MÉNOPAUSE : LES THM
Julia MARUANI
Gynécologue médicale
Journées régionales ADEESSE GROUPE LASER
18 SEPTEMBRE 2015
Aucun conflit d’intérêt.
Peut on encore
prescrire un THM
en 2015 ?
Existe-t-il des
alternatives
efficaces?
Quelles molécules
choisir ? Selon
quel schéma ?
Les risques sont-
ils réels ?
DIAGNOSTIC DE MENOPAUSE
• Arrêt des règles depuis au moins 12 mois
• Pas d’intérêt des dosages biologiques
• Sauf pour les ménopauses précoces
• Symptômes
LES SYMPTOMES DE LA MENOPAUSE
• Troubles vaso-moteurs : bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, sueurs froides
• Sécheresse vaginale, atrophie VV
• Problèmes de peau : sécheresse cutanée, accentuation des rides, prurit, brûlures, amincissement, alopécie, acné, accentuation de la pilosité
• Fonctions cognitives et affectives : changements d’humeur, troubles de la mémoire, distraction, difficultés à se concentrer, irritabilité, baisse d’efficacité, désintérêt vis-à-vis du travail et de l’environnement social
• Trouble du sommeil
• Prise de poids
• Douleurs articulaires
• Troubles urinaires
• Céphalées, migraines
LES SYMPTOMES DE LA MENOPAUSE
• Toutes les femmes n’ont pas de symptômes
• Ménopause silencieuse
• Tb climatériques :
• Peuvent durer des années et revenir à l’arrêt du THM
• Plus sévère l’été
• BDC aggravées par émotion, chaleur
• Invalidantes la nuit++
BOUFFÉES DE CHALEUR : ÉPIDÉMIOLOGIE
Prévalence des bouffées de chaleur en fonction de l’âge (N=1 400)
Rödström K et coll. Menopause, vol. 9, 2002, p.156-61.
Début : peut débuter dès 38 ans
Pic de prévalence : de 52 à 54 ans
Peut persister jusqu’à l’âge de 72 ans
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
38 44 46 50 52 54 56 58 60 62 66 72
Âge (années)
Fem
mes c
on
nais
san
t d
es b
ou
ffées d
e c
hale
ur
(%)
1968-1969
1974-1975 1980-1981
Année de l’évaluation
Les données de ce graphique représentent les
renseignements recueillis pendant trois intervalles :
1968-1969, 1974-1975, 1980-1981.
• Avant les études des années 2000 :
• Le THM était encouragé par les médecins
• Prescrit largement et sur de longues durées
• Depuis 2002 :
• Limitation des indications
• Réticences des médecins
• Peur des patientes
Recommandations HAS de 2004
Communiqué HAS 2014
La HAS maintient le service médical rendu (SMR)
important des traitements hormonaux des symptômes
de la ménopause (THM) lorsqu’ils sont gênants au
point d’altérer la qualité de vie des femmes.
La HAS rappelle que les risques connus de ces
traitements se confirment et recommande un
traitement aux doses les plus ajustées et le plus court
possible, réévalué au moins chaque année.
LES INDICATIONS
• Traitement des symptômes de déficit en estrogènes
chez les femmes ménopausées • Troubles du climatère+++ altérant la qualité de vie
• Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez
les femmes ayant un risque accru de fracture
ostéoporotique et présentant une intolérance ou une
contre-indication aux autres traitements indiqués
dans la prévention de l'ostéoporose • si tb climatère associé et ménopause récente
CONTRE INDICATIONS
CANCER du sein connu ou suspecté
autres tumeurs estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ( ex. cancer de l’endomètre)
MTEV CI ABSOLUE : accident thrombo-embolique veineux en évolution,
ou d’antécédents thrombo-emboliques veineux récidivants
CI RELATIVE : Antécédents d’accident thrombo-embolique veineux ou un état thrombotique connu
AUTRES : hémorragie génitale sans diagnostic établi
accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution,
affection hépatique aiguë ou chronique, ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à normalisation des tests hépatiques
THM ET FR RISQUE CV
• La présence de facteur de risque cardio-vasculaire
modéré et isolé (hypertension, hypercholestérolémie,
tabagisme, surpoids) ne constitue pas, en l’état de la
littérature, une contre-indication majeure et permanente à
la prescription d’un THS.
• Pour les femmes traitées par THS, comme pour
l’ensemble de la population, une prise en charge efficace
de ces facteurs de risque vasculaire est recommandée.
SCHEMAS THERAPEUTIQUES
• Schéma séquentiel dit « avec règles »
• Estradiol seul du 1er au 14ème jour du mois
• Estradiol + Progestatif du 14ème au 25ème jour du mois (au moins 12
jours de PG pour prévenir le cancer de l’endomètre)
• Schéma combiné continu ou discontinu dit « sans règles »
• Estradiol + Progestatif en continu
• Estradiol + Progestatif du 1er au 25ème jour du mois
Estrogènes
Progestatifs
Estrogènes
Progestatifs
1 14 28
1 14 28
LES DIFFERENTES VOIES D’ADMINISTRATION
VOIE TRANSDERMIQUE VOIE ORALE
E COMBINE E P COMBINE
PATCH PATCH ESTRADIOL PROGESTERONE
NATURELLE
PROGESTERONE
NATURELLE
Estrapatch
Dermestril
Thais Vivelle
Femseptcombi
Femseptevo
Estreva
Provames
Utrogestan
Menaelle
Duphaston
Climaston
CREME AUTRES P
AUTRES P
Estreva Lutényl
Luteran
Trisequens
Kliogest
Oestrodose TIBOLONE
Livial
LES RISQUES : CANCER DU SEIN
• THM et K sein : Association la plus étudiée
• Méta-analyse d’Oxford en 1997 :
• Augmentation du risque de K sein
• Nb de cas supplémentaires attribuables en fonction durée trt
Début THM 50 ans et
durée traitement
Risque / 1 000 femmes
exposées
5 ans 2
10 ans 6
15 ans 12
LES RISQUES : CANCER DU SEIN
• 3 études (US, UK, France) de niveau de preuve 1 et 2
• Women Health Initiative :
• estrogènes conjugués et acétate médroxyprogesterone MPA
• Risque plus important chez femmes prenant progestatifs
• Million Nurse Study : souligne rôle délétère de certains progestatifs
• E3N : étude française
• Moins de niveau de preuve
• Moins de risque avec progestérone micronisée
RÉSULTATS ÉTUDE E3N
Durée < 2 ans Durée 2-4 ans Durée > 4 ans
E2 cutanés
-P micronisée
-P synthèse
0,9
1,6
0,7
1,4
1,2
1,2
E2 oraux + P synthèse 1,2 1,6 1,9
Tous THM 1,2 1,2 1,2
E2 seuls 1,4 1,4 0,3
Risque de cancer du sein progestérone, dydrogestérone ≠ progestatifs
18
1
0,5
2
WHI 2002 CEE + MPA
MWS 2003 E (oral/ cutané) ou CEE + Progestatifs (MPA, NETA, LNG) E seuls
E3N 2008 E cutanés + Progestérone E + Dydrogestérone E + autres Progestatifs E (oral/cutané) seuls
1,26 (1-1,59)
0,77 (0,59-1,01)
1,30 (1,21-1,40)
2 (1,88 – 2,12)
1,16 (0,94-1,43)
1,69 (1,5-1,91)
1,0 (0,83-1,22)
D’après WHI JAMA 2002/2004 ; MWS Lancet 2003 ; E3N Breast Cancer Res Treat 2008
RR
1,29 (1,02-1,65)
E = estradiol ; CEE = Conjugated Equin Estrogen ; MPA = Acétate de Médroxy Progestérone ; NETA = Acétate de Noréthistérone ; LNG = Lévonorgestrel
WHI 2004 CEE seul
LES RISQUES CARDIOVASCULAIRES
• MTEV :
• risque augmenté avec voie orale et pas avec voie transdermique
dans les études MWS et E3N
• Cardiopathies ischémiques : résultats discordants
• AVC :
• Risque retrouvé dans l’étude WHI pas dans les autres
• Population ayant débuté THM 10 ans après ménopause
• Pas d’augmentation du risque si débuté dans les 2 ans suivant la
ménopause
Risque thromboembolique veineux
estrogènes cutanés ≠ estrogènes oraux
• Augmentation significative du risque TEV avec les estrogènes oraux, pas d’augmentation avec les estrogènes cutanés
• Métaanalyse sur 6 essais randomises :
• RR Voie orale : 1,9
• RR voie transdermique : 1
20
Olié V et al. Curr Opin Hematol 2010
21
1 0,9
3,9
10,0
Non
traitées
Ris
qu
e r
ela
tif
ex
pri
mé
en
Od
ds
ra
tio
OR
et
IC 9
5%
1,5
0,9
2,1
0,4
0,7
1,5
0,3
Progestatif
norpregnane
Progestatif
pregnane Progestérone
micronisée
Estrogènes
cutanés
4,2
11,6
2,3
0,4
1,9
Estrogènes
oraux
Canonico M. et al. Circulation 2007
Risque thromboembolique veineux
progestérone, pregnanes ≠norpregnanes
WHI nous a appris
• Que le risque cardio-vasculaire dépendrait de l’âge
auquel est initié le THM
• Notion d’une « fenêtre d’intervention » favorable (<60 ans)
22
Adapted from Rossow JE. JAMA 2007
Manson JE. NEJM 2007
.
50-59 years 60-69 years 70-79 years
SURVEILLANCE
• Le traitement doit être réévalué régulièrement,
• au moins une fois par an,
• réévaluation du rapport bénéfice/ risque.
• Cette réévaluation pourra s'accompagner d'une suspension temporaire du traitement afin de contrôler la persistance du syndrome climatérique et sa sévérité.
• Interrogatoire (atcd personnels et familiaux ++), examen clinique, poids, TA, palpation des seins ++
• Mammographie tous les ans ou tous les 2 ans
• Pas d’autres examens complémentaires systématiques
• Dépistage diabète, bilan lipidique : non recommandé mais permet le dépistage d’autres FdR CV
DONC POUR SIMPLIFIER
• Indication quasi unique : tb du climatère altérant la qualité
de vie
• Privilégier l’utilisation d’hormones bioidentiques
• 17 beta œstradiol par voie transdermique
• Progestérone naturelle micronisée PO ou vaginal
• A commencer dans les années suivants la ménopause
• Dose minimale efficace
• Durée la plus courte possible
• Surveillance et réévaluation annuelle du trt avec fenêtre
thérapeutique
LES DIFFERENTES VOIES D’ADMINISTRATION
VOIE TRANSDERMIQUE VOIE ORALE
E COMBINE E P COMBINE
PATCH PATCH ESTRADIOL PROGESTERONE
NATURELLE
PROGESTERONE
NATURELLE
Estrapatch
Dermestril
Thais Vivelle
Femseptcombi
Femseptevo
Estreva
Provames
Utrogestan
Menaelle
Duphaston
Climaston
CREME AUTRES P
AUTRES P
Estreva : 0,5
mg par p°
Lutényl
Luteran
Trisequens
Kliogest
Oestrodose :
0,75mg/p°
TIBOLONE
Livial
« Alternatives » au THM • Gabapentine et paroxétine : amélioration des bouffées de
chaleur dans 30 % des cas environ mais nombreux EI
• Plantes, notamment isoflavones de soja : Phytosoya
• Homéopathie : Acthéane
• Compléments alimentaires : Sérélys, Manhaé, Donaclim, Granio + Ménopause …
• Traitements locaux : Mucogyne, Cicatridine (acide hyaluronique), Donalis (huile de poisson, huile d’onagre …), Sérélys gel vaginal (eau, glycérine …), Phytosoya
• Estrogènes locaux sous forme de crème, ovules, capsules (Gydrelle, Physiogine, Trophigil, Colpotrophine) : efficace sur la trophicité vulvo-vaginale et l’incontinence urinaire.
Sans oublier les conseils HD
• Activité physique régulière
• Alimentation pauvre en graisses et en sucres « rapides »
• Apport calcium et vitamine D
• Limiter stimulants : tabac, alcool, café, thé
• Porter plusieurs couches de vêtements
• Boire frais
• Ne pas oublier la prise en charge de l’atrophie
vulvovaginale si pas de THM
Au delà de la carence hormonale • Période déterminante dans la vie d’une femme
• Fin de la période d’activité génitale, deuil de la maternité pour certaines
• Coïncide parfois avec la grossesse d’un de leurs enfants
• Deuil de ses enfants petits, départ des enfants de la maison, sensation de « nid vide »
• Vieillissement des parents,
• Retentissement sur la sexualité : sécheresse vaginale, atrophie, troubles du sommeil, baisse de la libido
• Modifications corporelles : modification de la répartition des graisses, perte élasticité de la peau, fragilité des phanères, augmentation de la pilosité
• Perte d’une part de leur féminité souvent accompagné d’une perte de confiance en leur pouvoir de séduction
• Irritabilité, fatigabilité, labilité émotionnelle, insomnie, symptômes dépressifs
• Se sent en décalage avec son compagnon, sentiment d’injustice parfois
• Grand besoin d’écoute