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novembre 2010
Mécanismes effecteurs de défensecontre les agents infectieux:
Immunité à médiation cellulaire
Stéphanie Graff-Dubois, MCUUMRs945 Immunité et InfectionÉquipe: Immunobiology of Antigen PresentationFaculté de Médecine, Pitié-SalpêtrièreTel : 01 40 77 99 [email protected]
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Plan
I. Généralités
II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse:
a. Activation des lymphocytes T naïfsb. Différenciation en lymphocytes effecteursc. Les mécanismes effecteurs
III. La mise en place de la mémoire immunitaire
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Plan
I. Généralités
II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse:
a. Activation des lymphocytes T naïfsb. Différenciation en lymphocytes effecteursc. Les mécanismes effecteurs
III. La mise en place de la mémoire immunitaire
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Généralités
I.
Généralités
I.
Immunité non spécifique =immunité innée•Barrière cutannée, muqueuses
•Flore endogène
•Phagocytes
•Complément
•Cytotoxicité non spécifique
•interferons
Immunité spécifique =immunité aquise•Immunité à médiation humoraleAnticorps IgG,M,A = lymphocytes B
•Immunité à médiation cellulaire:lymphocytes T
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GénéralitésLa plupart des pathogènes ne passent pas la barrière del’immunité innée.
Si passage → induction de l’immunité adaptative dans lesorganes lymphoïdes II aires :
– amplification clonale des lymphocytes B et T spécifiques del’agent pathogène
– différenciation en cellules effectrices
– Induction de la mémoire immunitaire
I.
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Généralités
• L’immunité adaptative apporte lamémoire immunitaire
• Elle ne peut se mettre en place sans laréponse innée
I.
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L’immunité innée met en placel’immunité adaptative
I.
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Les étapes de la réponseimmunitaire anti-infectieuse
D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway.
I.
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Pathogènes et immunité anti-infectieuse
Macrophages principalement
I.
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La nature de la réponse induite dépendde l’agent infectieux
D’aprèsImmunobiology 6ème
édition, Janeway.
I.
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La nature de la réponse induite dépend de l’agentinfectieux
D’aprèsImmunobiology 6ème
édition, Janeway.
I.
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Pathogènes et immunité adaptative anti-infectieuse
• Pathogènes extra-cellulaires → Immunité à médiationhumorale
• Pathogènes intra-cellulaires →– Cellules TH1, activation des macrophages infectés– Lymphocytes T cytotoxiques, réponses antivirales
I.
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A chaque type de pathogène correspond unecellule effectrice adaptée
I.
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A chaque type de pathogène correspond unecellule effectrice adaptée
I.
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Plan
I. Généralités
II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse:
a. Activation des lymphocytes T naïfsb. Différenciation en lymphocytes effecteursc. Les mécanismes effecteurs
III. La mise en place de la mémoire immunitaire
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Activation de la réponse immuneadaptative
II.a
• Les cellules dendritiques (DCs) sont lescellules pivot de l’activation.
• Présentes dans la plupart des tissus, ellessont capables de reconnaître des signaux dedanger et de s’activer:
– Motifs conservés sur la membrane despathogènes (PAMPs)
– Protéines de stress (HsP)
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Les DCs: pivot de l’activation dela réponse immune adaptative
II.a
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Angeli V Immunity 2006
Lymphangiogenèse, moteur de la néogenèselymphoïde
II.a
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II.a
20
D’après Nature Reviews Immunology, Vol. 6, Février 2006
Migration des cellules dendritiquesvers les organes lymphoïdes II aires
(1/2)
II.a
6
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D’après Nature Reviews Immunology, Vol. 6, Février 2006
Migration des cellules dendritiquesvers les organes lymphoïdes II aires
(2/2)
II.a
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Circulation des lymphocytes naïfs
Circulation continue des lymphocytes T naïfs entre lesorganes lymphoïdes IIaires à la recherche du complexe CMH /peptide dont ils sont spécifiques:
- Passage dans les ganglions lymphatiques via desstructures spécialisées, les HEV (High Endothelial Venules)
- Activation par les cellules dendritiques → différenciation enT effecteurs, amplification clonale et induction de la mémoire.
- Retour dans la circulation via les vaisseaux lymphatiquesefférents et le canal thoracique.
II.a
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Circulation des lymphocytes T à larecherche de l’AG
D’après Nature Reviews Immunology (Septembre 2006)
II.a
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Les lymphocytes T naïfs
D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway.
II.a
L’activation complète des T naïfs prend 4 à 5 jours.
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Entrée des lymphocytes naïfs dansles tissus lymphoïdes
D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway.
II.a
26Nature Reviews Immunology 8, 675-684 (September 2008)
Interactions T/DC
27
Imagerie intravitale bi-photon desinteractions T/DC
Nature Reviews Immunology 8,675-684 (September 2008)
28
8
29Adapté de Annu. Rev. Immunol. 2008.26:741-766
•Lieu: zone T des OLII
•Les DCs matures exprimant B7.1 etB7.2 présentent aux T naïfs uncomplexe CMH II/peptide
•Les T naïfs expriment CD28c(constitutif)qui interagit avec B7.1/B7.2
•L’interaction B7/CD28 fournit un signalde co-stimulation précoce qui, avecl’activation du TCR, induit l’expressiond’autres récepteurs de co-stimulationtels que CD40L et CD28i
Priming des T naïfs par les cellulesdendritiques
II.a
CD40L
cytokines
cytokines
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Orientation vers une réponseCD4 TH1 ou TH2
D’après Nature Reviews Immunology, Vol.5, Mars 2005
II.a
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II.bL’environnement cytokinique del’activation T détermine le type de réponse
induite
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Plan
I. Généralités
II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse:
a. Activation des lymphocytes T naïfsb. Différenciation en lymphocytes effecteursc. Les mécanismes effecteurs
III. La mise en place de la mémoire immunitaire
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Devenir des T activés
D’après Nature Reviews Immunology (Septembre 2006)
II.b
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Les lymphocytes T effecteurs
D’après Immunobiology 6ème édition, Janeway.
II.b
Une fois activés, les T effecteurs cessent d’exprimer CD62L et expriment l’intégrine VLA-4 qui,en se fixant sur VCAM-1 permet leur extravasation à travers un endothelium vasculaire activé(site de l’inflammation).
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Plan
I. Généralités
II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse:
a. Activation des lymphocytes T naïfsb. Différenciation en lymphocytes effecteursc. Les mécanismes effecteurs
III. La mise en place de la mémoire immunitaire
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CD40-LIL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13,GM-CSF +/-TH2
TNF-βIL-2, IL-3, TNFβ, IFNγ,GM-CSF+++TH1
FAS-LCytotoxines (perforines etgranzymes), IFN-γ,TNF-βCTL
EffecteursmembranairesEffecteurs solublesCellule
D’après Kuby, 5ème édition
Mécanismes effecteurs de laréponse T
II.C
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Les effecteurs TH2– IL-4:
• Activation des cellules B: switch IgE, IgG1• Inhibition TH1
– IL-5: Croissance des éosinophiles– IL-6:
• Croissance et différenciation des T et B• Production des protéines de la phase aigue• fièvre
– IL-10: inhibition des macrophages– IL-13:
• Croissance et différenciation des B• Inhibition des macrophages pro inflammatoires• Inhibition TH1
II.C
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Les effecteurs TH1
– IL-2: prolifération des T– IL-3: croissance des cellules hématopoïétiques– TNF-β: cytotoxique, activation endothélium et
macrophages (production de NO)– IFN-γ:
• activation des macrophages• ↑CMH• Switch Ig isotype• inhibition TH2
– GM-CSF: stimule les DC
II.C
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Les TH1 activent les macrophagesII.C
40D’après Clinical Microbiology Reviews, Janvier 2006
Les TH1 participent à l’activation des CTLII.C
TH1
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41D’après Kuby, 5ème édition
Les CTL reconnaissent des cellulesinfectées
II.C
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Les différentes étapes de la lyse par lesCTL
D’après Kuby, 5ème édition
1er contactT = 0 min
Réorganisation cytoplasmeT = 1 min
Réorganisation achevéeT = 4 min
Relarguage des granules et lyseT = 40 min
II.C
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Formation des pores dans la cellule cible
D’après Kuby, 5ème édition
II.C
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Le granzyme B entre dans la cellule cible:
Il clive la procaspase 8 en caspase 8 active initiant ainsi lacascade des caspases aboutissant à l’apoptose de lacellule cible.
Il peut également induire l’apoptose par la voiemitochondiale.
Voie granzyme / perforine
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Plan
I. Généralités
II. Les différentes phases de la réponse anti-infectieuse:
a. Activation des lymphocytes T naïfsb. Différenciation en lymphocytes effecteursc. Les mécanismes effecteurs
III. La mise en place de la mémoire immunitaire
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La mémoire immunologique
• La réponse mémoire persiste aprèsélimination du pathogène.
• Réponse plus rapide et plus forte lors d’uneré-infection.
• La plupart des cellules T mémoire sont àl’état de repos en absence de l’AG et unfaible % se divise peu fréquemment.
• L’IL-7 maintient la mémoire T en gal et l’IL-15celle des T CD8 plus particulièrement.
III.
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D’après Current Opinion in Immunology, Vol.16, 2004
Dynamique de la réponse T CD8pendant la phase aigue de l’infection
expansioncontraction
III.
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Induction des lymphocytes Tmémoire
Denombreuxeffecteurs
ont une 1/2vie courte etmeurent par
apoptose
III.
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Activation des CTL mémoire
Signal délivré par les TH1 (IL-2)requis pour l’activation desTCD8 naïfs.
Les CTL mémoire s’activentindépendamment du signalTH1.
D’après Kuby, 5ème édition
III.
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Mémoire et vaccination
Le principe de la vaccination contre desagents infectieux est basé sur la mémoireimmunitaire
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En résumé…
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Les phases de la réponse immune anti-infectieuseD’après Immunobiology6ème édition, Janeway.
innée adaptative
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La réponse immune anti-infectieuse
innée adaptative
mémoire
Concentrationseuil d’agent
infectieux
TCD4
LB TCD8
IFN α et βNK DC