a systematic research program, and the "accident" did not occur until much later: when LSD was already five years old, I happened to experience its unforeseeable effects in my own body - or rather, in my own mind."
“La chance ne sourit qu'auxesprits bien préparés.”
Louis Pasteur