Download pdf - Déficit du Cofacteur Molybdène (MOCO) · Anomalie du corps calleux : hypoplasie, agénésie •! Hydrocéphalie, kyste rétro cérébelleux •! ... corps cétoniques •! Acides

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RM*

Déficit du Cofacteur Molybdène (MOCO) •  Naissance normale

•  Epilepsie réfractaire 1° H/jours de vie

•  Startle responses

•  Retard sévère

•  Difficultés alimentaires

•  Dysmorphie

•  Ectopie du cristallin, sphérophakie, nystagmus

•  Microcéphalie secondaire, atrophie cérébrale

Protection in utéro ?... pas totalement

Cas d’anomalies cérébrales in utéro dès T3

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RN*

IRM cérébrale :

•  Oedème cérébral initial

•  Hyposignal curvilinéaire frontière SB/SG

•  Atrophie

•  Leucomalacie multikystique •  Globus pallidi, caudés

•  Hypoplasie pontocérébelleuse

•  Kyste rétrocérébelleux, Dandy-Walker •  Dysgénésie du CC

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2/3 cas

RO*

Déficit du cofacteur Molybdène :

•  Histoire naturelle: décès dans la petite enfance •  3 types cliniquement non distinguables

•  Type A traitable

Stence et al, pediatr Radiol 2017

•  Cyclic pyranopterin (cPMP) recombinant •  Injections quotidiennes

•  Gestion pratique, voie d’abord, conservation, préparation, coût!

•  Doses cPMP : 80- 240 µg/kg/j IV

•  Bien toléré

•  Résultats ?

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Veldman A et al. Pediatrics 2010

•  Normalisation des métabolites urinaires

•  Amélioration clinique initiale : disparition des crises d’épilepsie

•  A 18 Mois : quadriplégie spastique

Traitement cPMP à jour 36, cPMP 80 > 160µg/kg

Traitement cPMP à H4 80 > 240 µg/kg/j Hitzert et al, Pediatrics 2012

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RQ*

Schwahn et al, The Lancet 2015

Retard de langage, fonctions cognitives limite inférieure de la normale IMR normale ou légère atrophie, légère hypomyélinisation

Traitement cPMP 80 µg/kg/j > 240 µg/kg/j, !

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>S*

Défaut de synthèse de la sérine

•  3 gènes : même spectre phénotypique

•  Forme anténatale adulte

•  Forme infantile : •  RCIU, microcéphalie

•  Epilepsie réfractaire

•  Quadriplégie spastique

•  Cataracte congénitale

•  Développement pauvre

•  Crises polymorphes

•  Acides aminés plasma et LCR

•  L-sérine oral 500-700 mg/kg/j +- glycine 200-300 mg/kg/j •  Efficace sur les crises. Développement ?

•  Traitement anténatal ou néonatal, avant les symptômes

•  Diagnostic différentiel :

•  Déficit du transporteur de la sérine SLC1A4 ?

•  Déficits secondaires ?

Tabatabaie et al, MGM 2010; 99 : 256–262

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>R*

Hyperglycinémie sans cétose

•  Défaut du système de clivage de la glycine P>T>H>L •  Augmentation de la glycine LCR et plasma

•  Ratio LCR/plasma glycine souvent > 0,08

•  Classiquement

•  Convulsions réfractaires, apnées néonatales

•  Léthargie, coma, hypotonie sévère

•  Forme sévères •  Formes atténuées, progrès variable ++

•  Imagerie cérébrale

•  Normale •  Anomalie du corps calleux : hypoplasie, agénésie

•  Hydrocéphalie, kyste rétro cérébelleux •  Anomalies de la gyration

Hoover-Fong, Neurology, 2004 Van Hove, Neurology, 2000

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Swanson et al, 2015

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Swanson M et al, 2015

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>L*


•  Résultats controversés des traitements!

•  Benzoate (300 – 500 mg/kg/j) + glycine " hippurate " ⇓ [glycine] plasma et LCR

But glycine : 120 – 300 microM 1-2h après dose

•  Médicaments bloquant les récepteurs

•  Antagonistes des récepteurs NMDA (1992)

Kétamine : courte durée et voie d’administration

Dextromethorphan (3-10 mg/kg/j)

•  Benzodiazépines, lévétiracétam, topiramate, felbamate, régime cétogène

•  Bases moléculaires : nouvelles perspectives thérapeutiques !

•  Translecture de codon stop

•  Chaperones

•  Eléments prédictifs du prognostic projet thérapeutique

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>M*

Hyperglycinémie

•  Diagnostic différentiel •  Acidurie organique : avec cétose

•  Iatrogène : valproate

•  NKH-like : déficit du transporteur de la glycine GLYT1 (SLC6A9)

•  Métabolisme de l’acide lipoïque et des clusters Fe-S

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>N*

Défauts de reméthylation

•  CblC, MTHFR

•  Hydroxocobalamine IM 1 mg/j •  Bétaine 100-200 mg/kg/j

•  +/- Acide folique •  +/- Carnitine

•  +/-méthionine

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•  Doser •  Homocystéine totale

•  Méthionine

•  B12

•  Folate

•  AMM

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>O*

Convulsions et métabolisme de la biotine

•  Acidose lactique •  Acidurie organique

•  Biotine 5-10 mg/j

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>P*

CAD: complexe enzymatique, 1° étapes de la synthèse de novo des pyrimidines

Koch J et al, Brain 2017

Encéphalopathie épileptique traitable : mutations CAD

•  Retard de développement

•  Epilepsie réfractaire > 6-24 mois

•  Régression psychomotrice

•  Atrophie cérébrale secondaire

•  Décès

•  Anisopoikilocytose, anémie

•  Biochimie (pyrimidines)

normale

Réponse +++ à l’Uridine

100mg/kg/j en 4 x

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>Q*

Convulsions et déficit énergétique du cerveau

Une source alternative d’énergie : alternative thérapeutique ?

•  Triglycéride à chaine moyenne

•  Nombre impair de carbones

•  Propriétés anaplérotiques

•  1 - 2 gr/Kg/j selon l’âge, huile

•  Bien tolérée

•  GLUT-1

•  Pyruvate carboxylase

Régime cétogène : 1° choix dans

•  Déficit GLUT1

•  PDH

•  Management : Kossoff E et al, Epilepsia Open 2018

Triheptanoïne

Mochel F, J NeuroSci Res 2017

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?S*

Epilepsie néonatale KCNQ2 : Un pattern ictal distinct

Vilan A et al, 2017

•  Postures toniques asymétriques

Apnée, désaturations

•  Excellente réponse à la

carbamazépine/oxcarbazépine

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?R*

!"#-&%'("#') Face à un nouveau-né/nourrisson qui convulse!

R*

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Sang

•  Ionogramme, pH

•  Glucose, ammoniac, corps cétoniques

•  Acides aminés

•  Homocystéine totale

•  Folate sérique, intraérythrocytaire

•  Acide urique

•  Phosphatases alcalines

•  Frotti sanguin

•  Acylacarnitines

•  Biotinidase

•  Cuivre et céruloplasmine

•  AGTLC

•  7-déhydrocholestérol

•  Acide pipécolique

•  Sialotransferrines

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Urines •  Acides organiques

•  AASA, 6-PC •  Purines, pyrimidines

•  Sulfite, Sulfocystéine, xanthine

•  Créatine, guanidinoacétate

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LCR

•  Cellules-protéines

•  Glucose // sang

•  Acides aminés // sang

•  Lactate-pyruvate

•  Pyridoxal-5’-phosphate

•  Neurotransmetteurs

•  MTHF