Des modifications au niveau des capacités de liaison (Bmax) et de l’affinité entre le ligand et les protéines (KD) sont à l’origine de variations de la fraction libre (fu)
Faut-il en déduire que ces variations de la fraction libre entraînent des variations de la concentration libre ?
fu =KD
KD + Bmax
fu =Clibre
Ctotale
Variations de la fraction libreVariations de la fraction libre
Quelle importance clinique pour les phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques ?
« Sur le plan pharmacologique, ce type d’interférence se traduit par l’augmentation de la fraction libre plasmatique de l’un ou des deux médicaments présents. Il en résulte une augmentation des intensités des effets observés par rapport à ceux escomptés. Les principales substances ionisées susceptibles d’entrer en compétition au niveau des sites albuminiques sont indiquées sur le tableau 11.10. L’interaction la plus classique est celle de la warfarine associée à la phénylbutazone (O’Reilly et Aggeler, 1970). Chez un sujet traité par l’antivitamine K à dose efficace, l’administration de phénylbutazone provoque sa défixation partielle, majorant l’effet anticoagulant. Aux concentrations thérapeutiques de ces deux substances, le pourcentage de forme libre plasmatique de warfarine passe de 10 à 30 p. cent … Il en résulte une augmentation importante des concentrations tissulaires de warfarine, celles-ci étant sensiblement trois fois plus élevées. Au niveau du foie où se trouvent les récepteurs de la warfarine, l’effet anticoagulant est multiplié par trois, ce qui, compte tenu du mauvais coefficient chimiothérapeurique de cette substance, se traduit par un surdosage générateur d’hémorragies. »
FIXATION DES MEDICAMENTS SUR LES PROTEINES PLASMATIQUESpar J.-P. Tillement
In : PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Bases de la thérapeutique (Giroud, Mathé, Meyniel)
Phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques
Très souvent évoqué comme une cause d’interactions médicamenteuses
Le “déplaceur” augmente la fraction libre du “déplacé”
VRAI
Il est déduit que la concentration libre du “déplacé” augmente
FAUX
Phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques
A l’origine, une confusion dans la relation entre fu, Clibre et Ctotale
Lorsqu’un déplacement existe, la concentration libre de la molécule déplacée n’est généralement pas affectée, avec une absence de conséquence sur l’exposition de la cible (récepteur, pathogène ...) et sur les effets associés
Relations entrefu, Clibre and Ctot :la situation in vitro
fu, Clibre, Ctot : situation in vitro
Clibre = 3/V
Ctotale = 6/V
fu = 0.5
Clibre = 5/V Ctotale = 6/V fu = 0.83
1 2
6
5
4
3
1 2
6
5
4
3
“déplaceur”
principe actif
V= volume
Ctot
Clibre
Ajout déplaceur
1.0
0.5
0.2fu = 0.5
fu = 0.75
si fu alors Clibre
Time
c o n s t a n t e C t o t
Ctot
Clibre
Ajout protéine
1.0
0.5
0.2
fu = 0.25
si fu alors Clibre
Time
fu, Clibre, Ctot : situation in vitro
Relations entrefu, Cfree and Ctot :la situation in vivo
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo
1. Médicaments à coefficient d’extraction faible
12
6
5
4
3
Perfusion
PlasmaFluide
extracellulaireFluide
intracellulaire
Elimination
Concentration libre = 3/vConcentration totale = 6/v
fu=0.5
fu, Clibre, Ctot : situation in vivo : état initial
K10 x Clibre
K12 x Clibre
K21 x Clibre
EquilibreVitesse élimination = Taux de perfusionClibre x constante = Taux de perfusion
1
2
6
5
4
3
Perfusion
PlasmaFluide
extracellulaireFluide
intracellulairedéplaceur
Concentration libre = 5/v Concentration totale = 6/v
fu augmente
fu, Clibre, Ctot : situation in vivo: juste après administration du
“déplaceur”
1
2
6
5
4
3
Perfusion
PlasmaFluide
extracellulaireFluide
intracellulairedéplaceur
K12xClibre
K21 x Clibre
Elimination & distribution augmentent transitoirement
fu, Clibre, Ctot : situation in vivo : après administration du
“déplaceur”
Nouvelles molécules libres
K10 x Clibre
1
2
63
Perfusion
PlasmaFluide
extracellulaireFluide
intracellulaire
déplaceur
Concentration libre = 3/v Concentration totale = 4/v
fu
fu, Clibre, Ctot : situation in vivo : état final
EquilibreVitesse élimination = Taux de perfusionClibre x constante = Taux de perfusion
Élimination proportionnelle à la concentration libre
Effet
Ctot
Cfree
Ajout compétiteur
1.0
0.5
0.2
fu = 0.2
fu = 0.4
si fu alors Ctot
Time
?
!
La très grandemajorité desmédicaments
Pas d’ajustementpour modification de fu
fu, Clibre, Ctot : situation in vivo
Ne pas compenser la baisse de Ctot : surdosage !
• Interaction warfarine-clofibrate
Ctot : - 20% Cfree ± inchangéefu : + 13%
L’interaction médicamenteuse est réelle L’augmentation des concentrations libres est réelle ! Le déplacement de la warfarine est réel : fu augmente !
Mais la warfarine a un coefficient d’extraction faible le déplacement de la liaison en présence de PBZ augmente fu
MAIS N’EST PAS responsable de l’augmentation des concentrations libres à l’équilibre
Le mécanisme responsable de l’interaction : La PBZ inhibe de manière stereoselective le metabolisme de
la s-warfarine : une action directe sur la clairance !
Exemple de l’interaction warfarine-phénylbutazone (PBZ)Exemple de l’interaction warfarine-phénylbutazone (PBZ)
fu, Cfree, Ctot : situation in vivo
1. Médicaments à coefficient d’extraction FAIBLE
2. Médicaments à coefficient d’extraction FORT
Circulation extra-corporelle (CPB=cardiopulmonary bypass)
Diminution des protéines plasmatiques
Augmentation de la fraction libre
Propofol : fort coefficient d’extraction C totale inchangée C libre augmentée
La molécule a-t’elle un taux de liaison >90%?
OuiLa molécule a-t’elle un index
thérapeutique étroit ?
Oui
L’élimination de la molécule est-elle faible ou forte ?
Forte
Administration voie IV ?
Interactions cliniquement significatives à envisager. A documenter
Interaction cliniquement significative peu probable
une augmentation transitoire de la concentration libre est-elle pertinente cliniquement ?
non
non
Faible
nonnon
Oui
Oui
Rolan 1994, B.J.Clin Pharmacol. 37, 125
Arbre de décision pour déterminer l’importance clinique des interactions potentielles par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques
Surestimée comme cause d’interactions médicamenteuses Surestimée lorsque l’on interprète des variations de fu comme
causes de variations de la concentration libre Pas d’exemple d’adaptations de posologies lorsque fu varie En particulier : ne pas mal interpréter une diminution de Ctotale
Réelle pour extrapoler des concentrations efficaces de l’in vitro vers l’in vivo : ex. CMI pour les antibiotiques
Réelle pour comparer des concentrations efficaces entre espèces Réelle pour évaluer l’étendue de la distribution du principe actif
La liaison aux protéines plasmatiques
Conclusion : importance de la liaison aux protéines plasmatiques