Définitions et Caractéristiques des différents Type dEtudes P Maison Pharmacologie Clinique Unité de Recherche Clinique

Définitions et Caractéristiques des différents Type d’Etudes

P Maison

Pharmacologie Clinique

Unité de Recherche Clinique

Objectif d’une étude

• Soit Observer et Décrire :– un état de santé, l’utilisation d’un traitement,

présence d’un facteur de risque,…

• Soit Tester et Valider :– un traitement, un examen de dépistage, …

Etudes Observationnelles Etudes Expérimentales

• Intervention

• Comparaison avec et sans intervention

• Affirmer la causalité

• Pas Intervention

• Description • Observation d’une association

• Discuter la causalité

Etudes observationnelles

• Études les plus fréquentes en Epidémiologie

• Plus proche de la réalité car pas d’intervention

• Mais l’interprétation et l’établissement d’un lien de causalité sont plus difficiles

Etudes Observationnelles Etudes expérimentales

Descriptives Etiologiques

CohorteCas/témoinsAutres

FréquencesRépartitionVariation

• Enquêtes de fréquences et de répartition :

– Ex : fréquence de l’Obésité en France

– Ex : répartition des Maladies Cardiovasculaires selon l’âge

– Caractéristiques : • Définition de l’évènement mesuré• Territoire sélectionné• Exhaustivité du recueil

Etudes Descriptives

Enquêtes descriptives

• Études de Variation : • Géographique• Temporelle • Agrégats (‘clusters’)

=> Émet des hypothèses

Exemple étude de variation

• Le “french paradoxe”– La fréquence de maladies cardiovasculaires

(MCV) est plus importante au nord qu’au sud– ‘toute chose égale par ailleurs’

» En tenant compte de l’âge, du sexe, niveau socioculturel

=> Hypothèse : l’alimentation peut expliquer cette différence (le vin)


Descriptives Etiologiques

CohorteCas/témoinsAutres


Enquêtes étiologiques

• Cohortes

• Cas / Témoins

• Transversales

• Cas/Témoins nichées dans une Cohorte

Selon le temps

transversale

prospectiverétrospective

tempst0

Étude Cas / Témoins

Exposés / Non Exposés

Exposés / Non Exposés

cas

témoins

interrogatoire

• Comparer la fréquence d’exposition antérieure à un ou des facteurs de risque entre un groupe de malades (les cas) et un groupe de non malades (les témoins)

Exemple étude cas / témoins

• HTAP et anorexigène :• 95 malades dans 35 centres• 355 témoins en médecine de ville• Utilisation d’anorexigène plus importante chez

malades• OR = 6.3

• => Discussion de la causalité

Cas/témoins• Besoin de définir la maladie

• Cas prévalent

• Recueil d’information rétrospectif• Basé sur la mémoire• Absence de certaines informations

• Sélection des témoins• Représentativité• Biais de mémoire

Cohorte

• Définition :– Comparer la morbidité ou la mortalité entre

des sujets initialement indemnes en fonction de l’exposition observée à l’inclusion

=> Discussion de la causalité

Cohorte

Population initiale

Exposés

Non exposés

suivi

Malades

Non malades

Malades

Non malades

Enquête longitudinaleEnquête exposés/non exposés

Cohorte professionnelle, registre de Patients

Exemple de cohorte

Enquête Framingham :• Toute la population d’une ville • Visites régulières

Étude Prospective Parisienne :• Ensemble des policiers parisiens (+5000)• 2 visites à 1 an• Suivi des décès pendant 25 ans

CohorteCaractéristiques

• Permet une mesure plus précise de facteurs d’exposition

• Besoin de définir la pathologie• Besoin d’un suivi lourd pour le recueil

d’information et pour limiter les perdus de vue (à différencier des décès)

• Nécessite un effectif très important pour des maladies rares

• Nécessite d’analyser les facteurs de confusion

Autres

• Transversales – Exposition et maladie au temps de l’enquête

• Cas/témoins dans une cohorte

Population

initiale

Exposés/ Non exposés

suivi

Malades

Non maladesExposés/ Non exposés


• Comparaison avec et sans intervention

•Affirmer la causalité

•Maîtrise du contexte


Non Randomisée Randomisée

Méthodes de comparaison sans randomisation

• Avant / Après– Ex : comparaison nouvelle technique

endoscopique pour la cure des adénomes hypophysaires

• Ici / Ailleurs– Ex : idem

Méthodes de comparaison Avec Randomisation

Maîtrise du contexte

Affirmation de la causalité

Essai Contrôlé Randomisé en double aveugle

Définition

• Un groupe de comparaison• Intervention versus Placebo ou traitement de référence

• Le tirage au sort• Permet de former des groupes comparables

• L’aveugle• Permet de maintenir la comparabilité des groupes

Si seule l’intervention différencie les groupes alors la différence est causée par

l’intervention

Le plan expérimental

• Groupes parallèles

• Groupes croisés

• Plan factoriel

Groupes parallèles

Groupe A

Groupe B

Randomisation

traitement 2inclusion

traitement 1

‘Cross over’

Traitement 1

Traitement 2groupe B groupe A

groupe Bgroupe A

randomisation

Inclusion

‘Wash out’

Plan factoriel 2 x 2

A + B A + B

A + B A + B

Traitement A

Traitement B

oui non

oui

non


Descriptives EtiologiquesNon

Randomisée Randomisée

EfficacitéNon inférioritéEquivalencePragmatique

Essais d’Efficacité

Hypothèse nulle H0 : 1 ≠ 2

Hypothèse alternative H1 : 1 = 2

Montrer une efficacité différente, en règle supérieure, définie à l’avance

• Comparaison contre placebo• Nouveau médicament = avancée

thérapeutique

Exemple Essai Supériorité

• Essai 4S :• 4444 patients avec ATCD d’angor ou infarctus• Randomisés Simvastatine ou Placebo• En double aveugle• Suivi à 5.5 ans

» réduction du taux de LDL chol.

» Réduction de 8% vs 12% de la fréquence des décès par maladie coronarienne

La simvastatine permet de réduire le mortalité par maladie coronarienne chez les patients avec des ATCD coronariens

Limitations

• Conditions d’un essai différentes de la vie réelle :

• Compliance des patients aux traitements• Adhérence des médecins aux recommandations• Impact sur l’état de santé générale

• Représentativité des patients de l’essai • La population de malade peut différée

Essai de non infériorité

Hypothèse nulle H0 : 1 - 2

Hypothèse alternative H1 : 1 - 2 <

montrer une efficacité différente, en règle supérieure, définie à l’avance

Essais d’équivalence

Hypothèse nulle H0 : |1 - 2|

Hypothèse alternative H1 : |1 - 2| <

• montrer que 2 traitements ont une efficacité équivalente

• le nouveau traitement n’est pas différent de plus d’une certaine différence définie à l’avance

Essai pragmatique

Essai pragmatique Essai conventionnel

Intérêt Efficacité

Environnement Conditions réelles Toutes conditions égales

Répartition ----------------------- Tirage au sort ----------------------------

Contrôle Traitement habituel Placebo ou le traitement deréférence

Plan Sans aveugle Double aveugleExpérimental

Exemple Essai pragmatique

Troponine at bedside :

• 1000 patients consultants aux urgences pour une suspicion d’ischémie myocardique• Randomisation dosage aux urgences versus au laboratoire• Pas d’aveugle, libre choix de refaire un dosage, pas de contrainte de traitement• Devenir à 1 mois (DC, hospitalisation, complications)

Méta - Analyse

• Méthodologie de synthèse des résultats de différentes études :

• Protocolisée• Reproductible• Objective• Quantification

Différents types

• Données résumées / Données individuelles

• Données publiées / Données exhaustives

• Rétrospective / Prospective

Intérêts• Soit objectif est identique aux études :

– Augmenter la puissance – Améliorer la précision– Lever le doute en cas de discordances– Améliorer la représentativité et la généralisation– Synthèse des connaissances

• Soit objectif est différent des études :– Analyses en sous-groupes– Génération d’hypothèses

Principes

I. Recherche exhaustive et sélection des études

II. Extraction des données

III. Quantification de l’effet

Limites

• Existence des études

• Qualité des études

• Évènements rares

• Exhaustivité des études

• Disponibilité des données

Niveau de preuve scientifique

• Niveau 1:• Niveau maximum

• Niveau 2

• Niveau 3

• Niveau 4• Niveau scientifique minimum

• (Niveau 5)




CohorteCas/témoins

Niveau 4 Niveau 3 Niveau 2 Niveau 1

Niveau 1

• Méta-analyses d’essais comparatifs randomisés

• Essais comparatifs randomisés :• Puissance importante• Sans défaut méthodologique

Niveau 2

• Essais comparatifs randomisés peu puissant :

• Risque élevé (faible effectif)

• Peu nombreux (pas de méta-analyse)

Niveau 3

• Essais comparatifs non randomisé

• Études observationnelles :

– Études de cohorte– Études cas-témoins

Niveau 4

• Comités d’experts

• Etudes rétrospectives

• Etude avec biais majeur

Niveau 5

• Série de cas

• Expérience clinique

Phase I

• Première étude chez l’Homme• Volontaires sains

• Tolérance • Pharmacocinétique • Pharmacodynamie

Phase II

• Phase II a– Petit groupe de patients homogènes– Activité et tolérance

• Phase II b– Petit groupe de patients homogènes– Différentes doses– Relation effet / dose,

cinétique,tolérance,galénique

Phase III

• Plus grand nombre de malades

• Essai contrôlé randomisé double insu

• Rapport Bénéfice / Risque

Phase IV

• Après commercialisation• En population

• Essais • Pharmaco-vigilance

• Pharmaco-épidémiologie• Pharmaco-économie

Phase IV

• Pharmaco-Epidemiologie– études en population (cohorte, cas-témoins)– prescription (quantité et qualité), observance– effets indésirables ou secondaires– risque attribuable

• Pharmaco-Economie– quantité, coût, bénéfice (nb de vie, heure de

travail,...)

autres type d’essais

• essais d’équivalence

• essais pragmatiques

• méta-analyse

‘Wash- Out’

• période de sevrage, d’élimination

• avant randomisation ou entre 2 traitements dans le cross-over

• sans traitement ou sous placebo ou autre traitement

L’évaluation d’une molécule

Essais explicatifs

Efficacité intrinsèque

Essais pragmatiques

Intérêt thérapeutique

Démonstration d’un rapportBénéfice /risque satisfaisant

Étude de phase I, II, III

AMM

Démonstration de l’intérêtthérapeutique ou de stratégies thérapeutiques

Étude de phase IV

Évaluation du Service

Médical Rendu

L’analyse des résultats des essais pragmatiques (1)

Le résultat principal

On adopte la thérapeutique qui donne le meilleur résultat, sachant que l’on a au plus chances qu’en réalité cette « meilleure » thérapeutique soit plus mauvaise de que l’autre.

On regarde en outre si :- le nombre de sujets inclus,- la variance du critère global d’évaluation, sont conformes aux prévisions du protocole.

Si ce n’est pas le cas, on peut, suivant des hypothèses simples :- calculer l’équivalent du degré de signification des essais habituels- de chiffrer la sécurité de la décision adoptée.

Enfin rien n’empêche de faire un test classique avec un « p ».


La prise en compte des autres données

Délimitation et description de la population de malades et des traitements administrés : c’est essentiel

Examen de la comparabilité initiale des groupes de malades

Prise en compte a posteriori des facteurs pronostiques

Analyse par sous groupe…. Réserves car ici on décide

Les manquants : il faut choisir une seule hypothèse pour le biais maximum, la plus plausible

Les abandons : pas de problème, ils sont « absorbés » dans la définition des traitements.

Les essais pragmatiques : les idées fausses, les erreurs habituels

Ne pas construire de protocole précis et complet

Ne pas randomiser

Prévoir un double aveugle

Ne pas décrire très précisément les conditions matérielles et pratiques de l’essai

Imaginer qu’il faut un très grand nombre de sujets.

Les difficultés méthodologiques

La référence aux essais « classiques »

Le multicentrisme

Le choix et la définition du critère de jugement :- il doit prendre en compte tout ce qui résulte de l’utilisation des traitements comparés, il dépend donc de TOUT le contexte de la maladie y compris éventuellement économique- absence de données biométriques

L’absence de double aveugle nécessite que :- la randomisation soit imprévisible et centralisée- le degré de connaissance des thérapeutiques comparées soit à peu près équivalent- la description des pratiques habituelles soit précise, bien faite et consensuelle

Le choix et la définition de la (ou des) thérapeutique(s) témoins actuels

La loi Huriet : le consentementla dispensation gratuite


Différence significative en faveur fluoxétine

Effets indésirables Pourcentage de changement de traitement Doses recommandées

Pas de différence significative

Échelle de dépression (HDRS – HSCL)

Qualité de vie

Coûtstraitement fluoxétine visite fluoxétine

Multicentrique

• plusieurs centres recruteurs

• recrutement plus rapide

• organisation plus difficile et plus coûteuse

• analyse en tenant compte de l’effet centre médecins, patients, culture, environnement

Le référent

• toujours un groupe de comparaison

• traitement de référence ou placebo?

Placebo

• Substance pharmacologiquement inactive

• Effet placebo+ placebo répondeurs

- effets secondaires (nocebo)

relation dose effet, dépendance,...

• Forme galénique du ou des placebos identique à celle du ou des traitements

Tirage au sort

• Affectation aléatoire des traitements ou randomisation– Comparabilité des groupes– Eviter biais de sélection

• méthodes de randomisation– centralisée, en bloc– affectation juste avant la prise

L’aveugle ou insu

• simple ou double

• objectivité du suivi

• permet le maintien de la comparabilité

• levé après analyse et lecture des résultats

Plan expérimental

• en groupes parallèles

• en ‘cross-over’ ou croisé




CohorteCas/témoins


SupérioritéNon inférioritéEquivalencePragmatique

Avant/aprèsIci/ailleurs

Documents

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