Des modifications au niveau des capacités de liaison (Bmax) et de l’affinité entre le ligand et les protéines (KD) sont à l’origine de variations de la fraction libre (fu)

Faut-il en déduire que ces variations de la fraction libre entraînent des variations de la concentration libre ?

fu =KD

KD + Bmax

fu =Clibre

Ctotale

Variations de la fraction libreVariations de la fraction libre

Quelle importance clinique pour les phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques ?

« Sur le plan pharmacologique, ce type d’interférence se traduit par l’augmentation de la fraction libre plasmatique de l’un ou des deux médicaments présents. Il en résulte une augmentation des intensités des effets observés par rapport à ceux escomptés. Les principales substances ionisées susceptibles d’entrer en compétition au niveau des sites albuminiques sont indiquées sur le tableau 11.10. L’interaction la plus classique est celle de la warfarine associée à la phénylbutazone (O’Reilly et Aggeler, 1970). Chez un sujet traité par l’antivitamine K à dose efficace, l’administration de phénylbutazone provoque sa défixation partielle, majorant l’effet anticoagulant. Aux concentrations thérapeutiques de ces deux substances, le pourcentage de forme libre plasmatique de warfarine passe de 10 à 30 p. cent … Il en résulte une augmentation importante des concentrations tissulaires de warfarine, celles-ci étant sensiblement trois fois plus élevées. Au niveau du foie où se trouvent les récepteurs de la warfarine, l’effet anticoagulant est multiplié par trois, ce qui, compte tenu du mauvais coefficient chimiothérapeurique de cette substance, se traduit par un surdosage générateur d’hémorragies. »

FIXATION DES MEDICAMENTS SUR LES PROTEINES PLASMATIQUESpar J.-P. Tillement

In : PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Bases de la thérapeutique (Giroud, Mathé, Meyniel)

Phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques

Très souvent évoqué comme une cause d’interactions médicamenteuses

Le “déplaceur” augmente la fraction libre du “déplacé”

VRAI

Il est déduit que la concentration libre du “déplacé” augmente

FAUX

Phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques

A l’origine, une confusion dans la relation entre fu, Clibre et Ctotale

Lorsqu’un déplacement existe, la concentration libre de la molécule déplacée n’est généralement pas affectée, avec une absence de conséquence sur l’exposition de la cible (récepteur, pathogène ...) et sur les effets associés

Relations entrefu, Clibre and Ctot :la situation in vitro

fu, Clibre, Ctot : situation in vitro

Clibre = 3/V

Ctotale = 6/V

fu = 0.5

Clibre = 5/V Ctotale = 6/V fu = 0.83

1 2

6

5

4

3

1 2

6

5

4

3

“déplaceur”

principe actif

V= volume

Ctot

Clibre

Ajout déplaceur

1.0

0.5

0.2fu = 0.5

fu = 0.75

si fu alors Clibre

Time

c o n s t a n t e C t o t

Ctot

Clibre

Ajout protéine

1.0

0.5

0.2

fu = 0.25

si fu alors Clibre

Time

fu, Clibre, Ctot : situation in vitro

Relations entrefu, Cfree and Ctot :la situation in vivo

fu, Cfree, Ctot : situation in vivo

1. Médicaments à coefficient d’extraction faible

12

6

5

4

3

Perfusion

PlasmaFluide

extracellulaireFluide

intracellulaire

Elimination

Concentration libre = 3/vConcentration totale = 6/v

fu=0.5

fu, Clibre, Ctot : situation in vivo : état initial

K10 x Clibre

K12 x Clibre

K21 x Clibre

EquilibreVitesse élimination = Taux de perfusionClibre x constante = Taux de perfusion

1

2

6

5

4

3

Perfusion

PlasmaFluide

extracellulaireFluide

intracellulairedéplaceur

Concentration libre = 5/v Concentration totale = 6/v

fu augmente

fu, Clibre, Ctot : situation in vivo: juste après administration du

“déplaceur”

1

2

6

5

4

3

Perfusion

PlasmaFluide

extracellulaireFluide

intracellulairedéplaceur

K12xClibre

K21 x Clibre

Elimination & distribution augmentent transitoirement

fu, Clibre, Ctot : situation in vivo : après administration du

“déplaceur”

Nouvelles molécules libres

K10 x Clibre

1

2

63

Perfusion

PlasmaFluide

extracellulaireFluide

intracellulaire

déplaceur

Concentration libre = 3/v Concentration totale = 4/v

fu

fu, Clibre, Ctot : situation in vivo : état final

EquilibreVitesse élimination = Taux de perfusionClibre x constante = Taux de perfusion

Élimination proportionnelle à la concentration libre

Effet

Ctot

Cfree

Ajout compétiteur

1.0

0.5

0.2

fu = 0.2

fu = 0.4

si fu alors Ctot

Time

?

!

La très grandemajorité desmédicaments

Pas d’ajustementpour modification de fu

fu, Clibre, Ctot : situation in vivo

Ne pas compenser la baisse de Ctot : surdosage !

• Interaction warfarine-clofibrate

Ctot : - 20% Cfree ± inchangéefu : + 13%

L’interaction médicamenteuse est réelle L’augmentation des concentrations libres est réelle ! Le déplacement de la warfarine est réel : fu augmente !

Mais la warfarine a un coefficient d’extraction faible le déplacement de la liaison en présence de PBZ augmente fu

MAIS N’EST PAS responsable de l’augmentation des concentrations libres à l’équilibre

Le mécanisme responsable de l’interaction : La PBZ inhibe de manière stereoselective le metabolisme de

la s-warfarine : une action directe sur la clairance !

Exemple de l’interaction warfarine-phénylbutazone (PBZ)Exemple de l’interaction warfarine-phénylbutazone (PBZ)

fu, Cfree, Ctot : situation in vivo

1. Médicaments à coefficient d’extraction FAIBLE

2. Médicaments à coefficient d’extraction FORT

Circulation extra-corporelle (CPB=cardiopulmonary bypass)

Diminution des protéines plasmatiques

Augmentation de la fraction libre

Propofol : fort coefficient d’extraction C totale inchangée C libre augmentée

La molécule a-t’elle un taux de liaison >90%?

OuiLa molécule a-t’elle un index

thérapeutique étroit ?

Oui

L’élimination de la molécule est-elle faible ou forte ?

Forte

Administration voie IV ?

Interactions cliniquement significatives à envisager. A documenter

Interaction cliniquement significative peu probable

une augmentation transitoire de la concentration libre est-elle pertinente cliniquement ?

non

non

Faible

nonnon

Oui

Oui

Rolan 1994, B.J.Clin Pharmacol. 37, 125

Arbre de décision pour déterminer l’importance clinique des interactions potentielles par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques

Surestimée comme cause d’interactions médicamenteuses Surestimée lorsque l’on interprète des variations de fu comme

causes de variations de la concentration libre Pas d’exemple d’adaptations de posologies lorsque fu varie En particulier : ne pas mal interpréter une diminution de Ctotale

Réelle pour extrapoler des concentrations efficaces de l’in vitro vers l’in vivo : ex. CMI pour les antibiotiques

Réelle pour comparer des concentrations efficaces entre espèces Réelle pour évaluer l’étendue de la distribution du principe actif

La liaison aux protéines plasmatiques

Conclusion : importance de la liaison aux protéines plasmatiques