La pneumologie et la génétique CAS CLINIQUE n°1
Dr M. Joseph / Dr J. Van-Gils – CHU Bordeaux
17/10/2017
Romain 1 mois
• Né à 36SA, césarienne, 2450g, Apgar 7-9
• Hospitalisé pour malaises avec apnées et bradycardies
• RGO, fausses routes, baisse de la prise alimentaire
• Hypotonie, discrets signes dysmorphiques
• Bilan :
– pH, NFS, CRP, microbiologie N
– RT, ECG, ETT : Ao à droite, pas de cardiopathie
– écho abdo, ph-métrie & TOGD : RGO isolé
– Nasofibroscopie : dyskinésie pharyngée et pharyngomalacie
– ETF, IRMc, EEG normaux
– PEA normaux
– Caryotype : 46XY
Evolution clinique
• Pose de gastrostomie à 3 mois
• Prévention des infections respiratoires basses (vaccins ++)
• Rééducation des troubles de l’oralité
• Infections respiratoires basses, LID ++
• Laryngites et chalazions à répétition
• FB : malacie BSD avec aspect de compression vasculaire
• TDM : compression par aorte thoracique droite
• Bilan immun normal
Diagnostic de micro délétion 22q11.2
Evolution clinique
• Forme modérée
• Retrait de la gastrostomie à 2 ans
• Retard du langage sans hypoacousie, trouble des apprentissages, scolarité spécialisée
• Evolution progressivement favorable des troubles respiratoires dynamiques
• EFR stables jusqu’à 16 ans puis évolution vers un asthme
• Scoliose, orthèse
• Surveillance cardiologique, immunologique, rénale, métabolique, et endocrinienne régulière
Le syndrome de microdélétion 22q11.2
• Prévalence : 1/4000 à 1/5000 naissances
• Historiquement plusieurs syndromes – syndrome (vélo-)cardio-facial – syndrome de Di George – Opitz GBB syndrome – acronyme CATCH22
• Diagnostic
– anténatal sur signes d’appel échographiques – postnatal sur malformations ou retard des acquisitions – FISH ciblée
• Transmission autosomique dominante – héritée d’un des parents dans 20% des cas – variabilité intrafamiliale +++
Le syndrome de microdélétion 22q11.2
• Cardiopathies ++ conotroncales (75%)
Troncus arteriosus Tétralogie de Fallot CIV
Coarctation
de l’aorte
Associées à anomalies faciales et/ou thymiques : 90% 22q11.2
Le syndrome de microdélétion 22q11.2
• Cardiopathies ++ conotroncales (75%)
• Anomalies faciales
Hypertélorisme, épicanthus, ptosis, fentes étroites Base nasale proéminente, HOPN Oreilles petites et rondes avec tag / pit Bouche étroite Hypoplasie malaire Anomalies de l’émail Asymétrie faciale aux pleurs
Le syndrome de microdélétion 22q11.2
• Cardiopathies ++ conotroncales (75%)
• Anomalies faciales
• Thymic hypoplasia
– et déficit immunitaire cellulaire (75%)
– DICS si agénésie complète
– Infections respiratoires et digestives à répétition
– Phénotypage lymphocytaire T : CD3, CD4, CD8
– + Dosage pondéral des Ig
– LT naïfs et mémoires si lymphopénie, +/- TTL
Le syndrome de microdélétion 22q11.2
• Cardiopathies ++ conotroncales (75%)
• Anomalies faciales
• Thymic hypoplasia
• Cleft palate (>70%)
– fente palatine (33 %)
– fente palatine sous-muqueuse (33 %)
– incompétence/parésie vélaire (33 %)
• régurgitations +++
• voix nasonnée, haut perchée
Le syndrome de microdélétion 22q11.2
• Cardiopathies ++ conotroncales (75%)
• Anomalies faciales
• Thymic hypoplasia
• Cleft palate
• Hypocalcémie
– Néonatale (convulsions possibles) – Récurrence possible
• périodes de croissance • adolescence
Le syndrome de microdélétion 22q11.2
• Cardiopathies ++ conotroncales (75%)
• Anomalies faciales
• Thymic hypoplasia
• Cleft palate
• Hypocalcémie
• Retard de développement, TED, tb psychiatriques, épilepsie… avec ou sans malformation du SNC (atrophie cérébelleuse, corticale, PMG, anomalies du tube neural…)
• Malformations LTO : 15%
– atrésie laryngée, sténose glottique
– laryngo et/ou trachéomalacie
– fistule trachéo-œsophagienne
Autres manifestations liées à 22q11
• Malformations LTO : 15%
• Malformations rénales (hypoplasie, agénésie)
• Malformations osseuses
– Anomalies des extrémités : pieds bots, polydactylie, …
– Scoliose
– Craniosténose
– Côtes surnuméraires
– …
Autres manifestations liées à 22q11
• Malformations LTO : 15%
• Malformations rénales (hypoplasie, agénésie)
• Malformations osseuses
• Constipation et malformations digestives
– Imperforation anale, Hirschsprung, atrésie du grêle, malrotation
intestinale, HCD
Autres manifestations liées à 22q11
• Malformations LTO : 15%
• Malformations rénales (hypoplasie, agénésie)
• Malformations osseuses
• Constipation et malformations digestives
• Déficit en GH, dysthyroïdie
• Dysimmunité
– PTI, AJI, Basedow, vitiligo, neutropénie, AHAI
Autres manifestations liées à 22q11
• Malformations LTO : 15%
• Malformations rénales (hypoplasie, agénésie)
• Malformations osseuses
• Constipation et malformations digestives
• Déficit en GH, dysthyroïdie
• Dysimmunité et néoplasies
– hépatoblastome, carcinome rénal, neuroblastome, …
Autres manifestations liées à 22q11
Diagnostics différentiels
• Syndrome de Smith-Lemli-Opitz
• Syndrome CHARGE
• Syndrome d'Alagille
• Syndrome VATER
• Syndrome de Goldenhar
• Embryopathie à l'isotrétinoïne
• …
Délétion 22q11.2
• Phénotype très variable
– voix nasonnée → syndrome malformatif
– difficultés scolaires → retard mental
– variabilité intrafamiliale
• Enquête familiale +++
– conseil génétique
– diagnostic prénatal
Délétion 22q11.2: Diagnostic génétique
Hybridation In Situ en Fluorescence (FISH)
• Syndrome microdélétionnel le plus
fréquent 1/4000 (environ 3Mb) • Contenant environ 30 gènes • Découvert avec la mise au
point de la FISH
Délétion 22q11.2: Diagnostic génétique CGH-Array
• Technique en diagnostic de routine depuis 2004 – permettant d’explorer l’ensemble du génome
– mise en évidence de duplication ou de délétion
• Principe – co-hybridation d’une même quantité d’ADN d’un malade et d’un témoin,
marqués chacun par un fluorochrome différent
– gain et perte par déviation de fluorescence
– résolution variable selon le type de puce utilisée
• applicable aux remaniements de petite taille (10, 50 Kb)
• dépend du nombre de clones déposés sur la lame et de l’espacement
CONCLUSION
• Le syndrome de délétion 22q11 : une pathologie rare
mais sous-estimée ?
• Y penser devant des manifestations évocatrices d’insuffisance
vélaire, les anomalies dynamiques des voies aériennes, les
infections respiratoires basses à répétition, même isolées
• Prise en charge préventive ++ anti-infectieuse
• Collaboration pneumopédiatres & généticiens
BIBLIOGRAPHIE
• Orphanet
• CEREDIH
• PNDS sur le portail de l’HAS
• McDonald-McGinn DM, Emanuel BS, Zackai EH. 22q11.2 Deletion Syndrome. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Mefford HC, et al., éditeurs. GeneReviews(®) [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993 [cité 8 oct 2017].
• Digilio M, Marino B, Capolino R, Dallapiccola B. Clinical manifestations of Deletion 22q11.2 syndrome (DiGeorge/Velo-Cardio-Facial syndrome). Images Paediatr Cardiol. 2005;7(2):23-34.
• Blic D, Delacourt. Pneumologie pédiatrique. Lavoisier; 2009. 531 p.