Download pdf - Pharmacologie clinique et vieillissement

Presse Med. 2013; 42: 171–180� 2012 Elsevier Masson SAS.Tous droits réservés.

en ligne sur / on line onwww.em-consulte.com/revue/lpmwww.sciencedirect.com Medicaments et personnes agees

Dossier thématique int

Mis

ea

up

o

Key points

Clinical pharmacology and agi

Clinicians must be aware that agipharmacokinetics and pharmacDrug distribution may be modifthe decrease of serum albumin

composition (increase in the

decrease of lean mass).Hepatic metabolism of severalespecially drugs which depend ocytochroms.The incidence of renal failureGlomerular filtration rate shouldin older patients and, when neehaving significant renal eliminaIn older patients, changes in thdevelop, concerning specially

(increased sensibility to any nthe cardiovascular system and thand electrolytes.In many cases, the pharmacoloage are mild and requires nomany drugs should be adapted

tome 42 > n82 > février 2013http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.06.023

Pharmacologie clinique et vieillissement

Carmelo Lafuente-Lafuente1, Élodie Baudry1, Elena Paillaud2,3, François Piette1,4

1. AP–HP, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière-Charles-Foix, pôle de gériatrie Paris Valde Marne, site Charles-Foix, 94205 Ivry-sur-Seine, France

2. Groupe hospitalier Henri-Mondor–Albert-Chenevier, département hospitalo-universitaire de médecine interne et gériatrie, 94010 Créteil cedex, France

3. Université Paris-Est Créteil Val de Marne, faculté de médecine de Créteil, 94010Créteil cedex, France

4. Université Paris 6, faculté de médecine Pierre-et-Marie-Curie, 75634 Paris, France

Correspondance :Carmelo Lafuente-Lafuente, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière-Charles-Foix,service hospitalo-universitaire de gérontologie La Triade, 7, avenue de laRépublique, 94205 Ivry-sur-Seine, [email protected], [email protected]

Disponible sur internet le :16 janvier 2013

ng

ng can lead to changes in theodynamics of many drugs.ied with aging secondarily toand to modifications of bodyproportion of fat mass and

drugs is reduced with age,f hepatic blood flow or P450

increase largely with age. be systematically estimatedded, the doses of those drugstion should be adjusted.e response to drugs can alsothe central nervous systemeurological effect of drugs),e renal management of water

gical changes associated to dose adjustment. However,

depending on the individual

171

Points essentiels

Le vieillissement peut s’accompagner de modifications phar-macocinétiques et pharmacodynamiques concernant un bonnombre de médicaments.La distribution des médicaments peut être modifiée avecl’âge par la diminution de l’albumine et l’augmentation de lafraction libre, et par les modifications de la composition cor-porelle (augmentation du pourcentage de masse grasse etdiminution de la masse maigre).Il existe une diminution avec l’âge du métabolisme hépatiquede certains médicaments, notamment ceux dépendants du fluxhépatique et des cytochromes P450.Il faut tenir compte de l’insuffisance rénale, dont la prévalenceaugmente avec l’âge, faire une estimation du débit de filtrationglomérulaire de façon systématique et, quand c’est nécessaire,ajuster les doses des médicaments dont l’élimination estessentiellement rénale.Des variations de la réponse aux médicaments peuvent aussisurvenir avec l’âge. Elles concernent essentiellement les médi-caments agissant sur le système nerveux central (plus grandesensibilité à tout effet neurologique des médicaments) et surl’appareil cardiovasculaire.Pour beaucoup de médicaments, ces variations pharmacolo-giques avec l’âge sont modérées et ne justifient pas d’une

http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2012.06.023

172

situation of each patient, particularly his renal function andnutritional state.Finally, some drugs should be avoided in older patientsbecause of a bad effectiveness/tolerance ratio compared toalternatives.

modification des doses. En revanche, l’utilisation de certainsmédicaments est à adapter à la situation individuelle dechaque patient, notamment à la fonction rénale et à l’état denutrition.Enfin, d’autres médicaments ne devraient pas être utiliséschez le patient âgé, en raison d’un mauvais rapport efficacité/tolérance comparés à d’autres alternatives thérapeutiques.

C Lafuente-Lafuente, É Baudry, E Paillaud, F Piette

Avec le vieillissement, la survenue de changements del’anatomie et du fonctionnement des organes peut modifier lapharmacocinétique et l’activité des médicaments. Parallèle-ment, l’incidence de certaines maladies et la prévalence demaladies chroniques augmentent, conduisant à une utilisationplus fréquente des médicaments, souvent multiples : 67 % despersonnes âgées de 65 ans et plus ont acquis au moins unproduit pharmaceutique en un mois versus 35 % pour les moinsde 65 ans [1].Ces facteurs se combinent pour produire, dans la populationgériatrique, une augmentation de la fréquence et de la gravitédes effets indésirables médicamenteux : ils sont responsablesde plus de 10 % des hospitalisations chez les sujets âgés, et deprès de 20 % chez les octogénaires [1]. Ils sont, chez le sujetâgé, une cause importante de morbidité, d’hospitalisation, deperte de qualité de vie et peuvent contribuer dans certains casau décès [1]. La réduction du nombre et la sévérité des effetsindésirables chez les patients âgés est un enjeu de santépublique et concerne tout médecin qui traite courammentdes patients âgés.Nos connaissances des modifications avec l’âge de la pharma-cologie des médicaments sont encore limitées et fragmen-taires. Peu d’études pharmacologiques sont spécifiquementmenées chez les patients âgés et le nombre de patientsâgés inclus dans des essais cliniques est sous-représenté parrapport à la population général [2]. Certaines des étudesdisponibles ont montré que la réponse des patients âgés étaitsignificativement différente des patients plus jeunes pourcertains médicaments, mais d’autres études sur d’autres médi-caments n’ont pas trouvé des différences importantes. Tout cecia été l’objet de plusieurs révisions spécialisées [3–5]. Il fautnoter qu’un bon nombre de ces études ont été menées chez despersonnes âgées mais bien portantes et pas très âgées, ainsileurs résultats ne sont pas nécessairement extrapolables auxsujets plus âgés, fragiles ou atteints de maladies chroniquesdébilitantes. Enfin, et malheureusement, pour beaucoup demédicaments, il n’est pas tout simplement connu s’il existe desvariations significatives de leur pharmacologie ou de leurefficacité chez les sujets âgés, faute d’études menées danscette population.

Il est nécessaire, en conséquence, d’augmenter la recherche surles médicaments chez les personnes âgées. La dernièreconférence internationale d’harmonisation (ICH 2010) desautorités de santé d’Europe, des États-Unis et de Japon a ainsirecommandé que le groupe des patients de plus de 75 ans soitsystématiquement inclus dans les essais cliniques et dans ledéveloppement clinique des médicaments qui seront vraisem-blablement utilisés dans ce groupe d’âge [6].Nous avons essayé de préciser les changements liés à l’âge etpouvant comporter, chez les personnes âgées, des modifica-tions substantielles de la pharmacologie de certains médica-ments. Les conséquences potentielles du vieillissement sur ladistribution des médicaments, sur le métabolisme hépatique etsur l’élimination rénale ainsi que les variations de la réponseaux médicaments sont ainsi citées. Les scores de risque d’effetsindésirables et les listes de médicaments inappropriés sontenfin abordés.

Conséquences du vieillissement sur ladistribution

Fixation aux protéines et pharmacocinétiqueDans le sang, les médicaments peuvent se fixer de manièreréversible aux protéines, avec un équilibre entre la forme libreet la forme liée aux protéines. Seule la forme libre du médica-ment (fraction unbound [fu]) est active. Cette forme librediffuse à travers les membranes et l’équilibre entre lescompartiments s’établit en fonction de sa concentration.C’est également celle-ci qui est métabolisée et éliminée.La liaison médicament/protéine dépend de plusieurs facteurs :� l’affinité du médicament pour les sites de liaison sur les

protéines, varie de 0 à 99 % ;� la quantité de protéines : en particulier l’albumine, qui

diminue avec l’âge et en cas de dénutrition oud’immobilisation ;

� la concentration du médicament ;� la possible compétition entre le médicament et une autre

molécule.Parmi ces protéines, se trouve principalement l’albumine, dontla demi-vie est d’environ trois semaines. L’albumine sanguinediminue d’environ 10 % chez les personnes âgées. Cette

tome 42 > n82 > février 2013

Mis

ea

up

oin

t

Figure 1

Les compartiments corporels

D’après Brozek [11] [Extrait de « Enseignement de la Nutrition », Collège des

enseignants de Nutrition].

Pharmacologie clinique et vieillissementMedicaments et personnes agees

diminution est associée à une augmentation d’environ 10 %de la fraction libre de nombreux médicaments, comme laphénytoïne, le diazépam, et le piroxicam [7]. La fraction librepeut être diminuée jusqu’à 40 % chez le sujet âgé par rapportaux plus jeunes, par exemple dans le cas de d’acide valproï-que [8].L’albumine partage aussi la même voie de dégradation(après union à un récepteur Fc) que certains anticorpsmonoclonaux. Elle peut ainsi servir de marqueur de laclairance de ces anticorps. Par exemple, il a été montréque les concentrations plasmatiques et la réponse cliniquede l’infliximab (anticorps monoclonal anti-TNF) sont cellesattendues quand l’albumine est dans la fourchette normale,mais lorsque l’albumine est inférieure à la normale lesconcentrations plasmatiques d’infliximab sont diminuées etla réponse clinique est plus pauvre [9].Le paramètre pharmacocinétique le plus lié à l’efficacité et àla toxicité est l’exposition au médicament, représentée parl’aire sous la courbe de la fraction libre du médicament(fu.AUC) [10]. Comme vu précédemment, quelques médica-ments voient leur exposition augmentée avec l’âge du faitde l’hypoalbuminémie, mais dans l’ensemble ceci a peu deconséquence clinique [7,10].

Modifications de la composition corporelle

Selon Brozek [11], la composition corporelle peut-être schéma-tisée par un modèle à quatre compartiments : la masse grasseet la masse maigre comprenant la masse protéique, la masseosseuse et l’eau (figure 1).Avec l’âge, des modifications corporelles apparaissent, dontcertaines sont visibles physiquement :� la diminution de la taille de 3 cm en moyenne, pouvant aller

jusqu’à 8 cm, surtout chez la femme [12]. Le poids resterelativement stable. L’IMC a donc tendance à augmenter ;

� la masse grasse augmente. Elle est multipliée par 2 entre20 et 70 ans [13,14]. Le tour de taille augmente, avec uneaccumulation de graisse intra-abdominale ;

� la masse maigre diminue avec l’âge d’environ 15 %. La plusgrande partie de cette perte de masse maigre est musculaire :c’est le concept de sarcopénie [13,15] ;

� le poids des organes change peu, sauf celui du foie quidiminue de 24 à 35 % entre 20 et 80 ans.

� la densité osseuse diminue, surtout chez la femme ;� chez le sujet âgé malade, la proportion de l’eau intracellulaire

dans l’eau totale diminue alors que l’eau extracellulaireaugmente [16].

Ces changements de composition corporelle peuvent conduireà une diminution du volume de distribution apparent desmédicaments hydrosolubles et, à l’inverse, à une augmentationpour les médicaments liposolubles. Lorsqu’on ajuste la dose aupoids corporel, ceci peut comporter un risque de surdosage desmédicaments hydrosolubles et à un allongement de la demi-vie


d’élimination des médicaments liposolubles, qui ont tendanceà être stockés puis relargués [1,17].Cependant, les implications pratiques des modifications de lacomposition corporelle sont mal connues car peu étudiées.Quelques études de pharmacocinétique montrent que lesmédicaments éliminés à la fois par le rein et le foie (commedigoxine et amlodipine) ont des paramètres pharmacociné-tiques (volume de distribution, clairance, demi-vie d’élimina-tion) influencés par la composition corporelle [18,19].Néanmoins, ces modifications ont peu de conséquences enpratique clinique. Elles pourraient être plus importantes dansl’utilisation de médicaments à administration unique, commeles anticancéreux, domaine où des études sont en cours.

Distribution tissulaire

Le médicament diffuse dans l’ensemble de l’organisme à partirdu plasma. La distribution dépend de la concentration plasma-tique du médicament sous forme libre (non liée aux protéines),de ses caractéristiques physicochimiques (en particulier de saliposolubilité) et enfin de la composition et de l’irrigation (débitsanguin) de chaque organe. Ainsi le tissu cérébral, riche enlipides et très bien irrigué (16 % du débit cardiaque), a unegrande affinité pour les molécules liposolubles.Malgré cela, un certain nombre de substances ne pénètrent pasdans le cerveau. Les astrocytes créent une double barrière(endothélium capillaire et membrane gliale) peu perméableaux molécules non liposolubles, sauf en cas de lésions (par

173

174


exemple, anoxie cérébrale, tumeurs, métastases). Certainesmolécules polaires (ionisées) pénètrent grâce à des transpor-teurs endogènes actifs (comme l’insuline).Les médicaments très liposolubles, pénètrent très vite dans lecerveau, où leur concentration est rapidement maximale. Dansun deuxième temps, se produit un déplacement des médica-ments du cerveau vers le sang et les tissus graisseux péri-phériques, d’où ils sont relargués lentement. Cetteredistribution explique que ces médicaments agissent trèsrapidement et ont une courte durée d’action au niveaucérébral, mais une demi-vie longue dans l’organisme.Finalement, la distribution des médicaments peut être modi-fiée avec l’âge par les variations plasmatiques des transpor-teurs (diminution de l’albumine et augmentation de la fractionlibre) et par les modifications de la composition corporelle(augmentation du pourcentage de masse grasse et diminutionde la masse maigre) mais cela reste limité à certains médica-ments et à certaines situations cliniques peu fréquentes.

Métabolisation hépatique des médicaments

Rôle du foie dans la métabolisation desmédicamentsLe foie est le principal organe de métabolisation des médica-ments. Les métabolites formés sont en règle générale moinsactifs que la substance mère, moins ionisés et sont éliminés parles reins. L’importance des conséquences d’une modificationdes capacités de métabolisation dépend évidemment du carac-tère actif ou inactif des premiers métabolites formés. S’ils sontaussi actifs que la substance mère, les conséquences sontfaibles ou nulles. Le foie peut intervenir à deux niveaux : avantle passage systémique d’un médicament pris par voie orale(c’est le premier passage hépatique ou first pass effect) et auniveau de la métabolisation terminale avant élimination. Laquantification de la clairance hépatique des médicamentsrepose sur deux modèles différents :� les médicaments dont la clairance est élevée, au-delà de 70 %

du flux sanguin hépatique : dans ce cas, la clairance dépendde façon linéaire de ce flux sanguin;

� les médicaments dont la clairance est faible, en dessous de30 % du flux sanguin hépatique : dans ce cas, la clairancedépend de l’expression suivante « fu x cl. int. », c’est-à-dire dela fraction libre (fu) � clairance intrinsèque (cl. int.) quiest elle-même proportionnelle à l’activité des enzymesconcernés par cette métabolisation.

Vieillissement du foie

Le vieillissement du foie est mal connu et il n’existe pas de testsimple permettant de l’explorer. Le « bilan hépatique » restenormal au cours du vieillissement dans la quasi-totalité des cas(transaminases, phosphatases alcalines, etc.), à l’exception del’albumine plasmatique qui, hors de toute dénutrition ou

inflammation, perd environ 20 % de sa valeur entre 20 et70 ans. Des travaux récents montrent que chez les septuagé-naires le taux de transaminases (ALAT) en dessous de la valeurmédiane est associé à une plus grande fragilité et une moindreespérance de vie [20]. Les travaux déjà anciens de Wynne et al.[21] ont mis en évidence une réduction du volume du foie avecl’âge et une réduction du flux sanguin hépatique encore plusimportante. Les modifications histologiques des hépatocytesavec l’âge paraissent banales et sans conséquence, et laquantité des différents enzymes sur les biopsies reste normaleau cours du vieillissement. Il existe, en revanche, avec l’âge desmodifications importantes de l’endothélium des sinusoïdeshépatiques (pseudocapillarisation) et de l’espace de Dissequi expliquent probablement l’importance de la réduction duflux sanguin hépatique et peut-être les difficultés de métabo-lisation (voir plus loin) [22].En plus du vieillissement physiologique, le foie, avec l’avanceen âge, est plus fréquemment atteint par des phénomènes destéatose et de fibrose non alcoolique qui restent latents clini-quement pendant très longtemps. La stéatose est en rapportessentiellement avec l’obésité et le diabète de type 2 maisaussi avec la cachexie et la dénutrition [23]. La fibrose hépa-tique non alcoolique peut être appréciée directement par fibro-scan et indirectement par le fibrotest. Elle est trouvée parcertaines équipes [24] dans 20 % des cas de sujets âgés maisd’autres équipes ne trouvent pas la même proportion [25]. Cettefibrose peut être liée à l’évolution de la stéatose mais aussi à despoussées antérieures d’insuffisance cardiaque intermittente. Lesrelations entre ces stéatoses et fibroses non alcooliques et unemoins bonne métabolisation hépatique des médicaments sontplausibles mais elles n’ont pas été étudiées.

Diminution avec l’âge de la métabolisation decertains médicaments

Les études in vivo ont montré, comme on pouvait s’y attendre,une réduction de clairance des médicaments « flux-dépendants ». Ceci intervient par exemple pour les médica-ments ayant un très fort effet de premier passage, comme lepropranolol, le vérapamil et le labétalol, mais les conséquencesde ces variations d’effet sont à nuancer selon le caractère actifou non des métabolites.Les conséquences de la baisse de l’albumine sur la toxicité desmédicaments peuvent être limitées puisque l’augmentation defu (qui conditionne la diffusion tissulaire) entraîne aussi uneaugmentation de clairance hépatique pour les substancesdépendant surtout de la clairance intrinsèque et moins du fluxsanguin. En revanche, si les médicaments sont à la fois forte-ment liés à l’albumine et métabolisés par un système flux-dépendant, il existe un risque important de toxicité au pic encas d’hypoalbuminémie (par exemple : fentanyl, halopéridol,propranolol, vérapamil, midazolam), avec accroissement del’exposition.


Mis

ea

up

oin

t


Les études in vivo des médicaments dont le métabolisme n’estpas limité par le flux mais par la clearance intrinsèque ontmontré des résultats contrastés [26,27] :� on ne constate pas de réduction de clairance pour les

médicaments qui sont métabolisés par des enzymes de type II(conjugaison) sauf peut-être en cas de malnutrition sévère(paracétamol par exemple) ;

� la clairance des médicaments qui sont métabolisés par lesenzymes de type I d’oxydoréduction, rentrant dans le cadredu cytochrome P450, est irrégulièrement diminuée. Parfoiselle ne l’est pas, probablement du fait d’un accroissement defu (phénytoïne, warfarine), mais dans la plus grande majoritédes cas, il y a une diminution franche de métabolisation avecl’âge. Ceci concerne notamment des médicaments métabo-lisés par des cytochromes 2 C9, 2 C19, 3 A4, 1 A2. . .

Les relations entre les modifications des sinusoïdes hépatiqueset cette réduction des capacités de métabolisation (contrastantavec la concentration normale des enzymes hépatocytaires invitro) sont soutenues notamment par une équipe australienne[28]. Au total, il existe avec l’âge une réduction du métabolismehépatique, mais qui est variable et limitée à certaines molé-cules.

Élimination rénaleAu cours du vieillissement normal, il se produit fréquemmentune diminution du nombre de néphrons fonctionnels,entraînant ainsi une réduction du débit de filtration gloméru-laire (DFG). En absence de maladie, cette réduction de la masseet de la fonction rénale est très modérée, voire même inex-istante chez un tiers des personnes [29]. Cependant, avec letemps les personnes accumulent souvent des maladies et laproportion de sujets atteints d’insuffisance rénale chroniqueaugmente avec l’âge jusqu’à 40 à 50 % chez les plus de 70 ans[30]. La masse musculaire et la production de créatininediminuent chez le sujet âgé et une insuffisance rénale signifi-cative peut produire un taux sérique de créatinine peu élevé.C’est pourquoi, il est très important d’estimer le DFG de façonsystématique chez tout patient âgé.En revanche, il n’est pas bien établi quelle est la meilleureformule pour estimer le DFG chez les sujets âgés, et surtoutceux très âgés (plus de 80 ans). Les deux formules les plusutilisées actuellement pour cette tache sont la formule Modi-fication of Diet in Renal Disease study (MDRD), à quatre ou sixvariables, et la formule de Cockcroft-Gault corrigée. Les deuxsont basées sur la créatinine sérique, l’âge et le sexe, plus lepoids ou l’origine ethnique, selon le cas. Des calculatricesexistent sur l’Internet pour les deux formules (ex. http://www.mdrd.com). La formule MDRD a montré dans descohortes très larges qu’elle se rapproche plus du vrai DFGque l’équation de Cockcroft-Gault, mais la proportion depersonnes âgées dans ces cohortes était faible [31]. Lesétudes menées spécifiquement chez des sujets âgés ont inclus


beaucoup moins de patients et ont donné des résultats contra-dictoires, pour certains en faveur de MDRD, pour d’autres enfaveur de Cockcroft-Gault [32,33]. En général, plus la personneest âgée, plus la formule de Cockcroft-Gault a tendance à sous-estimer le DFG, pendant que l’équation MDRD montre plus devariabilité du biais possible. La performance des deux formulesest, en tout cas, supérieure à celle de la créatinine sériqueisolée.Les doses initiales de charge et celles des médicaments àadministration unique n’ont pas besoin d’être ajustés en fonc-tion de l’élimination rénale, puisqu’elles dépendent surtout duvolume de distribution. Pour les traitements qui doivent êtreadministrés pendant plusieurs jours, de nombreux médica-ments ont une élimination rénale significative et auront besoinsoit d’une réduction de la dose, soit d’un allongement del’intervalle d’administration en cas d’insuffisance rénale.Parmi les médicaments d’utilisation fréquente à ajuster en casd’insuffisance rénale, on compte, par exemple : tous les anti-microbiens (antibiotiques, antiviraux et antifongiques), mor-phine et opiacés, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, bêta-bloquants, digoxine, diurétiques thiazidiques et antagonistesde l’aldostérone (mais pas les diurétiques de l’anse), antidiabé-tiques oraux, insuline, statines, allopurinol et gabapentine.Toutefois, ils existent des variations importantes entre lesmolécules à l’intérieur de chaque classe thérapeutique.En cas d’insuffisance rénale sévère, certains médicaments sontformellement contre-indiqués en raison d’un taux accru d’effetsindésirables graves, par exemple : metformine (acidose lac-tique), sulfamides hypoglycémiants (hypoglycémie grave pro-longée), chlorpropamide (effets neurologiques, arythmiecardiaque), spironolactone (hyperkaliémie grave), héparinesde bas poids moléculaire et fondaparinux (surdosage et hémor-ragie). Chez les patients en insuffisance rénale très sévère (DFGinférieur à 20 ml/min) et ceux sous dialyse, le besoin d’unajustement de dose devrait être vérifié pour tout médicamentadministré. Ils existent sur Internet des sites dédiés au dosagedes médicaments dans l’insuffisance rénale (ex. http://www.kdpnet.louisville.edu/renalbook/adult/).Le sujet âgé est aussi beaucoup plus susceptible à la néphro-toxicité des médicaments, particulièrement en situation d’hy-povolémie et hypoperfusion rénale. Il est, en conséquence, trèsimportant d’éviter autant que possible tout médicamentpotentiellement néphrotoxique, en particulier : aminosides,vancomycine, produits de contraste radiologique, anti-inflam-matoires non stéroïdiens, les inhibiteurs de l’enzyme deconversion en cas d’hypovolémie.

Variations de la réponse aux médicamentsAvec l’âge, il se produit non seulement des changements de lapharmacocinétique des médicaments, mais aussi de leur phar-macodynamique, c’est-à-dire, du nombre, de l’affinité ou de la

175

http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/pmsa_synth_biblio_2006_08_28__16_44_51_580.pdf


http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500005218.pdf


176


réponse de leurs récepteurs cible [34]. Les modifications phar-macocinétiques et pharmacodynamiques peuvent coexister.Les modifications de la réponse aux médicaments sont mar-quées au niveau du système nerveux central. En général, lespersonnes âgées sont plus sensibles aux effets neurologiquescentraux des médicaments [35]. Ils existent des modificationsdu nombre et de l’activité des récepteurs neuronaux de plu-sieurs neurotransmetteurs cérébraux (ex. dopamine, acétylcho-line). D’autre part, les données expérimentales suggèrent qu’ilexiste chez la personne âgée une augmentation de la permé-abilité de la barrière hémato-encéphalique et une diminutionde l’expression de la p-glycoprotéine à niveau cérébral [36],une protéine d’efflux qui expulse des nombreuses substancesétrangères.Ainsi, les effets centraux des opiacés, des benzodiazépines, desneuroleptiques, des antidépresseurs et des antiépileptiquessont plus prononcés et prolongés chez les patients âgés, àconcentrations sériques égales. Des révisions systématiquesmontrent que ces médicaments sont associés dans cette po-pulation à un risque augmenté de trouble de la vigilance, deconfusion et de chutes [37]. Les recommandations pour l’uti-lisation de psychotropes chez la personne âgée sont : être surde l’indication, commencer à de petites doses, augmenter lesdoses très graduellement et privilégier les molécules à demi-vie courte. Les antidépresseurs tricycliques sont à éviter. Chezles utilisateurs chroniques de benzodiazépines hospitalisés enurgence, il faut se rappeler de la possibilité de syndrome desevrage (confusion, anxiété, agitation) en cas d’arrêt brutal.Les personnes âgées ont aussi une fréquence augmentée deseffets indésirables neurologiques de certains médicaments quine sont pas des psychotropes mais qui peuvent avoir des effetssur le système nerveux central. Cela concerne par exemple :� les fluoroquinolones (confusion, diminution du seuil

épileptogène) ;� tout médicament ayant des effets anticholinergiques (séda-

tion, confusion, hallucinations) tel que les antidépresseurstricycliques, les médicaments antiparkinsoniens (autres quela L-dopa), la scopolamine et les antispasmodiques ;

� les médicaments ayant une activité antidopaminergique(syndrome extrapyramidal, dystonie) tels que les antiémé-tiques et les antivertigineux ;

� les antihistaminiques H1 de première génération (sédationprolongée, confusion, chute).

Sur le plan cardiovasculaire, il se produit avec l’âge une diminu-tion du nombre et de la réponse des récepteurs bêta-adréner-giques. La réponse aux catécholamines et aussi aux bêta-bloquants est diminuée. Il existe également une réductionde la réponse à la tachycardie et un risque plus importantde bradycardie sévère ou de bloc auriculo-ventriculaire avectout médicament ayant un effet chronotrope négatif : bêta-bloquants, diltiazem, vérapamil, digoxine, amiodarone, anti-arythmiques [38]. Finalement, le contrôle postural de la tension

artérielle est moins performant, ce qui augmente le risqued’hypotension orthostatique avec tout médicament vasodila-teur, notamment les antihypertenseurs alpha-2-adrénergiquesd’action centrale (ex. clonidine, méthyldopa), qu’on doit éviterchez le patient âgé.Les personnes âgées montrent aussi une sensibilité aug-mentée à l’effet anticoagulant des antivitamines K, quidoivent être introduits à des doses réduites (2 à 4 mg/jourde warfarine).Au niveau rénal, en dehors de la possible diminution de lafiltration glomérulaire, les personnes âgées ont aussi unecapacité diminuée à concentrer/diluer les urines et à main-tenir l’équilibre Na+ et K+. Ceci comporte un risque plusélevé de développer une déshydratation et des troublesioniques, dans de nombreuses situations pathologiques ousecondairement à la prise de médicaments. Cela concerneprincipalement les diurétiques, ceux agissant sur l’axerénine-angiotensine-aldostérone et ceux ayant une actionantidopaminergique (pouvant induire un syndrome desécrétion inappropriée de l’ADH).

Scores de risque et les listes demédicaments inappropriésLes modifications pharmacologiques qui apparaissent avec levieillissement et que nous venons de discuter, sont responsa-bles en partie, de l’augmentation de l’incidence d’effetsindésirables dans la population âgée. Les variations pharma-cologiques les plus importantes connues sont synthétiséesdans le tableau I. La polymédication, très fréquente, est unautre facteur prédisposant majeur. Des scores du risque d’effetsindésirables médicamenteux ont été développés chez le sujetâgé [39,40]. Ces scores comprennent les principaux facteurs derisque identifiés, que sont : l’âge, le nombre de médicaments,certaines classes thérapeutiques (neuroleptiques, anticoagu-lants), le nombre et le type de comorbidités.Des critères et des listes de traitements médicamenteuxpotentiellement inappropriés chez la personne âgée ont étéélaborés par consensus d’experts. Les plus utilisés sont lescritères de Beers et l’outil STOPP, où une liste de critères oud’utilisations concrètes de différents médicaments est parcour-ue pour dépister de façon systématisée des utilisations inap-propriées de médicaments [41,42]. Des démarches plusgénérales d’optimisation de la prescription à la personneâgée ont été également développées, comme la démarcheDICTIAS [43].À l’inverse, il faut se garder de réduire systématiquement ladose de tout médicament chez les personnes âgées. Cela peutconduire à des concentrations suboptimales, une inefficacité dutraitement et une perte de chance thérapeutique pour lepatient. De nombreuses études montrent que les groupes depatients les plus âgés sont insuffisamment traités [2]. Malgré lerisque d’effets indésirables, la balance bénéfice/risque reste


Mis

ea

up

oin

t

Tableau I

Modifications de la pharmacologie de certains médicaments d’utilisation fréquente, chez les personnes âgées

Médicaments Modifications avec l’âge

Antalgiques

Paracétamol # Métabolisme hépatique et # Cl

Opiacés " Effets sédatifs, " risque de confusion

Oxycodone " T1/2 de 50 %

Morphine # Métabolisme hépatique et # Cl

Antiarythmiques " Risque de bradycardie et bloc AV

Amiodarone " Vd

Digoxine # Vd, # Cl rénale

Diltiazem, vérapamil " F, " Vd, # métabolisme hépatique et # Cl

Quinidine, Disopyramide (Classe IA) À éviter : effets anticholinergiques, mauvaise tolérance

Antibiotiques Dose initiale (charge) à maintenir si infection sévère

Fluoroquinolones À éviter : "" risque de confusion, épilepsie, psychose

Lévofloxacine " T1/2 de 27 %

Bêta-lactamines, céphalosporines " T1/2 en cas d’insuffisance rénale

Vancomycine, teicoplanine " Vd, " T1/2 si insuffisance rénale

Linézolide " Vd, " T1/2 si insuffisance rénale

Anticholinergiques À éviter : """ risque de trouble cognitif, confusion

Certains antiparkinsoniens, scopolamine

Antispasmodiques gastro-intestinaleset urologiques

Anticoagulants

Warfarine, antivitamines K # Cl, " activité anticoagulant et " risque hémorragique

Héparines de bas poids moléculaire,énoxaparine

# Cl rénale, " activité anti-Xa si insuffisance rénale

Antidépresseurs

Tricycliques À éviter : " effets anticholinergiques, confusion

Amitriptyline, imipramine # Métabolisme hépatique et # Cl

Inhibiteurs de la recaptation de la sérotonine " Risque d’hyponatrémie et de confusion

Citalopram # Métabolisme hépatique et # Cl

Antiépileptiques # Cl de 20 à 40 %

Lamotrigine # Cl, " risque neuropathie, rétention de liquides

Phénytoïne # Cl

Valproate # Cl

Antihypertenseurs


177

Agonistes alpha-2 centrales :réserpine, méthyldopa, clonidine, etc.

À éviter : """ hypotension orthostatique et chutes


178

Tableau I (Suite)Médicaments Modifications avec l’âge

Amlodipine # Métabolisme hépatique et # Cl, " effet

Antagonistes récepteurs angiotensine 2 " Risque d’insuffisance rénale et d’hyperK+

Inhibiteurs enzyme de conversion # Cl, " T1/2, " risque insuffisance rénale et hyperK+

Anti-inflammatoires non stéroïdiens " Risque néphrotoxicité et insuffisance cardiaque

Ibuprofène, naproxène # Cl

Salicylates # Vd

Bêta-bloquants # Réduction de la TA, " risque de bradycardie

Propranolol " F, # métabolisme hépatique et # Cl

Benzodiazépines " Effets sédatifs, " risque de confusion

Lorazépam, temazépam # Cl

Diazépam, clonazépam, clorazépate,flunitrazépam, nitrazépam,prazépam, nordazépam

À éviter : T1/2 trop longue (>20 h)

Diurétiques " Risque de déshydratation, troubles du Na+, du K+

Hydrochlorothiazide # Cl rénale de 35 %

Furosémide # Effet diurétique

Spironolactone " Risque d’hyperK+

Autres

Calcium # F

Lévodopa " F

Lithium # Vd, # Cl rénale de 36 %

Vitamine B12 # F

Théophylline À éviter : """ risque confusion et épilepsie, # métabolisme hépatique, # Cl, ## efficacité

Cl = clairance ; F = biodisponibilité ; T1/2 = temps moyen de demi-vie ; Vd = volume de distribution.


nettement favorable pour des médicaments tels que les anti-coagulants en cas de fibrillation auriculaire, les bêta-bloquantset inhibiteurs de l’enzyme de conversion en cas d’insuffisancecardiaque. Dans ce sens, des outils pour augmenter la prescrip-tion de traitements appropriés, importants et fréquemmentsous-utilisés chez le sujet âgé ont été également développés,comme la liste START [42].Cependant, ces outils et recommandations développés pour lepatient âgé sont basés en grande partie sur le consensusd’experts ou l’extrapolation des données chez des patientsplus jeunes. Comme nous l’avons déjà noté, il faudrait aug-menter la recherche sur les médicaments chez les patients âgésafin d’obtenir plus de données précises sur lesquelles baser cesrecommandations.

ConclusionEn conclusion, le vieillissement s’accompagne de changementsphysiologiques pouvant entraîner des modifications pharmaco-cinétiques et pharmacodynamiques d’un certain nombre demédicaments (tableau I). Pour beaucoup de médicaments, lechangement de leurs paramètres pharmacologiques avec l’âgeest modéré et ne justifie pas d’une modification des doses. Enrevanche, un bon nombre de médicaments sont à adapter à lasituation individuelle de chaque patient âgé, notamment à safonction rénale et à son état nutritionnel (poids, albumine).D’autres médicaments d’utilisation courante doivent être intro-duits chez la personne âgée à des doses réduites, et êtreaugmentés de façon prudente et très progressive, en raisond’une plus grande sensibilité à leurs effets (ex. opiacés, bêta-


Mis

ea

up

oin

t


bloquants, antihypertenseurs, benzodiazépines, neuroleptiques,antiépileptiques). Enfin, certains médicaments ne doivent pasêtre utilisés chez le patient âgé, sauf dans des cas très particu-liers, en raison d’un mauvais rapport efficacité/tolérancecomparés à d’autres alternatives thérapeutiques. Des listesde médicaments inappropriés et des scores de risque ont étépubliés et peuvent nous aider à mieux prescrire. Cependant pour

Références[1] Haute Autorité de Santé. Programme pilote

« Prescription Médicamenteuse chez leSujet Agé (PMSA) » : ConsommationMédicamenteuse chez le Sujet Agé. 2005.Accessible sur : http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/pmsa_synth_biblio_2006_08_28__16_44_51_580.pdf.

[2] Herrera AP, Snipes SA, King DW, Torres-VigilI, Goldberg DS, Weinberg AD. Disparateinclusion of older adults in clinical trials:priorities and opportunities for policy andpractice change. Am J Public Health2010;100(Suppl. 1):S105-12.

[3] Hilmer SN, McLachlan AJ, Le Couteur DG.Clinical pharmacology in the geriatric pa-tient. Fundam Clin Pharmacol 2007;21(3):217-30.

[4] Klotz U. Pharmacokinetics and drug metabo-lism in the elderly. Drug Metabolisme Rev2009;41(2):67-76.

[5] Corsonello A, Pedone C, Incalzi RA. Age-related pharmacokinetic and pharmacody-namic changes and related risk of adversedrug reactions. Curr Med Chem 2010;17(6):571-84.

[6] European Medicines Agency. ICH topic E7:studies in support of special populations:geriatrics: questions and answers. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-ment_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500005218.pdf. Publié en juillet2010. Accès le 15 mai 2012.

[7] Grandison MK, Boudinot FD. Age-relatedchanges in protein binding of drugs: implica-tions for therapy. Clin Pharmacokinet2000;38(3):271-90.

[8] Lampon N, Tutor JC. Apparent clearance ofvalproic acid in elderly epileptic patients:estimation of the confounding effect ofalbumin concentration. Ups J Med Sci2012;117(1):41-6.

[9] Fasanmade AA, Adedokun OJ, Olson A,Strauss R, Davis HM. Serum albuminconcentration: a predictive factor of inflix-imab pharmacokinetics and clinicalresponse in patients with ulcerative colitis.Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48(5):297-308.

[10] Benet LZ, Hoener BA. Changes in plasmaprotein binding have little clinical rele-

vance. Clin Pharma115-21.

[11] Brozek J. Changes oman during maturityimplications. Fed Pro

[12] Chumlea WC, Choh

Sherwood RJ, Duren Dstudy into old age fBMI: the Fels LongitudAging 2009;13(1):3-5

[13] Kyle UG, Genton L,

Michel J-P, Slosmanmass, fat mass, fat-fmuscle in older pdifferences in 60-yeGeriatr Soc 2001;49(1

[14] Beaufrère B, Morioredistribution with agerations. Eur J Clin3):S48-53.

[15] Gallagher D, Ruts EBaumgartner RN, Wstability masks sarcoand women. Am J Ph2000;279(2):E366-75.

[16] Ritz P, Vol S, BerrutTichet J. Influence

composition on hydrspaces. Clin Nutr 200

[17] Turnheim K. Drug dosrational? Drugs Aging

[18] Pazzucconi F, FerraraYeates R, De Rosa Ca model based on

predict drug kinetics-volunteers. Pharma99-104.

[19] Ferrara S, Pazzucconi

G, Agrati A, Ferraro G

model based on bodydrug kinetics; II. Applthe use of digoxin in e2004;50(1):105-8.

[20] Le Couteur DG, BlyHandelsman DJ, NagPN et al. The astransaminase with atality. J Gerontol A B65:712-7.

[21] Wynne HA, Cope LH,Woodhouse KW, Jame


beaucoup de médicaments, nous ignorons encore aujourd’huiquelles sont les modifications pharmacologiques liées à l’âge, enraison de l’absence d’études cliniques réalisées dans cettepopulation, sur laquelle des efforts de recherche sont à faire.

col

f bo an

c 195A, L

et aor winal

.Hans

DO

ree meoplar-o2):1

B.

ing: Nu

, Visangpeniysio

G, Tof gation8;27age

199 S, B

et abodI: evcol

F, Boet al

comicatiolder

th Fanasociagingiol S

Muts OF

Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflitsd’intérêts en relation avec cet article.

179

Ther 2002;71(3):

dy composition ind their nutritional2;11(3):784-93.ee M, Towne B,l. The first seriatimeight, stature andStudy. J Nutr Health

D, Karsegard VL,et al. Total bodyass, and skeletal

e: cross-sectionalld persons. J Am633-40.Fat and protein

metabolic consid-tr 2000;54(Suppl.

ser M, Heshka S, J et al. Weighta in elderly menl Endocrinol Metab

ack I, Arnaud MJ,ender and body

and body water(5):740-6.in the elderly is it8;13(5):357-79.ondioli A, Zoppi F,l. Development ofy composition toaluation in healthyRes 2004;50(1):

ndioli A, Mombelli. Development of aposition to predictn of the model tolies. Pharmacol Res

M, Creasey HM,than V, Sambrooktion of alanine, frailty, and mor-ci Med Sci 2010;

ch E, Rawlins MD,. The effect of age

upon liver volume and apparent liver bloodf low in heal thy man. Hepato logy1989;9(2):297-301.

[22] Le Couteur DG, Warren A, Cogger VC,Smedsrod B, Sorensen KK, De Cabo R et al.Old age and the hepatic sinusoid. Anat Rec2008;291:672-83.

[23] Teli MR, James OF, Burt AD, Bennett MK, DAYCP. The natural history of nonalcoholic fattyliver: a follow-up study. Hepatology1995;22(6):1714-9.

[24] Salles N, Dussarat P, Foucher J, Villars S, deLédinghen V. Non-invasive evaluationof liver fibrosis by transient elastographyand biochemical markers in elderly inpa-tients. Gastroenterol Clin Biol 2009;33:126-32.

[25] Sirli R, Sporea I, Tudora A, Deleanu A,Popescu A. Transient elastographic evalua-tion of subjects without known hepaticpathology: does age change the liver stiff-ness? J Gastrointestin Liver Dis 2009;18(1):57-60.

[26] Mac Lean AJ, Le Couteur DG. Aging biologyand geriatric clinical pharmacology. Pharma-col Rev 2004;56(163–184).

[27] Le Couteur DG, Mac Lean AJ. The aging liver:drug clearance and an oxygen diffusionbarrier hypothesis. Clin Pharmacokinet1998;34:359-73.

[28] Le Couteur DG, Fraser R, Hilmer S,Rivory LP, Mac Lean AJ. The hepaticsinusoid in aging and cirrhosis: effects onhepatic substrate disposition and drugclearance. Clin Pharmacokinet 2005;44(2):187-200.

[29] Rule AD, Gussak HM, Pond GR, Bergstralh EJ,Stegall MD, Cosio FG et al. Measuredand estimated GFR in healthy potentialkidney donors. Am J Kidney Dis 2004;43(1):112-9.

[30] Coresh J, Selvin E, Stevens LA et al. Pre-valence of chronic kidney disease in theUnited States. JAMA 2007;298:2038-47.

[31] Chronic Kidney Disease Epidemiology Colla-boration, Levey AS, Coresh J, Greene T et al.Using standardized serum creatinine valuesin the modification of diet in renal diseasestudy equation for estimating glomerularfiltration rate. Ann Intern Med 2006;145(4):247-54.










180

[32] Péquignot R, Belmin J, Chauvelier S et al.Renal function in older hospital patients ismore accurately estimated using the Cock-croft-Gault formula than the modification dietin renal disease formula. J Am Geriatr Soc2009;57(9):1638-43.

[33] Burkhardt H, Hahn T, Gretz N, Gladisch R.Bedside estimation of the glomerularfiltration rate in hospitalized elderlypatients. Nephron Clin Pract 2005;101(1):c1-8.

[34] Aymanns C, Keller F, Maus S, Hartmann B,Czock D. Review on pharmacokineticsand pharmacodynamics and the agingkidney. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(2):314-27.

[35] Mangoni AA, Jackson SHD. Age-relatedchanges in pharmacokinetics and pharma-codynamics: basic principles and practicalapplications. Br J Clin Pharmacol 2004;57(1):6-14.

[36] Bauer M, Karch R, Neumann F et al. Agedependency of cerebral P-gp function mea-sured with (R)-[11C]verapamil and PET. Eur JClin Pharmacol 2009;65:941-6.

[37] Clegg A, Young JB. Which medications toavoid in people at risk of delirium: asystematic review. Age Ageing 2011;40(1):23-9.

[38] Ford GA, James OF. Effect of ‘autonomicblockade’ on cardiac beta-adrenergic chron-otropic responsiveness in healthy young,healthy elderly and endurance-trained el-derly subjects. Clin Sci (Lond) 1994;87(3):297-302.

[39] Trivalle C, Burlaud A, Ducimetière P. Riskfactors for adverse drug effects in hospita-lized elderly patients: a geriatric score. EurGeriatr Med 2011;2:284-9.

[40] Onder G, Petrovic M, Tangiisuran B, MeinardiMC, Markito-Notenboom WP, Somers A et al.Development and validation of a score to

assess risk of adverse drug reactions amongin-hospital patients 65 years or older: theGerontoNet ADR risk score. Arch Intern Med2010;170(13):1142-8.

[41] Fick DM, Cooper JW, Wade WE et al. Updatingthe beers criteria for potentially inappropriatemedication use in older adults: results of a USconsensus panel of experts. Arch Intern Med2003;163(22):2716-24.

[42] Gallagher P, Ryan C, Byrne S, Kennedy J,O’Mahony D. STOPP (Screening Tool of OlderPerson,s Prescriptions) and START (ScreeningTool to Alert doctors to Right Treatment).Consensus validation. Int J Clin PharmacolTher 2008;46(2):72-83.

[43] Belmin J. Optimiser l’utilisation des médica-ments chez les sujets âgés. In: Belmin J,Chassagne P, Friocourt P, et al., editors.Gérontologie pour le Praticien. Paris: Mas-son; 2009. p. 611-20.

