Complexe Majeur d’Histocompatibilité
Présentation Antigéniqueet
Coopération cellulaire
F. ForquetCours d’Immunologie fondamentale L3
Le Système I mmunitaire est u n ensemble complexe
et interactif d’organes, de cellules et de f acteurs solubles.
Le Système Immunitaire a une double f onction :
Fonction de Surveillance : Détection dans l’ensemble del’organisme de l’introduction éventuelle d’un élémentétranger ou de toute anormalité cellulaire ou moléculaire.
-> Distinction entre le Soi et le Non-Soi-> Notion d’antigène / Immunogène : toute structure capabled’être reconnue par le S ystème Immunitaire et d’engendrerune réponse immune
Importance de la circulation des cellules et des moléculesentre les tissus périphériques et les organes lymphoïdes
Fonction de Déf ense : M ise en place par le S ystèmeImmunitaire de nombreux mécanismes cellulaires etmoléculaires visant à neutraliser ou à éliminer les antigènes.
->Immunité I nnée : rapide, locale, à spécif icité large
->Immunité Adaptative : retardée, au niveau desorganes lymphoïdes, grande spécif icité et adaptativité de laréponse, Mémoire.
Hématopoièse
Les Récepteurs de l’Immunité Innée(PRR : pattern recognition receptor)
Molécules de surface, secrétées ou intracellulaires Conservées et Invariantes
Reconnaissance du « Non Soi Microbien » (PAMP : pathogen associated molecular pattern) ex LPS
Reconnaissance du « Soi Absent » ex CMH cl.I
Reconnaisance du « Soi Altéré ou Induit » ex cas d’infection, transformation, mort cellulaire
PRR Secrétés Fonctions
Mannan-binding lectin Activation du Complément par la voie des lectinesC-reactive protein Opsonisation, activation du Complément par la voieSerum amyloid protein classiqueLPS-binding protein (LBP) Reconnaissance du LPS
PRR Intracellulaires
ds RNA activated protein kinase (PKR) Activation de NF-B et des MAP kinases; inhibition dela traduction et induction de l’apoptose dans des
cellules stressées ou infectées par un virusNOD Activation de NF-B et des MAP kinases; induction de l’apoptoseToll like receptors (TLR)
Les Récepteurs du système immunitaire innéPattern Recognition Receptors (PRRs)
Les Récepteurs du système immunitaire inné
PRR de surface Fonctions
CD14 (M) Co-recepteur des TLR
Récepteur au Mannose (MDC) Phagocytose
Récepteur Scavenger (M) Phagocytose, clearance du LPS, homéostasie des
MARCO lipides
Intégrines CD11b-c/CD18 (MDC) endocytose du LPS, adhésion
Récepteurs au Complément CR1,2,3 Activation du Complément, opsonisation, phagocytose
(MDC) mais aussi activation B
Toll like receptors (TLR) Activation de NF-B et des MAP kinases
NK
KIRinhibiteurs
récepteurs activateurs
NK
KIRinhibiteurs
récepteursactivateurs +-
ACTIVATION: +
Cellule« normale »
CMH class I ligandsactivateurs
ACTIVATION: 0
+-
Cellule cible
CMH class I ligands activateurs
REACTION INFLAMMAT OIRE
Suite à une invasion microbienne ou une agression physico-chimique
Reconnaissance de l’agresseur par des Récepteurs à l a surface de cellules du
système immunitaire (macrophages, neutrophilles, cellules dendritiques )
Réaction immédiate locale et spécifique au niveau du tissu lésé ou infecté
(Production de médiateurs solubles)
---> Le contexte inflammatoire induit :
- une modification de la microcirculation locale
- une activation du Complément
- un e arrivée par chimiotactisme de cellules effectrices qui viennent
renforcer les défenses locales
---> La phase effectrice est due à :
- l’activité du Complément
- l’activation des phagocytes et des polynucléaires
(phagocytose, libération de métabolites toxiques de l’O2, d égranulation
de métabolites préformés, induction de la synthèse de médiateurs
inflammatoires à activité toxique, vasodilatatrice ou chimiotactique)
---> Des cellules présentatrices quittent le site inflammatoire pour rejoindre les
organes lymphoïdes secondaires
---> Activation des cellules impliquées dans la reconnaissance spécifique de
l’antigène (Lymphocytes B et T)
La Maturation des DC s’accompagne d’un changement de fonction et de
localisation
Molécules du CMH de classe II intracellulaires Molécules du CMH de classe II à la surfaceMolécules de costimulation faiblement exprimées Molécules de costimulation fortement expriméesEndocytose importante Endocytose faiblePas de Présentation antigénique Présentation antigénique importanteCellule peu digitée Cellules à nombreuses dendritesLocalisation dans les tissus périphériques Migration vers les organes lymphoïdes
Deux types de récepteurs spécifiques à l’antigène :
BCR TCR
BCR = Immunoglobuline = Anticorps
Ig membranaire ou secrétée
Deux sites de reconnaissance de l’Ag
Reconnaissance directe de l’Ag
Epitope linéaire ou conformationnel
L’expression du BCR est restreinte aux lymphocytes B
TCR Structure :Expression restreinteaux lymphocytes TComplexe membranaire
Expression clonale
Notion de Répertoire T
Grande diversité des TCR (104 ) à cause duréarrangement des gènes de leurs régions variables
Récepteurs Invariant dans le génome Codés en segments géniquesPas de Réarrangement Réarrangements nécessaires
Distribution Non-clonale Clonale
Reconnaissance Molécules conservées Détails de structures moléculaires-> Epitope
Discrimination Soi-Non soi Sélectionnée par l’évolution Selectionné dans lescellules
somatiiques Action Activation Immédiate des effecteurs Activation retardée des effecteurs
Réponse Molecules de Co-stimulation Expansion Clonale ou AnergieCytokines (IL-1, IL-6) IL-2Chémokines (IL-8) Cytokines (IL-4, IFN)
Propriétés des récepteurs de l’Immunité Innée et Adaptive
TCR
peptide
CMH
Reconnaissance parLe TCR d’un peptide(= épitope linéaire)Présenté par une Molécule codée par le CMH
Dégradation protéolytique
peptides +
Molécules du CMHClasse I Classe II
TCR spécifique
Association et expression membranaire
Complexes CMH-peptide
Antigène exogène
Antigène endogène
Cellule présentatriceLymphocyte T
Apprêtement de l’antigène et Présentation antigénique
(CPA)
Locus CMH homme / souris
Classe I : ABC
Classe I : KDL
Classe II : DP, DQ, DR
Classe II : IA, IE
Grand polymorphisme : pour chaque gène de nombreux allèles
Molécules du CMHClasse I Classe II
6 allèles de molécules de classe I exprimés sur toutes les cellules de l’organisme
6 allèles (chez l’homme) de molécules de classe II exprimés sur les CPA professionnelles
Les molécules du CMH de classe I et IIsont des récepteurs à peptides
Fixation de peptides du soi et de peptides du non soi
Niche : 1-2 Niche : 1-1Peptides endogènes Peptides exogènes8-10 aa (ancrage N et Cterm) 15-25 aa
Molécule de classe I Molécule de classe II
Reconnaissance des complexes CMH-peptide
CMH I-peptide CMH II-peptideLymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+à fonction cytolytique à fonction auxilliaire
Les molécules du CMH fixent des peptides qu’ils appartiennent au soi ou non
Education des lymphocytes T -> Tolérance au soi
Une cellule T ne reconnait un peptide que dans le Contexte d’une molécule du CMH du soi :
C’est la Restriction
Activation T via le CD3
Signalling du TCR
Fonctions effectrices :
Différenciation en T activés ou en cellules T mémoiresActivité lytiqueSécrétion de cytokinesProlifération des clones T activés (ou anergie ou apoptose)Coopération cellulaire
Activation T CD8+
Granules cytolytiques
ACTIVATION T
- L'affi nité du TcR pour les complexes CMH-peptide est très f aible (10-5 M)
(10 -6 à -10 M pour les interaction Ag-AC )
- L'activation des lymphocytes T nécessite plus qu'une interaction TcR-CMH-
peptide
Activation enclenchée au delà d'un seuil nécessitant au moins 50-100
contacts
T naif s + CPA pulsées avec l'Ag fi xées---> pas d'activation
avec un hybridome T---> activation T et secrétion d' I L2
- Deux signaux synergiques pour enclencher l'activation T :
Signal 1 : interaction TcR-CMH-peptide ---> signal intracellulaire
---> entrée des cellules T en phase G1
Utilisation d'AC monoclonaux capables de moduler l'activation T pour déterminer
certaines structures impliquées
Signal 2 : Stabilisation des interactions T-CPA par :
des molécules d'adhésion
- CD8 (dimère 34kD, 29kD) se lie au CMH1 sur 3 : Fonction de corécepteur
- CD4 (55kD) se lie au CMH 2 sur 1 + 1 (rôle d'adhésion + rôle de transduction via la p56lck
activée par déphosphorylation grâce à CD45 200kD)
- CD2 (50kD) se lie à LFA-3 ou CD59 ---> rôle d'adhésion et d'amplifi cation de la transduction par
CD3
des intégrines : LFA 1 ( CD11a 180 kD, CD18 94kD) se lie à I CAM 1 (cellules activées),
I CAM 2 (cellules hématopoiétiques ou endotheliales au repos), I CAM 3 (cellules endotheliales)
Changement conformationnel de LFA 1, ancrage au cytosquelette, Adhésion de f orte affi nité mais
limitée dans le temps. Régulation du temps d'adhésion par la PKC.
Signaux de costimulation
Facteurs solubles :
- L' I L12 active les Th1
- L' I L 1 produite par de nombreuses cellules dont les macrophages activés.
I L1 (20 kD) est membranaire I L1 (31kD) est secrétée. Deux I L1R.
---> L' I L 1 est capable d'activer les clones Th2.
Facteurs membranaires :
- I nteraction B7 / B70 présents sur les CPA activées avec CD28 / CTLA4 des T
CD28 (dimère de 90kD) appartient à la superfamille des I g présent sur les T au repos ou activés
---> costimulation des T naif s
- L'activation T se manif este par :
une diff érenciation :
réceptivité aux f acteurs de croissance (chaîne de l' I L2R par ex)
secrétion de cytokines (I L2)
modulation du phénotype de surf ace (integrines à 1 VLA, CD44,
LECAM 1
acquisition de propriétés f onctionnelles : Fonction cytolytique ou
auxilliaire
des Th 1 : I L2, 12, I FN, TNF Réponse cellulaire
des Th 2 : I L 3, 4, 5, 6, 10, 13 Réponse AC
une prolif ération clonale ---> entrée en phase S
L'activation dépend de la nature des cellules T considérées, des CPA impliquées,
de la f orme de l' immunogène et de sa localisation
Corécepteur T
Cosignal T
schéma de la synapse immunologique
cSMAC
pSMAC pSMAC
COOPERATION CELLULAIRE
Capacité d'une cellule d'interagir avec ses voisines
Contrôle de l'adhésion, de l'activation etc
1 Coopération CPA-T
Interactions membranaires :
- TcR-CMH-peptide
- Molécules d'adhésion
- Facteurs de costimulation
Interactions via des facteurs solubles :
- Interleukines, cytokines
---> Activation T : différenciation et prolifération
---> Activation des CPA : modification du phénotype de surface et secrétion de fa cteurs
solubles
Activation différentielle suivant la nature de la CPA ayant différentes propriétés de
costimulation :
Les DC sont les seules CPA a pouvoir activer des T naifs.
Les autres CPA (macrophages, LB etc) ne peuvent activer que des LT déjà primés
2 Coopération T-T
Activation d'un LT par un LT voisin lors d'une réaction inflammatoire.
Coopération paracrine entre les cellules pour certaines cytokines :IL2 favorise la prolifération cellulaire, IFN augmente l'expression des molécules du CMH,IL10 bloque l'expression de IFN, IL1 et 12 favorise les réponses Th2-1
Coopération CD4 / CD8
3 Coopération T-B
Elle a lieu dans les organes lymphoides secondaires et est nécessaire pour l'activation des
LB. Mise en évidence :
---> Les souris thymectomisées produisent peu d'AC
---> Les haptènes sont des molécules capables d'être reconnue par des AC mais incapables
d'activer des LB (distinction entre immunogénicité et reconnaissance Ag-AC)
a) Cellule B : cellule présentatrice d'Antigènes aux cellules T
b) Cellule B : cellule secrétrice d'Anticorps
L'Activation B résulte de l'action synergique de deux signaux :
Signal 1 : reconnaissance de l'Ag par les Ig de surface d'un LB
Signal 2 : Costimulation apportée par des LT activés
B naif croissance et secrétion faible ---> B z
hetbfactivé
interactions membranaires : CD40 (50kD)-CD40L (39 kD)
CD40 stimulateur du switch
facteurs solubles : IL2 ---> prolifération des LB
IL4 ---> production d'IgE
TGF --->production d'IgA
IL10 ---> production d'Ig G
IL5 ---> amplification de toutes ces réponses
IL6 ---> maintien des plasmocytes en prolifération
Conséquences de l'activation B :
- expansion clonale
- production d'anticorps
- commutation isotypique
Premiéres étapes de différentiation dans la zone centroblastique (dark zone) des ganglions:
- Les LB présentent l'antigène aux cellules T et les activent
- Les LB sont activés à leur tour et prolifèrent
Dans la zone claire des ganglions riche en DC folliculaires :
- maturation de l'affinité des AC, switch, mutations somatiques
- Production de plasmocytes et de LB mémoire
Activation T-B
LES IMMUNOGLOBULINES.
Ig, AC, ou BCR sont synthétisés par les lymphocytes B. 1020 molécules d’Ig dans un adulte
Ils ont une fonction de reconnaissance spécifique des antigènes solubles
Réponse immunitaire à médiation humorale
Structure : Molécules bifonctionnelles symétriques. Deux chaînes lourdes H ( , 1-2-3-4,
1-2, ) et de deux chaines légères L (). Taille H 50 kDa, L25 kDa
Reconnaissance directe des antigènes solubles sous forme d’épitope linéaire ou
conformationnel
5 classes d’Ig : M , D (Réponse primaire), G (Réponse secondaire), A (I g intestinale
secrétoire), E (allergies)
Ig membranaires (mIg). On parle alors de BCR.
Les mIg interviennent dans la coopération T-B
la capture de l’antigène par la cellule B
l’adressage intracellulaire de l’antigène dans la CPA et sa
présentation par les molécules du CMH de classe II
l’activation des cellules B
Les Ig secrétées
- la capture des antigènes
- la formation de complexes immuns qui peuvent agréger un antigène ou le
neutraliser
- l’opsonisation de certains microorganismes ce qui favorise leur phagocytose
et la fixation du complément par la voie classique (Ig M+G1+G3)
- la lyse ADCC par les cellules NK
Par leur fragment Fc les AC circulants peuvent être captés par certaines cellules
exprimant des FcR.
- une amplification de la phagocytose des antigènes
- la dégranulation des mastocytes
- leur lyse ADCC .
Rôles vis à vis des différentes agressions
- Clairance de virus
- Phagocytose des bactéries
- Lyse ADCC des tumeurs et des parasites