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Universiteacute de Picardie Jules Verne
Faculteacute de Meacutedecine drsquoAmiens
Anneacutee 2017 thegravese Ndeg 2017- 3
VALEUR DU RAPPORT
NEUTROPHILESLYMPHOCYTES POUR
LE DIAGNOSTIC DES INFECTIONS
BACTERIENNES
THEgraveSE DETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE
Mention Speacutecialiteacute
Preacutesenteacutee et soutenue publiquement le 20 janvier 2017
Par Madame Agathe LEGRAIN
Preacutesident du Jury
Monsieur le Professeur Pierre DUHAUT
Juges
Monsieur le Professeur Jean-Luc SCHMIT
Madame le Professeur Sandrine CASTELAIN
Monsieur le Professeur Julien MAIZEL
Directeur de thegravese
Monsieur le Docteur Jean SCHMIDT
REMERCIEMENTS
Agrave Monsieur le Professeur Pierre DUHAUT
Professeur des Universiteacutes-Praticien Hospitalier
(Meacutedecine Interne)
Chef du service de Meacutedecine interne et maladies systeacutemiques
Pocircle Meacutedico-chirurgical digestif reacutenal infectieux meacutedecine interne et endocrinologie
(DRIME)
Merci de votre enseignement
Evoluer dans votre service a eacuteteacute un privilegravege
Merci de me faire lrsquohonneur de preacutesider mon jury
Agrave Monsieur le Professeur Jean-Luc SCHMIT
Professeur des Universiteacutes-Praticien Hospitalier
(Maladies infectieuses et tropicales)
Responsable du service des maladies infectieuses et tropicales
Pocircle Meacutedico-chirurgical digestif reacutenal infectieux meacutedecine interne et endocrinologie
(DRIME)
Chevalier dans lrsquoOrdre des Palmes Acadeacutemiques
Votre passion pour la meacutedecine et votre humaniteacute sont un exemple
Je suis fiegravere de pouvoir continuer agrave apprendre et exercer dans votre service
Merci de me faire lrsquohonneur de participer agrave ce jury
Agrave Madame le Professeur Sandrine CASTELAIN
Professeur des Universiteacutes ndash Praticien Hospitalier
(Bacteacuteriologie virologie-hygiegravene hospitaliegravere)
Laboratoire de Bacteacuteriologie et Virologie
Pocircle biologie pharmacie et santeacute des populations
Merci de mrsquoavoir ouvert les portes de votre laboratoire pour que je complegravete ma formation
drsquoinfectiologue
Merci de me faire lrsquohonneur de participer agrave ce jury
Agrave Monsieur le Professeur Julien MAIZEL
Professeur des Universiteacutes-Praticien Hospitalier
(Reacuteanimation meacutedecine drsquourgence)
Deacutecouvrir la reacuteanimation agrave tes cocircteacutes a eacuteteacute enrichissant tant sur le plan humain que des
connaissances
Ta peacutedagogie ta rigueur et ta disponibiliteacute ont contribueacute agrave rendre cette discipline passionnante
agrave mes yeux
Merci de me faire lrsquohonneur de participer agrave ce jury
A Monsieur le Docteur Jean SCHMIDT
Maicirctre de Confeacuterences des Universiteacutes - Praticien Hospitalier
Meacutedecine interne
Jrsquoai beaucoup appris agrave tes cocircteacutes au cours de cet internat
Ton calme et ta conscience professionnelle au cours des deux semestres passeacutes en meacutedecine interne
mrsquoont aideacute agrave progresser
Merci drsquoavoir dirigeacute ce travail de ta patience et de tes conseils
La preacutesentation de cette thegravese signe la fin de douze ans de travail drsquoeacutemotions de doutes de
joies et surtout de rencontres qui contribuent agrave la construction de la personne et du meacutedecin
que je suis devenu
Crsquoest pour moi lrsquooccasion de vous remercier Je nrsquoen serai pas lagrave sans
Les meacutedecins qui mrsquoont accompagneacutee dans ma formation et ont renforceacute lrsquoenvie de faire ce
meacutetier
En meacutedecine interne Le Professeur Ducroix pour avoir fait germer ma vocation
drsquointerniste et pour nos eacutechanges jardiniers Docteur Smail pour son dynamisme
communicatif Valery pour son enthousiasme et sa geacuteneacuterositeacute
En neacutephrologie Le Docteur Makdassi pour son amour infini de la neacutephrologie
En heacutematologie Le Professeur Marolleau pour son enthousiasme Bruno Royer
laquo Monsieur Gentil raquo pour son deacutevouement et sa franchise Beacuterengegravere pour sa force et
son humiliteacute Anne pour sa sensibiliteacute
En reacuteanimation meacutedicale Loay pour son investissement et son envie de nous apprendre
Bertrand de Cagny pour lrsquoimportance du travail laquo bien fait raquo et du bon sens avant tout
En rhumatologie Franck pour les heures passeacutees agrave deacutecortiquer des rachis et sacro-
iliaques avec passion
En pathologies infectieuses Nathalie Landgraf et le Dr Pik pour avoir suivi mes
premiers pas drsquointerne Youssef pour ses conseils au quotidien et son envie de partager
les connaissances Jean-Philippe pour les discussions passeacutees et futures sur nos passions
communes et lrsquoenvie de faire bouger les choses Ceacutedric pour son aide preacutecieuse dans
mon parcours
Mes co-internes qui sont devenus au fil des ans bien plus que des collegravegues Gaeumllle Fanny
Chloeacute Xiaoli Morgane Coralie Marie Anne Charlotte Juliette Xavier Amandine Mathieu
Alexis Pierre-Yves Chandra Magalie Opheacutelie Leacutea Caroline Alice Thibaut Ines Julien
Reacutemy et Guillaume pour les collaborations anciennes et futures
Les eacutequipes para meacutedicales Monsieur Degouy Laure laquo trsquoes belle raquo Leacuteonie Karine Steacutephanie
Virginie Charlotte Manue Laiumlla Elise Astrid Martine Ceacuteline Claire Lucile Catherine
Eleacuteonore Camille Lucie Ela Lydia Gwen Isabelle Emilie Peacutepette Manue Sylvie Ceacuteline
Valeacuterie Sabine Thomas Willy Adrien Aymeric Mathieu Laure Meacutelanie Julie Sam Anne
Camille Assita et ceux que jrsquooublie pour donner un sens au mot laquo eacutequipe raquo
Les secreacutetaires Perrine Brigitte Catherine Veacutero et Isabelle pour leur disponibiliteacute et leur
patience
Mes oncles et tantes cousins et cousines pour avoir suivi de pregraves ou de loin mon parcours et
mrsquoavoir toujours encourageacute Particuliegraverement Claire et Ying pour les ballades irlandaises Marie
pour Pascal Adrien et Eneli pour lrsquoaccueil Versaillais Pierre-Edouard et Alix pour les vireacutees
parisiennes Lucie pour les fous rires sur le chemin de lrsquoeacutecole Mes filleules Rachel et Gladys
pour les bons moments
Isabelle et Gaby Manue et Seb Sophie Johan et Magalie pour les metkas kluskis cours de
tricot et de couture agrave venir parce qursquoil nrsquoy a pas que le boulot dans la vie hellip
Les copains de lrsquoexternat ceux que je ne vois plus beaucoup mais que je nrsquooublie pas Sophie
laquo mon poussin raquo Jade Christophe Caro Rami Nima Max Julien Rita Yassine Hamza
Hamidour Hassan William Laurent Alexis Christohellip
Emilie ma kiasse pour les fous rires deacutelires rendez-vous au coin et monaco au Kerry
Rosa pour la P1 ses repas ses QCM stress vireacutees lilloises et champecirctres pleines de secrets
pour les micro-pauses et micro-siestes
Reacutemi mon fils et Emilie Ben et Eugeacutenie Raphael Bonne-Santeacute et Aureacutelie Xavier et Julie Nico
et Emilie pour me rappeler qursquoil y a une belle vie en dehors des hocircpitaux et des bouquins
Ceux qui de chefs sont passeacutes au rang drsquoamis Francois pour les pizzas en garde et les check-
list Marianne pour eacuteclairer cette sombre discipline qursquoest la dialyse Pauline pour sa douceur
et sa confiance Florence pour sa bonne humeur
Cleacutement G pour son soutien et pour les secrets plus si secrets
Myriam pour le soleil qursquoelle apporte agrave son contact
Audrey pour son seacuterieux un brin audacieux et tellement attachant
Marie pour ces deux semestres pour les eacutechos de tophii et les pizzas maison plus ou moins
partageacutees
Beacutebeacute Sarah pour les pauses-goucircter les eacutechographies secregravetes et les eacutepis agrave deux
Cleacutement Brault laquo Mister Sandman raquo pour les petites musiques textos incongrus pour ses cours
sur les zombis et le Horton (aussi) Mathilde pour son sourire et son brin de folie qui ont
contribueacute agrave rendre le semestre de reacutea aussi incroyable
Pauline laquo Paulette raquo ma collegravegue de congregraves pour les craquages de fin de stage les theacutes et la
soucieuse relecture de ce papier
Maryam pour sa bonne humeur et son eacutecoute attentive quand on en a besoin
Maelle pour les fous rires agrave Creil et par la suite pour ecirctre un peu chti au fond drsquoelle pour le
caramel quand mecircme
Xavier pour les renards pour les coups de folie et apeacuteros improviseacutes Jess pour apporter un peu
du Nord agrave notre quotidien picard pour la colocrsquo et pour son soutien hellip viril
Maiteacute pour son vrai management drsquoune drocircle drsquoeacutequipe drsquointernes pour sa sensibiliteacute et les
visites inoubliables Jeacuterocircme pour ta patience dans nos soireacutees un peu trop laquo meacutedecins raquo
Yoann pour les trucs en -ose les clips les pommes de terre les imitations pour le mec de chez
Tung et les soireacutees pyjamas Ceacutecile pour son optimisme et ses conseils toujours preacutecieux pour
les fraises et les petits pains agrave la cannelle
Dimitri laquo Philippe raquo laquo Benjamrsquo raquo pour les catheacutes les sushis et les bagarres pour avoir eacuteteacute un
co-interne et un chef agrave la hauteur Aureacutelie pour sa bonne humeur et son courage agrave nous eacutecouter
raconter les mecircmes histoires
Annis pour lrsquointeacute et ses apeacuteros un peu fous pour les soireacutees BU les escapades agrave Rome Ubud
Amsterdam et les photos pour rester toi jusque dans les chemins de halage Mathilde pour ecirctre
agrave la hauteur de ce sacreacute bonhomme
Steacutephane mon fregravere plus que confregravere pour ecirctre lagrave depuis le syndrome cave supeacuterieur jusqursquoagrave
aujourdrsquohui des repas MTV aux soireacutees top-chef des sous colles au craquage post ECN pour
les Batelrsquos et la reacutea Calmette pour ton humaniteacute qui font de toi un ami et meacutedecin en or Aureacutelie
pour ton appui pendant toutes ces anneacutees tes petits plats et attentions pour les larmes de joie
plutocirct reacutecurrentes et pour les futures escapades agrave 7
Louison Octave Quentin Cleacutea Rose Auguste Aline Romane Marc Bastien Baptiste
Romain Luna Enzo Lola Zoeacute Samuel Gustave Maxime Thomas Nelson Harvey pour nous
rappeler ce qui compte vraiment
Papy et Mamie pour leur amour et leurs penseacutees
Mamie pour ecirctre si fiegravere de nous Jrsquoaurais aimeacute que tu sois lagrave aujourdrsquohui
Et puis il y a ceux pour qui les mots ne suffisent pas
Ma famille pour rester toujours solide et unie pour passer les eacutepreuves et les bons moments
ensemble Pour mrsquoavoir soutenue dans mes angoisses mes doutes et malgreacute mes humeurs Pour
avoir fait ce que je suis aujourdrsquohui
Mathilde mon chou-cheacuteri ma meilleure pour son eacutecoute et sa patience agrave mon contact pas
toujours facile
Antoine pour son flegme en toute circonstance et ses attentions discregravetes mais toujours justes
Mon pegravere pour mrsquoavoir donneacute le goucirct de la science pour son soutien agrave toute eacutepreuve et sa fierteacute
Ma megravere pour mrsquoavoir fait comprendre qursquoon ne se construit qursquoau contact des autres et pour
son incroyable humaniteacute
Julien pour mrsquoaider agrave me deacutepasser tous les jours
Pour ton amour ta patience et ton eacutecoute
Pour continuer agrave me faire rire mecircme si je suis parfois la seule
Pour ton exigence et ton refus drsquoecirctre laquo comme tout le monde raquo
Pour ecirctre un pegravere incroyable pour Zacharie
Pour ecirctre toi et mrsquoavoir aideacute agrave devenir moi
Agrave Zacharie
Table des matiegraveres RESUME 1
ABSTRACT 2
INTRODUCTION 3
I Contexte 3
II Marqueurs biologiques usuels 4
1 La CRP 4
2 La PCT 5
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL) 6
MATERIEL ET METHODES 10
I Patients 10
II Diagnostic 10
III Pronostic 12
IV Analyse statistique 13
RESULTATS 15
I Description de la population 15
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion 15
2 Diagnostics de sortie 16
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes 18
4 Infections bacteacuteriennes 18
II RNL 22
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies 22
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels 24
3 Analyse de sensibiliteacute 25
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie 26
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans 26
1 Description de la population 26
2 Calcul du RNL 26
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP 28
IV RNL et pronostic 29
DISCUSSION 31
I Reacutesultats 31
II Gold standard 31
III Population eacutetudieacutee 33
IV Le RNL 34
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien 34
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL 34
3 Inteacuterecirct pronostique 35
4 Autres utilisations du RNL 36
CONCLUSION 37
BIBLIOGRAPHIE 38
1
RESUME
Introduction En reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne les polynucleacuteaires neutrophiles (PNN)
circulants augmentent tandis que les lymphocytes diminuent par redistribution et majoration de
leur apoptose Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du Rapport Neutrophiles sur
Lymphocytes (RNL) pour diffeacuterencier une eacutetiologie bacteacuterienne drsquoune autre cause devant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire chez un patient hospitaliseacute dans un service de meacutedecine
interne conventionnel
Mateacuteriels et meacutethodes Nous avons reacutealiseacute une eacutetude reacutetrospective observationnelle sur les
patients hospitaliseacutes en 2014 pour une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Leurs donneacutees
cliniques biologiques et examens microbiologiques et radiologiques eacutetaient recueillis Ils
eacutetaient classeacutes en fonction du diagnostic final eacutetabli (bacteacuterien viral parasitaire thrombotique
neacuteoplasique inflammatoire ou autre) La valeur diagnostique du RNL pour les infections
bacteacuteriennes eacutetait compareacutee agrave celle de la CRP de la PCT et au nombre de PNN
Reacutesultats 339 patients ont eacuteteacute inclus Une infection bacteacuterienne eacutetait diagnostiqueacutee dans 38
des cas Le RNL meacutedian eacutetait de 959 [547-1670] chez les patients preacutesentant une infection
bacteacuterienne versus 538 [340-870] p lt 00001 chez les autres Au seuil optimal de 82 la
sensibiliteacute du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne eacutetait de 61 [IC 95 (52-69)]
la speacutecificiteacute de 73 [IC 95 (66-81)] Lrsquoaire sous la courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95
(063-076)] sans diffeacuterence significative avec lrsquoaire sous la courbe ROC de la CRP ou de la
PCT
Conclusion Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission constitue un argument pour une origine bacteacuterienne
agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Ces valeurs doivent ecirctre confirmeacutees sur une
cohorte prospective
Mots cleacutes Rapport Neutrophiles sur Lymphocytes Infection bacteacuterienne PCT Diagnostic
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
REMERCIEMENTS
Agrave Monsieur le Professeur Pierre DUHAUT
Professeur des Universiteacutes-Praticien Hospitalier
(Meacutedecine Interne)
Chef du service de Meacutedecine interne et maladies systeacutemiques
Pocircle Meacutedico-chirurgical digestif reacutenal infectieux meacutedecine interne et endocrinologie
(DRIME)
Merci de votre enseignement
Evoluer dans votre service a eacuteteacute un privilegravege
Merci de me faire lrsquohonneur de preacutesider mon jury
Agrave Monsieur le Professeur Jean-Luc SCHMIT
Professeur des Universiteacutes-Praticien Hospitalier
(Maladies infectieuses et tropicales)
Responsable du service des maladies infectieuses et tropicales
Pocircle Meacutedico-chirurgical digestif reacutenal infectieux meacutedecine interne et endocrinologie
(DRIME)
Chevalier dans lrsquoOrdre des Palmes Acadeacutemiques
Votre passion pour la meacutedecine et votre humaniteacute sont un exemple
Je suis fiegravere de pouvoir continuer agrave apprendre et exercer dans votre service
Merci de me faire lrsquohonneur de participer agrave ce jury
Agrave Madame le Professeur Sandrine CASTELAIN
Professeur des Universiteacutes ndash Praticien Hospitalier
(Bacteacuteriologie virologie-hygiegravene hospitaliegravere)
Laboratoire de Bacteacuteriologie et Virologie
Pocircle biologie pharmacie et santeacute des populations
Merci de mrsquoavoir ouvert les portes de votre laboratoire pour que je complegravete ma formation
drsquoinfectiologue
Merci de me faire lrsquohonneur de participer agrave ce jury
Agrave Monsieur le Professeur Julien MAIZEL
Professeur des Universiteacutes-Praticien Hospitalier
(Reacuteanimation meacutedecine drsquourgence)
Deacutecouvrir la reacuteanimation agrave tes cocircteacutes a eacuteteacute enrichissant tant sur le plan humain que des
connaissances
Ta peacutedagogie ta rigueur et ta disponibiliteacute ont contribueacute agrave rendre cette discipline passionnante
agrave mes yeux
Merci de me faire lrsquohonneur de participer agrave ce jury
A Monsieur le Docteur Jean SCHMIDT
Maicirctre de Confeacuterences des Universiteacutes - Praticien Hospitalier
Meacutedecine interne
Jrsquoai beaucoup appris agrave tes cocircteacutes au cours de cet internat
Ton calme et ta conscience professionnelle au cours des deux semestres passeacutes en meacutedecine interne
mrsquoont aideacute agrave progresser
Merci drsquoavoir dirigeacute ce travail de ta patience et de tes conseils
La preacutesentation de cette thegravese signe la fin de douze ans de travail drsquoeacutemotions de doutes de
joies et surtout de rencontres qui contribuent agrave la construction de la personne et du meacutedecin
que je suis devenu
Crsquoest pour moi lrsquooccasion de vous remercier Je nrsquoen serai pas lagrave sans
Les meacutedecins qui mrsquoont accompagneacutee dans ma formation et ont renforceacute lrsquoenvie de faire ce
meacutetier
En meacutedecine interne Le Professeur Ducroix pour avoir fait germer ma vocation
drsquointerniste et pour nos eacutechanges jardiniers Docteur Smail pour son dynamisme
communicatif Valery pour son enthousiasme et sa geacuteneacuterositeacute
En neacutephrologie Le Docteur Makdassi pour son amour infini de la neacutephrologie
En heacutematologie Le Professeur Marolleau pour son enthousiasme Bruno Royer
laquo Monsieur Gentil raquo pour son deacutevouement et sa franchise Beacuterengegravere pour sa force et
son humiliteacute Anne pour sa sensibiliteacute
En reacuteanimation meacutedicale Loay pour son investissement et son envie de nous apprendre
Bertrand de Cagny pour lrsquoimportance du travail laquo bien fait raquo et du bon sens avant tout
En rhumatologie Franck pour les heures passeacutees agrave deacutecortiquer des rachis et sacro-
iliaques avec passion
En pathologies infectieuses Nathalie Landgraf et le Dr Pik pour avoir suivi mes
premiers pas drsquointerne Youssef pour ses conseils au quotidien et son envie de partager
les connaissances Jean-Philippe pour les discussions passeacutees et futures sur nos passions
communes et lrsquoenvie de faire bouger les choses Ceacutedric pour son aide preacutecieuse dans
mon parcours
Mes co-internes qui sont devenus au fil des ans bien plus que des collegravegues Gaeumllle Fanny
Chloeacute Xiaoli Morgane Coralie Marie Anne Charlotte Juliette Xavier Amandine Mathieu
Alexis Pierre-Yves Chandra Magalie Opheacutelie Leacutea Caroline Alice Thibaut Ines Julien
Reacutemy et Guillaume pour les collaborations anciennes et futures
Les eacutequipes para meacutedicales Monsieur Degouy Laure laquo trsquoes belle raquo Leacuteonie Karine Steacutephanie
Virginie Charlotte Manue Laiumlla Elise Astrid Martine Ceacuteline Claire Lucile Catherine
Eleacuteonore Camille Lucie Ela Lydia Gwen Isabelle Emilie Peacutepette Manue Sylvie Ceacuteline
Valeacuterie Sabine Thomas Willy Adrien Aymeric Mathieu Laure Meacutelanie Julie Sam Anne
Camille Assita et ceux que jrsquooublie pour donner un sens au mot laquo eacutequipe raquo
Les secreacutetaires Perrine Brigitte Catherine Veacutero et Isabelle pour leur disponibiliteacute et leur
patience
Mes oncles et tantes cousins et cousines pour avoir suivi de pregraves ou de loin mon parcours et
mrsquoavoir toujours encourageacute Particuliegraverement Claire et Ying pour les ballades irlandaises Marie
pour Pascal Adrien et Eneli pour lrsquoaccueil Versaillais Pierre-Edouard et Alix pour les vireacutees
parisiennes Lucie pour les fous rires sur le chemin de lrsquoeacutecole Mes filleules Rachel et Gladys
pour les bons moments
Isabelle et Gaby Manue et Seb Sophie Johan et Magalie pour les metkas kluskis cours de
tricot et de couture agrave venir parce qursquoil nrsquoy a pas que le boulot dans la vie hellip
Les copains de lrsquoexternat ceux que je ne vois plus beaucoup mais que je nrsquooublie pas Sophie
laquo mon poussin raquo Jade Christophe Caro Rami Nima Max Julien Rita Yassine Hamza
Hamidour Hassan William Laurent Alexis Christohellip
Emilie ma kiasse pour les fous rires deacutelires rendez-vous au coin et monaco au Kerry
Rosa pour la P1 ses repas ses QCM stress vireacutees lilloises et champecirctres pleines de secrets
pour les micro-pauses et micro-siestes
Reacutemi mon fils et Emilie Ben et Eugeacutenie Raphael Bonne-Santeacute et Aureacutelie Xavier et Julie Nico
et Emilie pour me rappeler qursquoil y a une belle vie en dehors des hocircpitaux et des bouquins
Ceux qui de chefs sont passeacutes au rang drsquoamis Francois pour les pizzas en garde et les check-
list Marianne pour eacuteclairer cette sombre discipline qursquoest la dialyse Pauline pour sa douceur
et sa confiance Florence pour sa bonne humeur
Cleacutement G pour son soutien et pour les secrets plus si secrets
Myriam pour le soleil qursquoelle apporte agrave son contact
Audrey pour son seacuterieux un brin audacieux et tellement attachant
Marie pour ces deux semestres pour les eacutechos de tophii et les pizzas maison plus ou moins
partageacutees
Beacutebeacute Sarah pour les pauses-goucircter les eacutechographies secregravetes et les eacutepis agrave deux
Cleacutement Brault laquo Mister Sandman raquo pour les petites musiques textos incongrus pour ses cours
sur les zombis et le Horton (aussi) Mathilde pour son sourire et son brin de folie qui ont
contribueacute agrave rendre le semestre de reacutea aussi incroyable
Pauline laquo Paulette raquo ma collegravegue de congregraves pour les craquages de fin de stage les theacutes et la
soucieuse relecture de ce papier
Maryam pour sa bonne humeur et son eacutecoute attentive quand on en a besoin
Maelle pour les fous rires agrave Creil et par la suite pour ecirctre un peu chti au fond drsquoelle pour le
caramel quand mecircme
Xavier pour les renards pour les coups de folie et apeacuteros improviseacutes Jess pour apporter un peu
du Nord agrave notre quotidien picard pour la colocrsquo et pour son soutien hellip viril
Maiteacute pour son vrai management drsquoune drocircle drsquoeacutequipe drsquointernes pour sa sensibiliteacute et les
visites inoubliables Jeacuterocircme pour ta patience dans nos soireacutees un peu trop laquo meacutedecins raquo
Yoann pour les trucs en -ose les clips les pommes de terre les imitations pour le mec de chez
Tung et les soireacutees pyjamas Ceacutecile pour son optimisme et ses conseils toujours preacutecieux pour
les fraises et les petits pains agrave la cannelle
Dimitri laquo Philippe raquo laquo Benjamrsquo raquo pour les catheacutes les sushis et les bagarres pour avoir eacuteteacute un
co-interne et un chef agrave la hauteur Aureacutelie pour sa bonne humeur et son courage agrave nous eacutecouter
raconter les mecircmes histoires
Annis pour lrsquointeacute et ses apeacuteros un peu fous pour les soireacutees BU les escapades agrave Rome Ubud
Amsterdam et les photos pour rester toi jusque dans les chemins de halage Mathilde pour ecirctre
agrave la hauteur de ce sacreacute bonhomme
Steacutephane mon fregravere plus que confregravere pour ecirctre lagrave depuis le syndrome cave supeacuterieur jusqursquoagrave
aujourdrsquohui des repas MTV aux soireacutees top-chef des sous colles au craquage post ECN pour
les Batelrsquos et la reacutea Calmette pour ton humaniteacute qui font de toi un ami et meacutedecin en or Aureacutelie
pour ton appui pendant toutes ces anneacutees tes petits plats et attentions pour les larmes de joie
plutocirct reacutecurrentes et pour les futures escapades agrave 7
Louison Octave Quentin Cleacutea Rose Auguste Aline Romane Marc Bastien Baptiste
Romain Luna Enzo Lola Zoeacute Samuel Gustave Maxime Thomas Nelson Harvey pour nous
rappeler ce qui compte vraiment
Papy et Mamie pour leur amour et leurs penseacutees
Mamie pour ecirctre si fiegravere de nous Jrsquoaurais aimeacute que tu sois lagrave aujourdrsquohui
Et puis il y a ceux pour qui les mots ne suffisent pas
Ma famille pour rester toujours solide et unie pour passer les eacutepreuves et les bons moments
ensemble Pour mrsquoavoir soutenue dans mes angoisses mes doutes et malgreacute mes humeurs Pour
avoir fait ce que je suis aujourdrsquohui
Mathilde mon chou-cheacuteri ma meilleure pour son eacutecoute et sa patience agrave mon contact pas
toujours facile
Antoine pour son flegme en toute circonstance et ses attentions discregravetes mais toujours justes
Mon pegravere pour mrsquoavoir donneacute le goucirct de la science pour son soutien agrave toute eacutepreuve et sa fierteacute
Ma megravere pour mrsquoavoir fait comprendre qursquoon ne se construit qursquoau contact des autres et pour
son incroyable humaniteacute
Julien pour mrsquoaider agrave me deacutepasser tous les jours
Pour ton amour ta patience et ton eacutecoute
Pour continuer agrave me faire rire mecircme si je suis parfois la seule
Pour ton exigence et ton refus drsquoecirctre laquo comme tout le monde raquo
Pour ecirctre un pegravere incroyable pour Zacharie
Pour ecirctre toi et mrsquoavoir aideacute agrave devenir moi
Agrave Zacharie
Table des matiegraveres RESUME 1
ABSTRACT 2
INTRODUCTION 3
I Contexte 3
II Marqueurs biologiques usuels 4
1 La CRP 4
2 La PCT 5
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL) 6
MATERIEL ET METHODES 10
I Patients 10
II Diagnostic 10
III Pronostic 12
IV Analyse statistique 13
RESULTATS 15
I Description de la population 15
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion 15
2 Diagnostics de sortie 16
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes 18
4 Infections bacteacuteriennes 18
II RNL 22
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies 22
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels 24
3 Analyse de sensibiliteacute 25
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie 26
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans 26
1 Description de la population 26
2 Calcul du RNL 26
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP 28
IV RNL et pronostic 29
DISCUSSION 31
I Reacutesultats 31
II Gold standard 31
III Population eacutetudieacutee 33
IV Le RNL 34
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien 34
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL 34
3 Inteacuterecirct pronostique 35
4 Autres utilisations du RNL 36
CONCLUSION 37
BIBLIOGRAPHIE 38
1
RESUME
Introduction En reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne les polynucleacuteaires neutrophiles (PNN)
circulants augmentent tandis que les lymphocytes diminuent par redistribution et majoration de
leur apoptose Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du Rapport Neutrophiles sur
Lymphocytes (RNL) pour diffeacuterencier une eacutetiologie bacteacuterienne drsquoune autre cause devant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire chez un patient hospitaliseacute dans un service de meacutedecine
interne conventionnel
Mateacuteriels et meacutethodes Nous avons reacutealiseacute une eacutetude reacutetrospective observationnelle sur les
patients hospitaliseacutes en 2014 pour une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Leurs donneacutees
cliniques biologiques et examens microbiologiques et radiologiques eacutetaient recueillis Ils
eacutetaient classeacutes en fonction du diagnostic final eacutetabli (bacteacuterien viral parasitaire thrombotique
neacuteoplasique inflammatoire ou autre) La valeur diagnostique du RNL pour les infections
bacteacuteriennes eacutetait compareacutee agrave celle de la CRP de la PCT et au nombre de PNN
Reacutesultats 339 patients ont eacuteteacute inclus Une infection bacteacuterienne eacutetait diagnostiqueacutee dans 38
des cas Le RNL meacutedian eacutetait de 959 [547-1670] chez les patients preacutesentant une infection
bacteacuterienne versus 538 [340-870] p lt 00001 chez les autres Au seuil optimal de 82 la
sensibiliteacute du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne eacutetait de 61 [IC 95 (52-69)]
la speacutecificiteacute de 73 [IC 95 (66-81)] Lrsquoaire sous la courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95
(063-076)] sans diffeacuterence significative avec lrsquoaire sous la courbe ROC de la CRP ou de la
PCT
Conclusion Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission constitue un argument pour une origine bacteacuterienne
agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Ces valeurs doivent ecirctre confirmeacutees sur une
cohorte prospective
Mots cleacutes Rapport Neutrophiles sur Lymphocytes Infection bacteacuterienne PCT Diagnostic
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
Agrave Monsieur le Professeur Jean-Luc SCHMIT
Professeur des Universiteacutes-Praticien Hospitalier
(Maladies infectieuses et tropicales)
Responsable du service des maladies infectieuses et tropicales
Pocircle Meacutedico-chirurgical digestif reacutenal infectieux meacutedecine interne et endocrinologie
(DRIME)
Chevalier dans lrsquoOrdre des Palmes Acadeacutemiques
Votre passion pour la meacutedecine et votre humaniteacute sont un exemple
Je suis fiegravere de pouvoir continuer agrave apprendre et exercer dans votre service
Merci de me faire lrsquohonneur de participer agrave ce jury
Agrave Madame le Professeur Sandrine CASTELAIN
Professeur des Universiteacutes ndash Praticien Hospitalier
(Bacteacuteriologie virologie-hygiegravene hospitaliegravere)
Laboratoire de Bacteacuteriologie et Virologie
Pocircle biologie pharmacie et santeacute des populations
Merci de mrsquoavoir ouvert les portes de votre laboratoire pour que je complegravete ma formation
drsquoinfectiologue
Merci de me faire lrsquohonneur de participer agrave ce jury
Agrave Monsieur le Professeur Julien MAIZEL
Professeur des Universiteacutes-Praticien Hospitalier
(Reacuteanimation meacutedecine drsquourgence)
Deacutecouvrir la reacuteanimation agrave tes cocircteacutes a eacuteteacute enrichissant tant sur le plan humain que des
connaissances
Ta peacutedagogie ta rigueur et ta disponibiliteacute ont contribueacute agrave rendre cette discipline passionnante
agrave mes yeux
Merci de me faire lrsquohonneur de participer agrave ce jury
A Monsieur le Docteur Jean SCHMIDT
Maicirctre de Confeacuterences des Universiteacutes - Praticien Hospitalier
Meacutedecine interne
Jrsquoai beaucoup appris agrave tes cocircteacutes au cours de cet internat
Ton calme et ta conscience professionnelle au cours des deux semestres passeacutes en meacutedecine interne
mrsquoont aideacute agrave progresser
Merci drsquoavoir dirigeacute ce travail de ta patience et de tes conseils
La preacutesentation de cette thegravese signe la fin de douze ans de travail drsquoeacutemotions de doutes de
joies et surtout de rencontres qui contribuent agrave la construction de la personne et du meacutedecin
que je suis devenu
Crsquoest pour moi lrsquooccasion de vous remercier Je nrsquoen serai pas lagrave sans
Les meacutedecins qui mrsquoont accompagneacutee dans ma formation et ont renforceacute lrsquoenvie de faire ce
meacutetier
En meacutedecine interne Le Professeur Ducroix pour avoir fait germer ma vocation
drsquointerniste et pour nos eacutechanges jardiniers Docteur Smail pour son dynamisme
communicatif Valery pour son enthousiasme et sa geacuteneacuterositeacute
En neacutephrologie Le Docteur Makdassi pour son amour infini de la neacutephrologie
En heacutematologie Le Professeur Marolleau pour son enthousiasme Bruno Royer
laquo Monsieur Gentil raquo pour son deacutevouement et sa franchise Beacuterengegravere pour sa force et
son humiliteacute Anne pour sa sensibiliteacute
En reacuteanimation meacutedicale Loay pour son investissement et son envie de nous apprendre
Bertrand de Cagny pour lrsquoimportance du travail laquo bien fait raquo et du bon sens avant tout
En rhumatologie Franck pour les heures passeacutees agrave deacutecortiquer des rachis et sacro-
iliaques avec passion
En pathologies infectieuses Nathalie Landgraf et le Dr Pik pour avoir suivi mes
premiers pas drsquointerne Youssef pour ses conseils au quotidien et son envie de partager
les connaissances Jean-Philippe pour les discussions passeacutees et futures sur nos passions
communes et lrsquoenvie de faire bouger les choses Ceacutedric pour son aide preacutecieuse dans
mon parcours
Mes co-internes qui sont devenus au fil des ans bien plus que des collegravegues Gaeumllle Fanny
Chloeacute Xiaoli Morgane Coralie Marie Anne Charlotte Juliette Xavier Amandine Mathieu
Alexis Pierre-Yves Chandra Magalie Opheacutelie Leacutea Caroline Alice Thibaut Ines Julien
Reacutemy et Guillaume pour les collaborations anciennes et futures
Les eacutequipes para meacutedicales Monsieur Degouy Laure laquo trsquoes belle raquo Leacuteonie Karine Steacutephanie
Virginie Charlotte Manue Laiumlla Elise Astrid Martine Ceacuteline Claire Lucile Catherine
Eleacuteonore Camille Lucie Ela Lydia Gwen Isabelle Emilie Peacutepette Manue Sylvie Ceacuteline
Valeacuterie Sabine Thomas Willy Adrien Aymeric Mathieu Laure Meacutelanie Julie Sam Anne
Camille Assita et ceux que jrsquooublie pour donner un sens au mot laquo eacutequipe raquo
Les secreacutetaires Perrine Brigitte Catherine Veacutero et Isabelle pour leur disponibiliteacute et leur
patience
Mes oncles et tantes cousins et cousines pour avoir suivi de pregraves ou de loin mon parcours et
mrsquoavoir toujours encourageacute Particuliegraverement Claire et Ying pour les ballades irlandaises Marie
pour Pascal Adrien et Eneli pour lrsquoaccueil Versaillais Pierre-Edouard et Alix pour les vireacutees
parisiennes Lucie pour les fous rires sur le chemin de lrsquoeacutecole Mes filleules Rachel et Gladys
pour les bons moments
Isabelle et Gaby Manue et Seb Sophie Johan et Magalie pour les metkas kluskis cours de
tricot et de couture agrave venir parce qursquoil nrsquoy a pas que le boulot dans la vie hellip
Les copains de lrsquoexternat ceux que je ne vois plus beaucoup mais que je nrsquooublie pas Sophie
laquo mon poussin raquo Jade Christophe Caro Rami Nima Max Julien Rita Yassine Hamza
Hamidour Hassan William Laurent Alexis Christohellip
Emilie ma kiasse pour les fous rires deacutelires rendez-vous au coin et monaco au Kerry
Rosa pour la P1 ses repas ses QCM stress vireacutees lilloises et champecirctres pleines de secrets
pour les micro-pauses et micro-siestes
Reacutemi mon fils et Emilie Ben et Eugeacutenie Raphael Bonne-Santeacute et Aureacutelie Xavier et Julie Nico
et Emilie pour me rappeler qursquoil y a une belle vie en dehors des hocircpitaux et des bouquins
Ceux qui de chefs sont passeacutes au rang drsquoamis Francois pour les pizzas en garde et les check-
list Marianne pour eacuteclairer cette sombre discipline qursquoest la dialyse Pauline pour sa douceur
et sa confiance Florence pour sa bonne humeur
Cleacutement G pour son soutien et pour les secrets plus si secrets
Myriam pour le soleil qursquoelle apporte agrave son contact
Audrey pour son seacuterieux un brin audacieux et tellement attachant
Marie pour ces deux semestres pour les eacutechos de tophii et les pizzas maison plus ou moins
partageacutees
Beacutebeacute Sarah pour les pauses-goucircter les eacutechographies secregravetes et les eacutepis agrave deux
Cleacutement Brault laquo Mister Sandman raquo pour les petites musiques textos incongrus pour ses cours
sur les zombis et le Horton (aussi) Mathilde pour son sourire et son brin de folie qui ont
contribueacute agrave rendre le semestre de reacutea aussi incroyable
Pauline laquo Paulette raquo ma collegravegue de congregraves pour les craquages de fin de stage les theacutes et la
soucieuse relecture de ce papier
Maryam pour sa bonne humeur et son eacutecoute attentive quand on en a besoin
Maelle pour les fous rires agrave Creil et par la suite pour ecirctre un peu chti au fond drsquoelle pour le
caramel quand mecircme
Xavier pour les renards pour les coups de folie et apeacuteros improviseacutes Jess pour apporter un peu
du Nord agrave notre quotidien picard pour la colocrsquo et pour son soutien hellip viril
Maiteacute pour son vrai management drsquoune drocircle drsquoeacutequipe drsquointernes pour sa sensibiliteacute et les
visites inoubliables Jeacuterocircme pour ta patience dans nos soireacutees un peu trop laquo meacutedecins raquo
Yoann pour les trucs en -ose les clips les pommes de terre les imitations pour le mec de chez
Tung et les soireacutees pyjamas Ceacutecile pour son optimisme et ses conseils toujours preacutecieux pour
les fraises et les petits pains agrave la cannelle
Dimitri laquo Philippe raquo laquo Benjamrsquo raquo pour les catheacutes les sushis et les bagarres pour avoir eacuteteacute un
co-interne et un chef agrave la hauteur Aureacutelie pour sa bonne humeur et son courage agrave nous eacutecouter
raconter les mecircmes histoires
Annis pour lrsquointeacute et ses apeacuteros un peu fous pour les soireacutees BU les escapades agrave Rome Ubud
Amsterdam et les photos pour rester toi jusque dans les chemins de halage Mathilde pour ecirctre
agrave la hauteur de ce sacreacute bonhomme
Steacutephane mon fregravere plus que confregravere pour ecirctre lagrave depuis le syndrome cave supeacuterieur jusqursquoagrave
aujourdrsquohui des repas MTV aux soireacutees top-chef des sous colles au craquage post ECN pour
les Batelrsquos et la reacutea Calmette pour ton humaniteacute qui font de toi un ami et meacutedecin en or Aureacutelie
pour ton appui pendant toutes ces anneacutees tes petits plats et attentions pour les larmes de joie
plutocirct reacutecurrentes et pour les futures escapades agrave 7
Louison Octave Quentin Cleacutea Rose Auguste Aline Romane Marc Bastien Baptiste
Romain Luna Enzo Lola Zoeacute Samuel Gustave Maxime Thomas Nelson Harvey pour nous
rappeler ce qui compte vraiment
Papy et Mamie pour leur amour et leurs penseacutees
Mamie pour ecirctre si fiegravere de nous Jrsquoaurais aimeacute que tu sois lagrave aujourdrsquohui
Et puis il y a ceux pour qui les mots ne suffisent pas
Ma famille pour rester toujours solide et unie pour passer les eacutepreuves et les bons moments
ensemble Pour mrsquoavoir soutenue dans mes angoisses mes doutes et malgreacute mes humeurs Pour
avoir fait ce que je suis aujourdrsquohui
Mathilde mon chou-cheacuteri ma meilleure pour son eacutecoute et sa patience agrave mon contact pas
toujours facile
Antoine pour son flegme en toute circonstance et ses attentions discregravetes mais toujours justes
Mon pegravere pour mrsquoavoir donneacute le goucirct de la science pour son soutien agrave toute eacutepreuve et sa fierteacute
Ma megravere pour mrsquoavoir fait comprendre qursquoon ne se construit qursquoau contact des autres et pour
son incroyable humaniteacute
Julien pour mrsquoaider agrave me deacutepasser tous les jours
Pour ton amour ta patience et ton eacutecoute
Pour continuer agrave me faire rire mecircme si je suis parfois la seule
Pour ton exigence et ton refus drsquoecirctre laquo comme tout le monde raquo
Pour ecirctre un pegravere incroyable pour Zacharie
Pour ecirctre toi et mrsquoavoir aideacute agrave devenir moi
Agrave Zacharie
Table des matiegraveres RESUME 1
ABSTRACT 2
INTRODUCTION 3
I Contexte 3
II Marqueurs biologiques usuels 4
1 La CRP 4
2 La PCT 5
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL) 6
MATERIEL ET METHODES 10
I Patients 10
II Diagnostic 10
III Pronostic 12
IV Analyse statistique 13
RESULTATS 15
I Description de la population 15
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion 15
2 Diagnostics de sortie 16
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes 18
4 Infections bacteacuteriennes 18
II RNL 22
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies 22
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels 24
3 Analyse de sensibiliteacute 25
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie 26
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans 26
1 Description de la population 26
2 Calcul du RNL 26
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP 28
IV RNL et pronostic 29
DISCUSSION 31
I Reacutesultats 31
II Gold standard 31
III Population eacutetudieacutee 33
IV Le RNL 34
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien 34
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL 34
3 Inteacuterecirct pronostique 35
4 Autres utilisations du RNL 36
CONCLUSION 37
BIBLIOGRAPHIE 38
1
RESUME
Introduction En reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne les polynucleacuteaires neutrophiles (PNN)
circulants augmentent tandis que les lymphocytes diminuent par redistribution et majoration de
leur apoptose Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du Rapport Neutrophiles sur
Lymphocytes (RNL) pour diffeacuterencier une eacutetiologie bacteacuterienne drsquoune autre cause devant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire chez un patient hospitaliseacute dans un service de meacutedecine
interne conventionnel
Mateacuteriels et meacutethodes Nous avons reacutealiseacute une eacutetude reacutetrospective observationnelle sur les
patients hospitaliseacutes en 2014 pour une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Leurs donneacutees
cliniques biologiques et examens microbiologiques et radiologiques eacutetaient recueillis Ils
eacutetaient classeacutes en fonction du diagnostic final eacutetabli (bacteacuterien viral parasitaire thrombotique
neacuteoplasique inflammatoire ou autre) La valeur diagnostique du RNL pour les infections
bacteacuteriennes eacutetait compareacutee agrave celle de la CRP de la PCT et au nombre de PNN
Reacutesultats 339 patients ont eacuteteacute inclus Une infection bacteacuterienne eacutetait diagnostiqueacutee dans 38
des cas Le RNL meacutedian eacutetait de 959 [547-1670] chez les patients preacutesentant une infection
bacteacuterienne versus 538 [340-870] p lt 00001 chez les autres Au seuil optimal de 82 la
sensibiliteacute du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne eacutetait de 61 [IC 95 (52-69)]
la speacutecificiteacute de 73 [IC 95 (66-81)] Lrsquoaire sous la courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95
(063-076)] sans diffeacuterence significative avec lrsquoaire sous la courbe ROC de la CRP ou de la
PCT
Conclusion Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission constitue un argument pour une origine bacteacuterienne
agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Ces valeurs doivent ecirctre confirmeacutees sur une
cohorte prospective
Mots cleacutes Rapport Neutrophiles sur Lymphocytes Infection bacteacuterienne PCT Diagnostic
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
Agrave Madame le Professeur Sandrine CASTELAIN
Professeur des Universiteacutes ndash Praticien Hospitalier
(Bacteacuteriologie virologie-hygiegravene hospitaliegravere)
Laboratoire de Bacteacuteriologie et Virologie
Pocircle biologie pharmacie et santeacute des populations
Merci de mrsquoavoir ouvert les portes de votre laboratoire pour que je complegravete ma formation
drsquoinfectiologue
Merci de me faire lrsquohonneur de participer agrave ce jury
Agrave Monsieur le Professeur Julien MAIZEL
Professeur des Universiteacutes-Praticien Hospitalier
(Reacuteanimation meacutedecine drsquourgence)
Deacutecouvrir la reacuteanimation agrave tes cocircteacutes a eacuteteacute enrichissant tant sur le plan humain que des
connaissances
Ta peacutedagogie ta rigueur et ta disponibiliteacute ont contribueacute agrave rendre cette discipline passionnante
agrave mes yeux
Merci de me faire lrsquohonneur de participer agrave ce jury
A Monsieur le Docteur Jean SCHMIDT
Maicirctre de Confeacuterences des Universiteacutes - Praticien Hospitalier
Meacutedecine interne
Jrsquoai beaucoup appris agrave tes cocircteacutes au cours de cet internat
Ton calme et ta conscience professionnelle au cours des deux semestres passeacutes en meacutedecine interne
mrsquoont aideacute agrave progresser
Merci drsquoavoir dirigeacute ce travail de ta patience et de tes conseils
La preacutesentation de cette thegravese signe la fin de douze ans de travail drsquoeacutemotions de doutes de
joies et surtout de rencontres qui contribuent agrave la construction de la personne et du meacutedecin
que je suis devenu
Crsquoest pour moi lrsquooccasion de vous remercier Je nrsquoen serai pas lagrave sans
Les meacutedecins qui mrsquoont accompagneacutee dans ma formation et ont renforceacute lrsquoenvie de faire ce
meacutetier
En meacutedecine interne Le Professeur Ducroix pour avoir fait germer ma vocation
drsquointerniste et pour nos eacutechanges jardiniers Docteur Smail pour son dynamisme
communicatif Valery pour son enthousiasme et sa geacuteneacuterositeacute
En neacutephrologie Le Docteur Makdassi pour son amour infini de la neacutephrologie
En heacutematologie Le Professeur Marolleau pour son enthousiasme Bruno Royer
laquo Monsieur Gentil raquo pour son deacutevouement et sa franchise Beacuterengegravere pour sa force et
son humiliteacute Anne pour sa sensibiliteacute
En reacuteanimation meacutedicale Loay pour son investissement et son envie de nous apprendre
Bertrand de Cagny pour lrsquoimportance du travail laquo bien fait raquo et du bon sens avant tout
En rhumatologie Franck pour les heures passeacutees agrave deacutecortiquer des rachis et sacro-
iliaques avec passion
En pathologies infectieuses Nathalie Landgraf et le Dr Pik pour avoir suivi mes
premiers pas drsquointerne Youssef pour ses conseils au quotidien et son envie de partager
les connaissances Jean-Philippe pour les discussions passeacutees et futures sur nos passions
communes et lrsquoenvie de faire bouger les choses Ceacutedric pour son aide preacutecieuse dans
mon parcours
Mes co-internes qui sont devenus au fil des ans bien plus que des collegravegues Gaeumllle Fanny
Chloeacute Xiaoli Morgane Coralie Marie Anne Charlotte Juliette Xavier Amandine Mathieu
Alexis Pierre-Yves Chandra Magalie Opheacutelie Leacutea Caroline Alice Thibaut Ines Julien
Reacutemy et Guillaume pour les collaborations anciennes et futures
Les eacutequipes para meacutedicales Monsieur Degouy Laure laquo trsquoes belle raquo Leacuteonie Karine Steacutephanie
Virginie Charlotte Manue Laiumlla Elise Astrid Martine Ceacuteline Claire Lucile Catherine
Eleacuteonore Camille Lucie Ela Lydia Gwen Isabelle Emilie Peacutepette Manue Sylvie Ceacuteline
Valeacuterie Sabine Thomas Willy Adrien Aymeric Mathieu Laure Meacutelanie Julie Sam Anne
Camille Assita et ceux que jrsquooublie pour donner un sens au mot laquo eacutequipe raquo
Les secreacutetaires Perrine Brigitte Catherine Veacutero et Isabelle pour leur disponibiliteacute et leur
patience
Mes oncles et tantes cousins et cousines pour avoir suivi de pregraves ou de loin mon parcours et
mrsquoavoir toujours encourageacute Particuliegraverement Claire et Ying pour les ballades irlandaises Marie
pour Pascal Adrien et Eneli pour lrsquoaccueil Versaillais Pierre-Edouard et Alix pour les vireacutees
parisiennes Lucie pour les fous rires sur le chemin de lrsquoeacutecole Mes filleules Rachel et Gladys
pour les bons moments
Isabelle et Gaby Manue et Seb Sophie Johan et Magalie pour les metkas kluskis cours de
tricot et de couture agrave venir parce qursquoil nrsquoy a pas que le boulot dans la vie hellip
Les copains de lrsquoexternat ceux que je ne vois plus beaucoup mais que je nrsquooublie pas Sophie
laquo mon poussin raquo Jade Christophe Caro Rami Nima Max Julien Rita Yassine Hamza
Hamidour Hassan William Laurent Alexis Christohellip
Emilie ma kiasse pour les fous rires deacutelires rendez-vous au coin et monaco au Kerry
Rosa pour la P1 ses repas ses QCM stress vireacutees lilloises et champecirctres pleines de secrets
pour les micro-pauses et micro-siestes
Reacutemi mon fils et Emilie Ben et Eugeacutenie Raphael Bonne-Santeacute et Aureacutelie Xavier et Julie Nico
et Emilie pour me rappeler qursquoil y a une belle vie en dehors des hocircpitaux et des bouquins
Ceux qui de chefs sont passeacutes au rang drsquoamis Francois pour les pizzas en garde et les check-
list Marianne pour eacuteclairer cette sombre discipline qursquoest la dialyse Pauline pour sa douceur
et sa confiance Florence pour sa bonne humeur
Cleacutement G pour son soutien et pour les secrets plus si secrets
Myriam pour le soleil qursquoelle apporte agrave son contact
Audrey pour son seacuterieux un brin audacieux et tellement attachant
Marie pour ces deux semestres pour les eacutechos de tophii et les pizzas maison plus ou moins
partageacutees
Beacutebeacute Sarah pour les pauses-goucircter les eacutechographies secregravetes et les eacutepis agrave deux
Cleacutement Brault laquo Mister Sandman raquo pour les petites musiques textos incongrus pour ses cours
sur les zombis et le Horton (aussi) Mathilde pour son sourire et son brin de folie qui ont
contribueacute agrave rendre le semestre de reacutea aussi incroyable
Pauline laquo Paulette raquo ma collegravegue de congregraves pour les craquages de fin de stage les theacutes et la
soucieuse relecture de ce papier
Maryam pour sa bonne humeur et son eacutecoute attentive quand on en a besoin
Maelle pour les fous rires agrave Creil et par la suite pour ecirctre un peu chti au fond drsquoelle pour le
caramel quand mecircme
Xavier pour les renards pour les coups de folie et apeacuteros improviseacutes Jess pour apporter un peu
du Nord agrave notre quotidien picard pour la colocrsquo et pour son soutien hellip viril
Maiteacute pour son vrai management drsquoune drocircle drsquoeacutequipe drsquointernes pour sa sensibiliteacute et les
visites inoubliables Jeacuterocircme pour ta patience dans nos soireacutees un peu trop laquo meacutedecins raquo
Yoann pour les trucs en -ose les clips les pommes de terre les imitations pour le mec de chez
Tung et les soireacutees pyjamas Ceacutecile pour son optimisme et ses conseils toujours preacutecieux pour
les fraises et les petits pains agrave la cannelle
Dimitri laquo Philippe raquo laquo Benjamrsquo raquo pour les catheacutes les sushis et les bagarres pour avoir eacuteteacute un
co-interne et un chef agrave la hauteur Aureacutelie pour sa bonne humeur et son courage agrave nous eacutecouter
raconter les mecircmes histoires
Annis pour lrsquointeacute et ses apeacuteros un peu fous pour les soireacutees BU les escapades agrave Rome Ubud
Amsterdam et les photos pour rester toi jusque dans les chemins de halage Mathilde pour ecirctre
agrave la hauteur de ce sacreacute bonhomme
Steacutephane mon fregravere plus que confregravere pour ecirctre lagrave depuis le syndrome cave supeacuterieur jusqursquoagrave
aujourdrsquohui des repas MTV aux soireacutees top-chef des sous colles au craquage post ECN pour
les Batelrsquos et la reacutea Calmette pour ton humaniteacute qui font de toi un ami et meacutedecin en or Aureacutelie
pour ton appui pendant toutes ces anneacutees tes petits plats et attentions pour les larmes de joie
plutocirct reacutecurrentes et pour les futures escapades agrave 7
Louison Octave Quentin Cleacutea Rose Auguste Aline Romane Marc Bastien Baptiste
Romain Luna Enzo Lola Zoeacute Samuel Gustave Maxime Thomas Nelson Harvey pour nous
rappeler ce qui compte vraiment
Papy et Mamie pour leur amour et leurs penseacutees
Mamie pour ecirctre si fiegravere de nous Jrsquoaurais aimeacute que tu sois lagrave aujourdrsquohui
Et puis il y a ceux pour qui les mots ne suffisent pas
Ma famille pour rester toujours solide et unie pour passer les eacutepreuves et les bons moments
ensemble Pour mrsquoavoir soutenue dans mes angoisses mes doutes et malgreacute mes humeurs Pour
avoir fait ce que je suis aujourdrsquohui
Mathilde mon chou-cheacuteri ma meilleure pour son eacutecoute et sa patience agrave mon contact pas
toujours facile
Antoine pour son flegme en toute circonstance et ses attentions discregravetes mais toujours justes
Mon pegravere pour mrsquoavoir donneacute le goucirct de la science pour son soutien agrave toute eacutepreuve et sa fierteacute
Ma megravere pour mrsquoavoir fait comprendre qursquoon ne se construit qursquoau contact des autres et pour
son incroyable humaniteacute
Julien pour mrsquoaider agrave me deacutepasser tous les jours
Pour ton amour ta patience et ton eacutecoute
Pour continuer agrave me faire rire mecircme si je suis parfois la seule
Pour ton exigence et ton refus drsquoecirctre laquo comme tout le monde raquo
Pour ecirctre un pegravere incroyable pour Zacharie
Pour ecirctre toi et mrsquoavoir aideacute agrave devenir moi
Agrave Zacharie
Table des matiegraveres RESUME 1
ABSTRACT 2
INTRODUCTION 3
I Contexte 3
II Marqueurs biologiques usuels 4
1 La CRP 4
2 La PCT 5
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL) 6
MATERIEL ET METHODES 10
I Patients 10
II Diagnostic 10
III Pronostic 12
IV Analyse statistique 13
RESULTATS 15
I Description de la population 15
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion 15
2 Diagnostics de sortie 16
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes 18
4 Infections bacteacuteriennes 18
II RNL 22
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies 22
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels 24
3 Analyse de sensibiliteacute 25
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie 26
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans 26
1 Description de la population 26
2 Calcul du RNL 26
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP 28
IV RNL et pronostic 29
DISCUSSION 31
I Reacutesultats 31
II Gold standard 31
III Population eacutetudieacutee 33
IV Le RNL 34
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien 34
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL 34
3 Inteacuterecirct pronostique 35
4 Autres utilisations du RNL 36
CONCLUSION 37
BIBLIOGRAPHIE 38
1
RESUME
Introduction En reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne les polynucleacuteaires neutrophiles (PNN)
circulants augmentent tandis que les lymphocytes diminuent par redistribution et majoration de
leur apoptose Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du Rapport Neutrophiles sur
Lymphocytes (RNL) pour diffeacuterencier une eacutetiologie bacteacuterienne drsquoune autre cause devant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire chez un patient hospitaliseacute dans un service de meacutedecine
interne conventionnel
Mateacuteriels et meacutethodes Nous avons reacutealiseacute une eacutetude reacutetrospective observationnelle sur les
patients hospitaliseacutes en 2014 pour une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Leurs donneacutees
cliniques biologiques et examens microbiologiques et radiologiques eacutetaient recueillis Ils
eacutetaient classeacutes en fonction du diagnostic final eacutetabli (bacteacuterien viral parasitaire thrombotique
neacuteoplasique inflammatoire ou autre) La valeur diagnostique du RNL pour les infections
bacteacuteriennes eacutetait compareacutee agrave celle de la CRP de la PCT et au nombre de PNN
Reacutesultats 339 patients ont eacuteteacute inclus Une infection bacteacuterienne eacutetait diagnostiqueacutee dans 38
des cas Le RNL meacutedian eacutetait de 959 [547-1670] chez les patients preacutesentant une infection
bacteacuterienne versus 538 [340-870] p lt 00001 chez les autres Au seuil optimal de 82 la
sensibiliteacute du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne eacutetait de 61 [IC 95 (52-69)]
la speacutecificiteacute de 73 [IC 95 (66-81)] Lrsquoaire sous la courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95
(063-076)] sans diffeacuterence significative avec lrsquoaire sous la courbe ROC de la CRP ou de la
PCT
Conclusion Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission constitue un argument pour une origine bacteacuterienne
agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Ces valeurs doivent ecirctre confirmeacutees sur une
cohorte prospective
Mots cleacutes Rapport Neutrophiles sur Lymphocytes Infection bacteacuterienne PCT Diagnostic
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
Agrave Monsieur le Professeur Julien MAIZEL
Professeur des Universiteacutes-Praticien Hospitalier
(Reacuteanimation meacutedecine drsquourgence)
Deacutecouvrir la reacuteanimation agrave tes cocircteacutes a eacuteteacute enrichissant tant sur le plan humain que des
connaissances
Ta peacutedagogie ta rigueur et ta disponibiliteacute ont contribueacute agrave rendre cette discipline passionnante
agrave mes yeux
Merci de me faire lrsquohonneur de participer agrave ce jury
A Monsieur le Docteur Jean SCHMIDT
Maicirctre de Confeacuterences des Universiteacutes - Praticien Hospitalier
Meacutedecine interne
Jrsquoai beaucoup appris agrave tes cocircteacutes au cours de cet internat
Ton calme et ta conscience professionnelle au cours des deux semestres passeacutes en meacutedecine interne
mrsquoont aideacute agrave progresser
Merci drsquoavoir dirigeacute ce travail de ta patience et de tes conseils
La preacutesentation de cette thegravese signe la fin de douze ans de travail drsquoeacutemotions de doutes de
joies et surtout de rencontres qui contribuent agrave la construction de la personne et du meacutedecin
que je suis devenu
Crsquoest pour moi lrsquooccasion de vous remercier Je nrsquoen serai pas lagrave sans
Les meacutedecins qui mrsquoont accompagneacutee dans ma formation et ont renforceacute lrsquoenvie de faire ce
meacutetier
En meacutedecine interne Le Professeur Ducroix pour avoir fait germer ma vocation
drsquointerniste et pour nos eacutechanges jardiniers Docteur Smail pour son dynamisme
communicatif Valery pour son enthousiasme et sa geacuteneacuterositeacute
En neacutephrologie Le Docteur Makdassi pour son amour infini de la neacutephrologie
En heacutematologie Le Professeur Marolleau pour son enthousiasme Bruno Royer
laquo Monsieur Gentil raquo pour son deacutevouement et sa franchise Beacuterengegravere pour sa force et
son humiliteacute Anne pour sa sensibiliteacute
En reacuteanimation meacutedicale Loay pour son investissement et son envie de nous apprendre
Bertrand de Cagny pour lrsquoimportance du travail laquo bien fait raquo et du bon sens avant tout
En rhumatologie Franck pour les heures passeacutees agrave deacutecortiquer des rachis et sacro-
iliaques avec passion
En pathologies infectieuses Nathalie Landgraf et le Dr Pik pour avoir suivi mes
premiers pas drsquointerne Youssef pour ses conseils au quotidien et son envie de partager
les connaissances Jean-Philippe pour les discussions passeacutees et futures sur nos passions
communes et lrsquoenvie de faire bouger les choses Ceacutedric pour son aide preacutecieuse dans
mon parcours
Mes co-internes qui sont devenus au fil des ans bien plus que des collegravegues Gaeumllle Fanny
Chloeacute Xiaoli Morgane Coralie Marie Anne Charlotte Juliette Xavier Amandine Mathieu
Alexis Pierre-Yves Chandra Magalie Opheacutelie Leacutea Caroline Alice Thibaut Ines Julien
Reacutemy et Guillaume pour les collaborations anciennes et futures
Les eacutequipes para meacutedicales Monsieur Degouy Laure laquo trsquoes belle raquo Leacuteonie Karine Steacutephanie
Virginie Charlotte Manue Laiumlla Elise Astrid Martine Ceacuteline Claire Lucile Catherine
Eleacuteonore Camille Lucie Ela Lydia Gwen Isabelle Emilie Peacutepette Manue Sylvie Ceacuteline
Valeacuterie Sabine Thomas Willy Adrien Aymeric Mathieu Laure Meacutelanie Julie Sam Anne
Camille Assita et ceux que jrsquooublie pour donner un sens au mot laquo eacutequipe raquo
Les secreacutetaires Perrine Brigitte Catherine Veacutero et Isabelle pour leur disponibiliteacute et leur
patience
Mes oncles et tantes cousins et cousines pour avoir suivi de pregraves ou de loin mon parcours et
mrsquoavoir toujours encourageacute Particuliegraverement Claire et Ying pour les ballades irlandaises Marie
pour Pascal Adrien et Eneli pour lrsquoaccueil Versaillais Pierre-Edouard et Alix pour les vireacutees
parisiennes Lucie pour les fous rires sur le chemin de lrsquoeacutecole Mes filleules Rachel et Gladys
pour les bons moments
Isabelle et Gaby Manue et Seb Sophie Johan et Magalie pour les metkas kluskis cours de
tricot et de couture agrave venir parce qursquoil nrsquoy a pas que le boulot dans la vie hellip
Les copains de lrsquoexternat ceux que je ne vois plus beaucoup mais que je nrsquooublie pas Sophie
laquo mon poussin raquo Jade Christophe Caro Rami Nima Max Julien Rita Yassine Hamza
Hamidour Hassan William Laurent Alexis Christohellip
Emilie ma kiasse pour les fous rires deacutelires rendez-vous au coin et monaco au Kerry
Rosa pour la P1 ses repas ses QCM stress vireacutees lilloises et champecirctres pleines de secrets
pour les micro-pauses et micro-siestes
Reacutemi mon fils et Emilie Ben et Eugeacutenie Raphael Bonne-Santeacute et Aureacutelie Xavier et Julie Nico
et Emilie pour me rappeler qursquoil y a une belle vie en dehors des hocircpitaux et des bouquins
Ceux qui de chefs sont passeacutes au rang drsquoamis Francois pour les pizzas en garde et les check-
list Marianne pour eacuteclairer cette sombre discipline qursquoest la dialyse Pauline pour sa douceur
et sa confiance Florence pour sa bonne humeur
Cleacutement G pour son soutien et pour les secrets plus si secrets
Myriam pour le soleil qursquoelle apporte agrave son contact
Audrey pour son seacuterieux un brin audacieux et tellement attachant
Marie pour ces deux semestres pour les eacutechos de tophii et les pizzas maison plus ou moins
partageacutees
Beacutebeacute Sarah pour les pauses-goucircter les eacutechographies secregravetes et les eacutepis agrave deux
Cleacutement Brault laquo Mister Sandman raquo pour les petites musiques textos incongrus pour ses cours
sur les zombis et le Horton (aussi) Mathilde pour son sourire et son brin de folie qui ont
contribueacute agrave rendre le semestre de reacutea aussi incroyable
Pauline laquo Paulette raquo ma collegravegue de congregraves pour les craquages de fin de stage les theacutes et la
soucieuse relecture de ce papier
Maryam pour sa bonne humeur et son eacutecoute attentive quand on en a besoin
Maelle pour les fous rires agrave Creil et par la suite pour ecirctre un peu chti au fond drsquoelle pour le
caramel quand mecircme
Xavier pour les renards pour les coups de folie et apeacuteros improviseacutes Jess pour apporter un peu
du Nord agrave notre quotidien picard pour la colocrsquo et pour son soutien hellip viril
Maiteacute pour son vrai management drsquoune drocircle drsquoeacutequipe drsquointernes pour sa sensibiliteacute et les
visites inoubliables Jeacuterocircme pour ta patience dans nos soireacutees un peu trop laquo meacutedecins raquo
Yoann pour les trucs en -ose les clips les pommes de terre les imitations pour le mec de chez
Tung et les soireacutees pyjamas Ceacutecile pour son optimisme et ses conseils toujours preacutecieux pour
les fraises et les petits pains agrave la cannelle
Dimitri laquo Philippe raquo laquo Benjamrsquo raquo pour les catheacutes les sushis et les bagarres pour avoir eacuteteacute un
co-interne et un chef agrave la hauteur Aureacutelie pour sa bonne humeur et son courage agrave nous eacutecouter
raconter les mecircmes histoires
Annis pour lrsquointeacute et ses apeacuteros un peu fous pour les soireacutees BU les escapades agrave Rome Ubud
Amsterdam et les photos pour rester toi jusque dans les chemins de halage Mathilde pour ecirctre
agrave la hauteur de ce sacreacute bonhomme
Steacutephane mon fregravere plus que confregravere pour ecirctre lagrave depuis le syndrome cave supeacuterieur jusqursquoagrave
aujourdrsquohui des repas MTV aux soireacutees top-chef des sous colles au craquage post ECN pour
les Batelrsquos et la reacutea Calmette pour ton humaniteacute qui font de toi un ami et meacutedecin en or Aureacutelie
pour ton appui pendant toutes ces anneacutees tes petits plats et attentions pour les larmes de joie
plutocirct reacutecurrentes et pour les futures escapades agrave 7
Louison Octave Quentin Cleacutea Rose Auguste Aline Romane Marc Bastien Baptiste
Romain Luna Enzo Lola Zoeacute Samuel Gustave Maxime Thomas Nelson Harvey pour nous
rappeler ce qui compte vraiment
Papy et Mamie pour leur amour et leurs penseacutees
Mamie pour ecirctre si fiegravere de nous Jrsquoaurais aimeacute que tu sois lagrave aujourdrsquohui
Et puis il y a ceux pour qui les mots ne suffisent pas
Ma famille pour rester toujours solide et unie pour passer les eacutepreuves et les bons moments
ensemble Pour mrsquoavoir soutenue dans mes angoisses mes doutes et malgreacute mes humeurs Pour
avoir fait ce que je suis aujourdrsquohui
Mathilde mon chou-cheacuteri ma meilleure pour son eacutecoute et sa patience agrave mon contact pas
toujours facile
Antoine pour son flegme en toute circonstance et ses attentions discregravetes mais toujours justes
Mon pegravere pour mrsquoavoir donneacute le goucirct de la science pour son soutien agrave toute eacutepreuve et sa fierteacute
Ma megravere pour mrsquoavoir fait comprendre qursquoon ne se construit qursquoau contact des autres et pour
son incroyable humaniteacute
Julien pour mrsquoaider agrave me deacutepasser tous les jours
Pour ton amour ta patience et ton eacutecoute
Pour continuer agrave me faire rire mecircme si je suis parfois la seule
Pour ton exigence et ton refus drsquoecirctre laquo comme tout le monde raquo
Pour ecirctre un pegravere incroyable pour Zacharie
Pour ecirctre toi et mrsquoavoir aideacute agrave devenir moi
Agrave Zacharie
Table des matiegraveres RESUME 1
ABSTRACT 2
INTRODUCTION 3
I Contexte 3
II Marqueurs biologiques usuels 4
1 La CRP 4
2 La PCT 5
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL) 6
MATERIEL ET METHODES 10
I Patients 10
II Diagnostic 10
III Pronostic 12
IV Analyse statistique 13
RESULTATS 15
I Description de la population 15
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion 15
2 Diagnostics de sortie 16
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes 18
4 Infections bacteacuteriennes 18
II RNL 22
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies 22
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels 24
3 Analyse de sensibiliteacute 25
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie 26
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans 26
1 Description de la population 26
2 Calcul du RNL 26
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP 28
IV RNL et pronostic 29
DISCUSSION 31
I Reacutesultats 31
II Gold standard 31
III Population eacutetudieacutee 33
IV Le RNL 34
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien 34
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL 34
3 Inteacuterecirct pronostique 35
4 Autres utilisations du RNL 36
CONCLUSION 37
BIBLIOGRAPHIE 38
1
RESUME
Introduction En reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne les polynucleacuteaires neutrophiles (PNN)
circulants augmentent tandis que les lymphocytes diminuent par redistribution et majoration de
leur apoptose Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du Rapport Neutrophiles sur
Lymphocytes (RNL) pour diffeacuterencier une eacutetiologie bacteacuterienne drsquoune autre cause devant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire chez un patient hospitaliseacute dans un service de meacutedecine
interne conventionnel
Mateacuteriels et meacutethodes Nous avons reacutealiseacute une eacutetude reacutetrospective observationnelle sur les
patients hospitaliseacutes en 2014 pour une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Leurs donneacutees
cliniques biologiques et examens microbiologiques et radiologiques eacutetaient recueillis Ils
eacutetaient classeacutes en fonction du diagnostic final eacutetabli (bacteacuterien viral parasitaire thrombotique
neacuteoplasique inflammatoire ou autre) La valeur diagnostique du RNL pour les infections
bacteacuteriennes eacutetait compareacutee agrave celle de la CRP de la PCT et au nombre de PNN
Reacutesultats 339 patients ont eacuteteacute inclus Une infection bacteacuterienne eacutetait diagnostiqueacutee dans 38
des cas Le RNL meacutedian eacutetait de 959 [547-1670] chez les patients preacutesentant une infection
bacteacuterienne versus 538 [340-870] p lt 00001 chez les autres Au seuil optimal de 82 la
sensibiliteacute du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne eacutetait de 61 [IC 95 (52-69)]
la speacutecificiteacute de 73 [IC 95 (66-81)] Lrsquoaire sous la courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95
(063-076)] sans diffeacuterence significative avec lrsquoaire sous la courbe ROC de la CRP ou de la
PCT
Conclusion Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission constitue un argument pour une origine bacteacuterienne
agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Ces valeurs doivent ecirctre confirmeacutees sur une
cohorte prospective
Mots cleacutes Rapport Neutrophiles sur Lymphocytes Infection bacteacuterienne PCT Diagnostic
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
A Monsieur le Docteur Jean SCHMIDT
Maicirctre de Confeacuterences des Universiteacutes - Praticien Hospitalier
Meacutedecine interne
Jrsquoai beaucoup appris agrave tes cocircteacutes au cours de cet internat
Ton calme et ta conscience professionnelle au cours des deux semestres passeacutes en meacutedecine interne
mrsquoont aideacute agrave progresser
Merci drsquoavoir dirigeacute ce travail de ta patience et de tes conseils
La preacutesentation de cette thegravese signe la fin de douze ans de travail drsquoeacutemotions de doutes de
joies et surtout de rencontres qui contribuent agrave la construction de la personne et du meacutedecin
que je suis devenu
Crsquoest pour moi lrsquooccasion de vous remercier Je nrsquoen serai pas lagrave sans
Les meacutedecins qui mrsquoont accompagneacutee dans ma formation et ont renforceacute lrsquoenvie de faire ce
meacutetier
En meacutedecine interne Le Professeur Ducroix pour avoir fait germer ma vocation
drsquointerniste et pour nos eacutechanges jardiniers Docteur Smail pour son dynamisme
communicatif Valery pour son enthousiasme et sa geacuteneacuterositeacute
En neacutephrologie Le Docteur Makdassi pour son amour infini de la neacutephrologie
En heacutematologie Le Professeur Marolleau pour son enthousiasme Bruno Royer
laquo Monsieur Gentil raquo pour son deacutevouement et sa franchise Beacuterengegravere pour sa force et
son humiliteacute Anne pour sa sensibiliteacute
En reacuteanimation meacutedicale Loay pour son investissement et son envie de nous apprendre
Bertrand de Cagny pour lrsquoimportance du travail laquo bien fait raquo et du bon sens avant tout
En rhumatologie Franck pour les heures passeacutees agrave deacutecortiquer des rachis et sacro-
iliaques avec passion
En pathologies infectieuses Nathalie Landgraf et le Dr Pik pour avoir suivi mes
premiers pas drsquointerne Youssef pour ses conseils au quotidien et son envie de partager
les connaissances Jean-Philippe pour les discussions passeacutees et futures sur nos passions
communes et lrsquoenvie de faire bouger les choses Ceacutedric pour son aide preacutecieuse dans
mon parcours
Mes co-internes qui sont devenus au fil des ans bien plus que des collegravegues Gaeumllle Fanny
Chloeacute Xiaoli Morgane Coralie Marie Anne Charlotte Juliette Xavier Amandine Mathieu
Alexis Pierre-Yves Chandra Magalie Opheacutelie Leacutea Caroline Alice Thibaut Ines Julien
Reacutemy et Guillaume pour les collaborations anciennes et futures
Les eacutequipes para meacutedicales Monsieur Degouy Laure laquo trsquoes belle raquo Leacuteonie Karine Steacutephanie
Virginie Charlotte Manue Laiumlla Elise Astrid Martine Ceacuteline Claire Lucile Catherine
Eleacuteonore Camille Lucie Ela Lydia Gwen Isabelle Emilie Peacutepette Manue Sylvie Ceacuteline
Valeacuterie Sabine Thomas Willy Adrien Aymeric Mathieu Laure Meacutelanie Julie Sam Anne
Camille Assita et ceux que jrsquooublie pour donner un sens au mot laquo eacutequipe raquo
Les secreacutetaires Perrine Brigitte Catherine Veacutero et Isabelle pour leur disponibiliteacute et leur
patience
Mes oncles et tantes cousins et cousines pour avoir suivi de pregraves ou de loin mon parcours et
mrsquoavoir toujours encourageacute Particuliegraverement Claire et Ying pour les ballades irlandaises Marie
pour Pascal Adrien et Eneli pour lrsquoaccueil Versaillais Pierre-Edouard et Alix pour les vireacutees
parisiennes Lucie pour les fous rires sur le chemin de lrsquoeacutecole Mes filleules Rachel et Gladys
pour les bons moments
Isabelle et Gaby Manue et Seb Sophie Johan et Magalie pour les metkas kluskis cours de
tricot et de couture agrave venir parce qursquoil nrsquoy a pas que le boulot dans la vie hellip
Les copains de lrsquoexternat ceux que je ne vois plus beaucoup mais que je nrsquooublie pas Sophie
laquo mon poussin raquo Jade Christophe Caro Rami Nima Max Julien Rita Yassine Hamza
Hamidour Hassan William Laurent Alexis Christohellip
Emilie ma kiasse pour les fous rires deacutelires rendez-vous au coin et monaco au Kerry
Rosa pour la P1 ses repas ses QCM stress vireacutees lilloises et champecirctres pleines de secrets
pour les micro-pauses et micro-siestes
Reacutemi mon fils et Emilie Ben et Eugeacutenie Raphael Bonne-Santeacute et Aureacutelie Xavier et Julie Nico
et Emilie pour me rappeler qursquoil y a une belle vie en dehors des hocircpitaux et des bouquins
Ceux qui de chefs sont passeacutes au rang drsquoamis Francois pour les pizzas en garde et les check-
list Marianne pour eacuteclairer cette sombre discipline qursquoest la dialyse Pauline pour sa douceur
et sa confiance Florence pour sa bonne humeur
Cleacutement G pour son soutien et pour les secrets plus si secrets
Myriam pour le soleil qursquoelle apporte agrave son contact
Audrey pour son seacuterieux un brin audacieux et tellement attachant
Marie pour ces deux semestres pour les eacutechos de tophii et les pizzas maison plus ou moins
partageacutees
Beacutebeacute Sarah pour les pauses-goucircter les eacutechographies secregravetes et les eacutepis agrave deux
Cleacutement Brault laquo Mister Sandman raquo pour les petites musiques textos incongrus pour ses cours
sur les zombis et le Horton (aussi) Mathilde pour son sourire et son brin de folie qui ont
contribueacute agrave rendre le semestre de reacutea aussi incroyable
Pauline laquo Paulette raquo ma collegravegue de congregraves pour les craquages de fin de stage les theacutes et la
soucieuse relecture de ce papier
Maryam pour sa bonne humeur et son eacutecoute attentive quand on en a besoin
Maelle pour les fous rires agrave Creil et par la suite pour ecirctre un peu chti au fond drsquoelle pour le
caramel quand mecircme
Xavier pour les renards pour les coups de folie et apeacuteros improviseacutes Jess pour apporter un peu
du Nord agrave notre quotidien picard pour la colocrsquo et pour son soutien hellip viril
Maiteacute pour son vrai management drsquoune drocircle drsquoeacutequipe drsquointernes pour sa sensibiliteacute et les
visites inoubliables Jeacuterocircme pour ta patience dans nos soireacutees un peu trop laquo meacutedecins raquo
Yoann pour les trucs en -ose les clips les pommes de terre les imitations pour le mec de chez
Tung et les soireacutees pyjamas Ceacutecile pour son optimisme et ses conseils toujours preacutecieux pour
les fraises et les petits pains agrave la cannelle
Dimitri laquo Philippe raquo laquo Benjamrsquo raquo pour les catheacutes les sushis et les bagarres pour avoir eacuteteacute un
co-interne et un chef agrave la hauteur Aureacutelie pour sa bonne humeur et son courage agrave nous eacutecouter
raconter les mecircmes histoires
Annis pour lrsquointeacute et ses apeacuteros un peu fous pour les soireacutees BU les escapades agrave Rome Ubud
Amsterdam et les photos pour rester toi jusque dans les chemins de halage Mathilde pour ecirctre
agrave la hauteur de ce sacreacute bonhomme
Steacutephane mon fregravere plus que confregravere pour ecirctre lagrave depuis le syndrome cave supeacuterieur jusqursquoagrave
aujourdrsquohui des repas MTV aux soireacutees top-chef des sous colles au craquage post ECN pour
les Batelrsquos et la reacutea Calmette pour ton humaniteacute qui font de toi un ami et meacutedecin en or Aureacutelie
pour ton appui pendant toutes ces anneacutees tes petits plats et attentions pour les larmes de joie
plutocirct reacutecurrentes et pour les futures escapades agrave 7
Louison Octave Quentin Cleacutea Rose Auguste Aline Romane Marc Bastien Baptiste
Romain Luna Enzo Lola Zoeacute Samuel Gustave Maxime Thomas Nelson Harvey pour nous
rappeler ce qui compte vraiment
Papy et Mamie pour leur amour et leurs penseacutees
Mamie pour ecirctre si fiegravere de nous Jrsquoaurais aimeacute que tu sois lagrave aujourdrsquohui
Et puis il y a ceux pour qui les mots ne suffisent pas
Ma famille pour rester toujours solide et unie pour passer les eacutepreuves et les bons moments
ensemble Pour mrsquoavoir soutenue dans mes angoisses mes doutes et malgreacute mes humeurs Pour
avoir fait ce que je suis aujourdrsquohui
Mathilde mon chou-cheacuteri ma meilleure pour son eacutecoute et sa patience agrave mon contact pas
toujours facile
Antoine pour son flegme en toute circonstance et ses attentions discregravetes mais toujours justes
Mon pegravere pour mrsquoavoir donneacute le goucirct de la science pour son soutien agrave toute eacutepreuve et sa fierteacute
Ma megravere pour mrsquoavoir fait comprendre qursquoon ne se construit qursquoau contact des autres et pour
son incroyable humaniteacute
Julien pour mrsquoaider agrave me deacutepasser tous les jours
Pour ton amour ta patience et ton eacutecoute
Pour continuer agrave me faire rire mecircme si je suis parfois la seule
Pour ton exigence et ton refus drsquoecirctre laquo comme tout le monde raquo
Pour ecirctre un pegravere incroyable pour Zacharie
Pour ecirctre toi et mrsquoavoir aideacute agrave devenir moi
Agrave Zacharie
Table des matiegraveres RESUME 1
ABSTRACT 2
INTRODUCTION 3
I Contexte 3
II Marqueurs biologiques usuels 4
1 La CRP 4
2 La PCT 5
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL) 6
MATERIEL ET METHODES 10
I Patients 10
II Diagnostic 10
III Pronostic 12
IV Analyse statistique 13
RESULTATS 15
I Description de la population 15
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion 15
2 Diagnostics de sortie 16
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes 18
4 Infections bacteacuteriennes 18
II RNL 22
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies 22
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels 24
3 Analyse de sensibiliteacute 25
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie 26
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans 26
1 Description de la population 26
2 Calcul du RNL 26
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP 28
IV RNL et pronostic 29
DISCUSSION 31
I Reacutesultats 31
II Gold standard 31
III Population eacutetudieacutee 33
IV Le RNL 34
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien 34
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL 34
3 Inteacuterecirct pronostique 35
4 Autres utilisations du RNL 36
CONCLUSION 37
BIBLIOGRAPHIE 38
1
RESUME
Introduction En reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne les polynucleacuteaires neutrophiles (PNN)
circulants augmentent tandis que les lymphocytes diminuent par redistribution et majoration de
leur apoptose Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du Rapport Neutrophiles sur
Lymphocytes (RNL) pour diffeacuterencier une eacutetiologie bacteacuterienne drsquoune autre cause devant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire chez un patient hospitaliseacute dans un service de meacutedecine
interne conventionnel
Mateacuteriels et meacutethodes Nous avons reacutealiseacute une eacutetude reacutetrospective observationnelle sur les
patients hospitaliseacutes en 2014 pour une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Leurs donneacutees
cliniques biologiques et examens microbiologiques et radiologiques eacutetaient recueillis Ils
eacutetaient classeacutes en fonction du diagnostic final eacutetabli (bacteacuterien viral parasitaire thrombotique
neacuteoplasique inflammatoire ou autre) La valeur diagnostique du RNL pour les infections
bacteacuteriennes eacutetait compareacutee agrave celle de la CRP de la PCT et au nombre de PNN
Reacutesultats 339 patients ont eacuteteacute inclus Une infection bacteacuterienne eacutetait diagnostiqueacutee dans 38
des cas Le RNL meacutedian eacutetait de 959 [547-1670] chez les patients preacutesentant une infection
bacteacuterienne versus 538 [340-870] p lt 00001 chez les autres Au seuil optimal de 82 la
sensibiliteacute du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne eacutetait de 61 [IC 95 (52-69)]
la speacutecificiteacute de 73 [IC 95 (66-81)] Lrsquoaire sous la courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95
(063-076)] sans diffeacuterence significative avec lrsquoaire sous la courbe ROC de la CRP ou de la
PCT
Conclusion Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission constitue un argument pour une origine bacteacuterienne
agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Ces valeurs doivent ecirctre confirmeacutees sur une
cohorte prospective
Mots cleacutes Rapport Neutrophiles sur Lymphocytes Infection bacteacuterienne PCT Diagnostic
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
La preacutesentation de cette thegravese signe la fin de douze ans de travail drsquoeacutemotions de doutes de
joies et surtout de rencontres qui contribuent agrave la construction de la personne et du meacutedecin
que je suis devenu
Crsquoest pour moi lrsquooccasion de vous remercier Je nrsquoen serai pas lagrave sans
Les meacutedecins qui mrsquoont accompagneacutee dans ma formation et ont renforceacute lrsquoenvie de faire ce
meacutetier
En meacutedecine interne Le Professeur Ducroix pour avoir fait germer ma vocation
drsquointerniste et pour nos eacutechanges jardiniers Docteur Smail pour son dynamisme
communicatif Valery pour son enthousiasme et sa geacuteneacuterositeacute
En neacutephrologie Le Docteur Makdassi pour son amour infini de la neacutephrologie
En heacutematologie Le Professeur Marolleau pour son enthousiasme Bruno Royer
laquo Monsieur Gentil raquo pour son deacutevouement et sa franchise Beacuterengegravere pour sa force et
son humiliteacute Anne pour sa sensibiliteacute
En reacuteanimation meacutedicale Loay pour son investissement et son envie de nous apprendre
Bertrand de Cagny pour lrsquoimportance du travail laquo bien fait raquo et du bon sens avant tout
En rhumatologie Franck pour les heures passeacutees agrave deacutecortiquer des rachis et sacro-
iliaques avec passion
En pathologies infectieuses Nathalie Landgraf et le Dr Pik pour avoir suivi mes
premiers pas drsquointerne Youssef pour ses conseils au quotidien et son envie de partager
les connaissances Jean-Philippe pour les discussions passeacutees et futures sur nos passions
communes et lrsquoenvie de faire bouger les choses Ceacutedric pour son aide preacutecieuse dans
mon parcours
Mes co-internes qui sont devenus au fil des ans bien plus que des collegravegues Gaeumllle Fanny
Chloeacute Xiaoli Morgane Coralie Marie Anne Charlotte Juliette Xavier Amandine Mathieu
Alexis Pierre-Yves Chandra Magalie Opheacutelie Leacutea Caroline Alice Thibaut Ines Julien
Reacutemy et Guillaume pour les collaborations anciennes et futures
Les eacutequipes para meacutedicales Monsieur Degouy Laure laquo trsquoes belle raquo Leacuteonie Karine Steacutephanie
Virginie Charlotte Manue Laiumlla Elise Astrid Martine Ceacuteline Claire Lucile Catherine
Eleacuteonore Camille Lucie Ela Lydia Gwen Isabelle Emilie Peacutepette Manue Sylvie Ceacuteline
Valeacuterie Sabine Thomas Willy Adrien Aymeric Mathieu Laure Meacutelanie Julie Sam Anne
Camille Assita et ceux que jrsquooublie pour donner un sens au mot laquo eacutequipe raquo
Les secreacutetaires Perrine Brigitte Catherine Veacutero et Isabelle pour leur disponibiliteacute et leur
patience
Mes oncles et tantes cousins et cousines pour avoir suivi de pregraves ou de loin mon parcours et
mrsquoavoir toujours encourageacute Particuliegraverement Claire et Ying pour les ballades irlandaises Marie
pour Pascal Adrien et Eneli pour lrsquoaccueil Versaillais Pierre-Edouard et Alix pour les vireacutees
parisiennes Lucie pour les fous rires sur le chemin de lrsquoeacutecole Mes filleules Rachel et Gladys
pour les bons moments
Isabelle et Gaby Manue et Seb Sophie Johan et Magalie pour les metkas kluskis cours de
tricot et de couture agrave venir parce qursquoil nrsquoy a pas que le boulot dans la vie hellip
Les copains de lrsquoexternat ceux que je ne vois plus beaucoup mais que je nrsquooublie pas Sophie
laquo mon poussin raquo Jade Christophe Caro Rami Nima Max Julien Rita Yassine Hamza
Hamidour Hassan William Laurent Alexis Christohellip
Emilie ma kiasse pour les fous rires deacutelires rendez-vous au coin et monaco au Kerry
Rosa pour la P1 ses repas ses QCM stress vireacutees lilloises et champecirctres pleines de secrets
pour les micro-pauses et micro-siestes
Reacutemi mon fils et Emilie Ben et Eugeacutenie Raphael Bonne-Santeacute et Aureacutelie Xavier et Julie Nico
et Emilie pour me rappeler qursquoil y a une belle vie en dehors des hocircpitaux et des bouquins
Ceux qui de chefs sont passeacutes au rang drsquoamis Francois pour les pizzas en garde et les check-
list Marianne pour eacuteclairer cette sombre discipline qursquoest la dialyse Pauline pour sa douceur
et sa confiance Florence pour sa bonne humeur
Cleacutement G pour son soutien et pour les secrets plus si secrets
Myriam pour le soleil qursquoelle apporte agrave son contact
Audrey pour son seacuterieux un brin audacieux et tellement attachant
Marie pour ces deux semestres pour les eacutechos de tophii et les pizzas maison plus ou moins
partageacutees
Beacutebeacute Sarah pour les pauses-goucircter les eacutechographies secregravetes et les eacutepis agrave deux
Cleacutement Brault laquo Mister Sandman raquo pour les petites musiques textos incongrus pour ses cours
sur les zombis et le Horton (aussi) Mathilde pour son sourire et son brin de folie qui ont
contribueacute agrave rendre le semestre de reacutea aussi incroyable
Pauline laquo Paulette raquo ma collegravegue de congregraves pour les craquages de fin de stage les theacutes et la
soucieuse relecture de ce papier
Maryam pour sa bonne humeur et son eacutecoute attentive quand on en a besoin
Maelle pour les fous rires agrave Creil et par la suite pour ecirctre un peu chti au fond drsquoelle pour le
caramel quand mecircme
Xavier pour les renards pour les coups de folie et apeacuteros improviseacutes Jess pour apporter un peu
du Nord agrave notre quotidien picard pour la colocrsquo et pour son soutien hellip viril
Maiteacute pour son vrai management drsquoune drocircle drsquoeacutequipe drsquointernes pour sa sensibiliteacute et les
visites inoubliables Jeacuterocircme pour ta patience dans nos soireacutees un peu trop laquo meacutedecins raquo
Yoann pour les trucs en -ose les clips les pommes de terre les imitations pour le mec de chez
Tung et les soireacutees pyjamas Ceacutecile pour son optimisme et ses conseils toujours preacutecieux pour
les fraises et les petits pains agrave la cannelle
Dimitri laquo Philippe raquo laquo Benjamrsquo raquo pour les catheacutes les sushis et les bagarres pour avoir eacuteteacute un
co-interne et un chef agrave la hauteur Aureacutelie pour sa bonne humeur et son courage agrave nous eacutecouter
raconter les mecircmes histoires
Annis pour lrsquointeacute et ses apeacuteros un peu fous pour les soireacutees BU les escapades agrave Rome Ubud
Amsterdam et les photos pour rester toi jusque dans les chemins de halage Mathilde pour ecirctre
agrave la hauteur de ce sacreacute bonhomme
Steacutephane mon fregravere plus que confregravere pour ecirctre lagrave depuis le syndrome cave supeacuterieur jusqursquoagrave
aujourdrsquohui des repas MTV aux soireacutees top-chef des sous colles au craquage post ECN pour
les Batelrsquos et la reacutea Calmette pour ton humaniteacute qui font de toi un ami et meacutedecin en or Aureacutelie
pour ton appui pendant toutes ces anneacutees tes petits plats et attentions pour les larmes de joie
plutocirct reacutecurrentes et pour les futures escapades agrave 7
Louison Octave Quentin Cleacutea Rose Auguste Aline Romane Marc Bastien Baptiste
Romain Luna Enzo Lola Zoeacute Samuel Gustave Maxime Thomas Nelson Harvey pour nous
rappeler ce qui compte vraiment
Papy et Mamie pour leur amour et leurs penseacutees
Mamie pour ecirctre si fiegravere de nous Jrsquoaurais aimeacute que tu sois lagrave aujourdrsquohui
Et puis il y a ceux pour qui les mots ne suffisent pas
Ma famille pour rester toujours solide et unie pour passer les eacutepreuves et les bons moments
ensemble Pour mrsquoavoir soutenue dans mes angoisses mes doutes et malgreacute mes humeurs Pour
avoir fait ce que je suis aujourdrsquohui
Mathilde mon chou-cheacuteri ma meilleure pour son eacutecoute et sa patience agrave mon contact pas
toujours facile
Antoine pour son flegme en toute circonstance et ses attentions discregravetes mais toujours justes
Mon pegravere pour mrsquoavoir donneacute le goucirct de la science pour son soutien agrave toute eacutepreuve et sa fierteacute
Ma megravere pour mrsquoavoir fait comprendre qursquoon ne se construit qursquoau contact des autres et pour
son incroyable humaniteacute
Julien pour mrsquoaider agrave me deacutepasser tous les jours
Pour ton amour ta patience et ton eacutecoute
Pour continuer agrave me faire rire mecircme si je suis parfois la seule
Pour ton exigence et ton refus drsquoecirctre laquo comme tout le monde raquo
Pour ecirctre un pegravere incroyable pour Zacharie
Pour ecirctre toi et mrsquoavoir aideacute agrave devenir moi
Agrave Zacharie
Table des matiegraveres RESUME 1
ABSTRACT 2
INTRODUCTION 3
I Contexte 3
II Marqueurs biologiques usuels 4
1 La CRP 4
2 La PCT 5
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL) 6
MATERIEL ET METHODES 10
I Patients 10
II Diagnostic 10
III Pronostic 12
IV Analyse statistique 13
RESULTATS 15
I Description de la population 15
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion 15
2 Diagnostics de sortie 16
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes 18
4 Infections bacteacuteriennes 18
II RNL 22
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies 22
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels 24
3 Analyse de sensibiliteacute 25
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie 26
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans 26
1 Description de la population 26
2 Calcul du RNL 26
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP 28
IV RNL et pronostic 29
DISCUSSION 31
I Reacutesultats 31
II Gold standard 31
III Population eacutetudieacutee 33
IV Le RNL 34
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien 34
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL 34
3 Inteacuterecirct pronostique 35
4 Autres utilisations du RNL 36
CONCLUSION 37
BIBLIOGRAPHIE 38
1
RESUME
Introduction En reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne les polynucleacuteaires neutrophiles (PNN)
circulants augmentent tandis que les lymphocytes diminuent par redistribution et majoration de
leur apoptose Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du Rapport Neutrophiles sur
Lymphocytes (RNL) pour diffeacuterencier une eacutetiologie bacteacuterienne drsquoune autre cause devant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire chez un patient hospitaliseacute dans un service de meacutedecine
interne conventionnel
Mateacuteriels et meacutethodes Nous avons reacutealiseacute une eacutetude reacutetrospective observationnelle sur les
patients hospitaliseacutes en 2014 pour une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Leurs donneacutees
cliniques biologiques et examens microbiologiques et radiologiques eacutetaient recueillis Ils
eacutetaient classeacutes en fonction du diagnostic final eacutetabli (bacteacuterien viral parasitaire thrombotique
neacuteoplasique inflammatoire ou autre) La valeur diagnostique du RNL pour les infections
bacteacuteriennes eacutetait compareacutee agrave celle de la CRP de la PCT et au nombre de PNN
Reacutesultats 339 patients ont eacuteteacute inclus Une infection bacteacuterienne eacutetait diagnostiqueacutee dans 38
des cas Le RNL meacutedian eacutetait de 959 [547-1670] chez les patients preacutesentant une infection
bacteacuterienne versus 538 [340-870] p lt 00001 chez les autres Au seuil optimal de 82 la
sensibiliteacute du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne eacutetait de 61 [IC 95 (52-69)]
la speacutecificiteacute de 73 [IC 95 (66-81)] Lrsquoaire sous la courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95
(063-076)] sans diffeacuterence significative avec lrsquoaire sous la courbe ROC de la CRP ou de la
PCT
Conclusion Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission constitue un argument pour une origine bacteacuterienne
agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Ces valeurs doivent ecirctre confirmeacutees sur une
cohorte prospective
Mots cleacutes Rapport Neutrophiles sur Lymphocytes Infection bacteacuterienne PCT Diagnostic
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
Mes oncles et tantes cousins et cousines pour avoir suivi de pregraves ou de loin mon parcours et
mrsquoavoir toujours encourageacute Particuliegraverement Claire et Ying pour les ballades irlandaises Marie
pour Pascal Adrien et Eneli pour lrsquoaccueil Versaillais Pierre-Edouard et Alix pour les vireacutees
parisiennes Lucie pour les fous rires sur le chemin de lrsquoeacutecole Mes filleules Rachel et Gladys
pour les bons moments
Isabelle et Gaby Manue et Seb Sophie Johan et Magalie pour les metkas kluskis cours de
tricot et de couture agrave venir parce qursquoil nrsquoy a pas que le boulot dans la vie hellip
Les copains de lrsquoexternat ceux que je ne vois plus beaucoup mais que je nrsquooublie pas Sophie
laquo mon poussin raquo Jade Christophe Caro Rami Nima Max Julien Rita Yassine Hamza
Hamidour Hassan William Laurent Alexis Christohellip
Emilie ma kiasse pour les fous rires deacutelires rendez-vous au coin et monaco au Kerry
Rosa pour la P1 ses repas ses QCM stress vireacutees lilloises et champecirctres pleines de secrets
pour les micro-pauses et micro-siestes
Reacutemi mon fils et Emilie Ben et Eugeacutenie Raphael Bonne-Santeacute et Aureacutelie Xavier et Julie Nico
et Emilie pour me rappeler qursquoil y a une belle vie en dehors des hocircpitaux et des bouquins
Ceux qui de chefs sont passeacutes au rang drsquoamis Francois pour les pizzas en garde et les check-
list Marianne pour eacuteclairer cette sombre discipline qursquoest la dialyse Pauline pour sa douceur
et sa confiance Florence pour sa bonne humeur
Cleacutement G pour son soutien et pour les secrets plus si secrets
Myriam pour le soleil qursquoelle apporte agrave son contact
Audrey pour son seacuterieux un brin audacieux et tellement attachant
Marie pour ces deux semestres pour les eacutechos de tophii et les pizzas maison plus ou moins
partageacutees
Beacutebeacute Sarah pour les pauses-goucircter les eacutechographies secregravetes et les eacutepis agrave deux
Cleacutement Brault laquo Mister Sandman raquo pour les petites musiques textos incongrus pour ses cours
sur les zombis et le Horton (aussi) Mathilde pour son sourire et son brin de folie qui ont
contribueacute agrave rendre le semestre de reacutea aussi incroyable
Pauline laquo Paulette raquo ma collegravegue de congregraves pour les craquages de fin de stage les theacutes et la
soucieuse relecture de ce papier
Maryam pour sa bonne humeur et son eacutecoute attentive quand on en a besoin
Maelle pour les fous rires agrave Creil et par la suite pour ecirctre un peu chti au fond drsquoelle pour le
caramel quand mecircme
Xavier pour les renards pour les coups de folie et apeacuteros improviseacutes Jess pour apporter un peu
du Nord agrave notre quotidien picard pour la colocrsquo et pour son soutien hellip viril
Maiteacute pour son vrai management drsquoune drocircle drsquoeacutequipe drsquointernes pour sa sensibiliteacute et les
visites inoubliables Jeacuterocircme pour ta patience dans nos soireacutees un peu trop laquo meacutedecins raquo
Yoann pour les trucs en -ose les clips les pommes de terre les imitations pour le mec de chez
Tung et les soireacutees pyjamas Ceacutecile pour son optimisme et ses conseils toujours preacutecieux pour
les fraises et les petits pains agrave la cannelle
Dimitri laquo Philippe raquo laquo Benjamrsquo raquo pour les catheacutes les sushis et les bagarres pour avoir eacuteteacute un
co-interne et un chef agrave la hauteur Aureacutelie pour sa bonne humeur et son courage agrave nous eacutecouter
raconter les mecircmes histoires
Annis pour lrsquointeacute et ses apeacuteros un peu fous pour les soireacutees BU les escapades agrave Rome Ubud
Amsterdam et les photos pour rester toi jusque dans les chemins de halage Mathilde pour ecirctre
agrave la hauteur de ce sacreacute bonhomme
Steacutephane mon fregravere plus que confregravere pour ecirctre lagrave depuis le syndrome cave supeacuterieur jusqursquoagrave
aujourdrsquohui des repas MTV aux soireacutees top-chef des sous colles au craquage post ECN pour
les Batelrsquos et la reacutea Calmette pour ton humaniteacute qui font de toi un ami et meacutedecin en or Aureacutelie
pour ton appui pendant toutes ces anneacutees tes petits plats et attentions pour les larmes de joie
plutocirct reacutecurrentes et pour les futures escapades agrave 7
Louison Octave Quentin Cleacutea Rose Auguste Aline Romane Marc Bastien Baptiste
Romain Luna Enzo Lola Zoeacute Samuel Gustave Maxime Thomas Nelson Harvey pour nous
rappeler ce qui compte vraiment
Papy et Mamie pour leur amour et leurs penseacutees
Mamie pour ecirctre si fiegravere de nous Jrsquoaurais aimeacute que tu sois lagrave aujourdrsquohui
Et puis il y a ceux pour qui les mots ne suffisent pas
Ma famille pour rester toujours solide et unie pour passer les eacutepreuves et les bons moments
ensemble Pour mrsquoavoir soutenue dans mes angoisses mes doutes et malgreacute mes humeurs Pour
avoir fait ce que je suis aujourdrsquohui
Mathilde mon chou-cheacuteri ma meilleure pour son eacutecoute et sa patience agrave mon contact pas
toujours facile
Antoine pour son flegme en toute circonstance et ses attentions discregravetes mais toujours justes
Mon pegravere pour mrsquoavoir donneacute le goucirct de la science pour son soutien agrave toute eacutepreuve et sa fierteacute
Ma megravere pour mrsquoavoir fait comprendre qursquoon ne se construit qursquoau contact des autres et pour
son incroyable humaniteacute
Julien pour mrsquoaider agrave me deacutepasser tous les jours
Pour ton amour ta patience et ton eacutecoute
Pour continuer agrave me faire rire mecircme si je suis parfois la seule
Pour ton exigence et ton refus drsquoecirctre laquo comme tout le monde raquo
Pour ecirctre un pegravere incroyable pour Zacharie
Pour ecirctre toi et mrsquoavoir aideacute agrave devenir moi
Agrave Zacharie
Table des matiegraveres RESUME 1
ABSTRACT 2
INTRODUCTION 3
I Contexte 3
II Marqueurs biologiques usuels 4
1 La CRP 4
2 La PCT 5
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL) 6
MATERIEL ET METHODES 10
I Patients 10
II Diagnostic 10
III Pronostic 12
IV Analyse statistique 13
RESULTATS 15
I Description de la population 15
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion 15
2 Diagnostics de sortie 16
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes 18
4 Infections bacteacuteriennes 18
II RNL 22
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies 22
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels 24
3 Analyse de sensibiliteacute 25
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie 26
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans 26
1 Description de la population 26
2 Calcul du RNL 26
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP 28
IV RNL et pronostic 29
DISCUSSION 31
I Reacutesultats 31
II Gold standard 31
III Population eacutetudieacutee 33
IV Le RNL 34
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien 34
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL 34
3 Inteacuterecirct pronostique 35
4 Autres utilisations du RNL 36
CONCLUSION 37
BIBLIOGRAPHIE 38
1
RESUME
Introduction En reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne les polynucleacuteaires neutrophiles (PNN)
circulants augmentent tandis que les lymphocytes diminuent par redistribution et majoration de
leur apoptose Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du Rapport Neutrophiles sur
Lymphocytes (RNL) pour diffeacuterencier une eacutetiologie bacteacuterienne drsquoune autre cause devant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire chez un patient hospitaliseacute dans un service de meacutedecine
interne conventionnel
Mateacuteriels et meacutethodes Nous avons reacutealiseacute une eacutetude reacutetrospective observationnelle sur les
patients hospitaliseacutes en 2014 pour une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Leurs donneacutees
cliniques biologiques et examens microbiologiques et radiologiques eacutetaient recueillis Ils
eacutetaient classeacutes en fonction du diagnostic final eacutetabli (bacteacuterien viral parasitaire thrombotique
neacuteoplasique inflammatoire ou autre) La valeur diagnostique du RNL pour les infections
bacteacuteriennes eacutetait compareacutee agrave celle de la CRP de la PCT et au nombre de PNN
Reacutesultats 339 patients ont eacuteteacute inclus Une infection bacteacuterienne eacutetait diagnostiqueacutee dans 38
des cas Le RNL meacutedian eacutetait de 959 [547-1670] chez les patients preacutesentant une infection
bacteacuterienne versus 538 [340-870] p lt 00001 chez les autres Au seuil optimal de 82 la
sensibiliteacute du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne eacutetait de 61 [IC 95 (52-69)]
la speacutecificiteacute de 73 [IC 95 (66-81)] Lrsquoaire sous la courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95
(063-076)] sans diffeacuterence significative avec lrsquoaire sous la courbe ROC de la CRP ou de la
PCT
Conclusion Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission constitue un argument pour une origine bacteacuterienne
agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Ces valeurs doivent ecirctre confirmeacutees sur une
cohorte prospective
Mots cleacutes Rapport Neutrophiles sur Lymphocytes Infection bacteacuterienne PCT Diagnostic
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
Marie pour ces deux semestres pour les eacutechos de tophii et les pizzas maison plus ou moins
partageacutees
Beacutebeacute Sarah pour les pauses-goucircter les eacutechographies secregravetes et les eacutepis agrave deux
Cleacutement Brault laquo Mister Sandman raquo pour les petites musiques textos incongrus pour ses cours
sur les zombis et le Horton (aussi) Mathilde pour son sourire et son brin de folie qui ont
contribueacute agrave rendre le semestre de reacutea aussi incroyable
Pauline laquo Paulette raquo ma collegravegue de congregraves pour les craquages de fin de stage les theacutes et la
soucieuse relecture de ce papier
Maryam pour sa bonne humeur et son eacutecoute attentive quand on en a besoin
Maelle pour les fous rires agrave Creil et par la suite pour ecirctre un peu chti au fond drsquoelle pour le
caramel quand mecircme
Xavier pour les renards pour les coups de folie et apeacuteros improviseacutes Jess pour apporter un peu
du Nord agrave notre quotidien picard pour la colocrsquo et pour son soutien hellip viril
Maiteacute pour son vrai management drsquoune drocircle drsquoeacutequipe drsquointernes pour sa sensibiliteacute et les
visites inoubliables Jeacuterocircme pour ta patience dans nos soireacutees un peu trop laquo meacutedecins raquo
Yoann pour les trucs en -ose les clips les pommes de terre les imitations pour le mec de chez
Tung et les soireacutees pyjamas Ceacutecile pour son optimisme et ses conseils toujours preacutecieux pour
les fraises et les petits pains agrave la cannelle
Dimitri laquo Philippe raquo laquo Benjamrsquo raquo pour les catheacutes les sushis et les bagarres pour avoir eacuteteacute un
co-interne et un chef agrave la hauteur Aureacutelie pour sa bonne humeur et son courage agrave nous eacutecouter
raconter les mecircmes histoires
Annis pour lrsquointeacute et ses apeacuteros un peu fous pour les soireacutees BU les escapades agrave Rome Ubud
Amsterdam et les photos pour rester toi jusque dans les chemins de halage Mathilde pour ecirctre
agrave la hauteur de ce sacreacute bonhomme
Steacutephane mon fregravere plus que confregravere pour ecirctre lagrave depuis le syndrome cave supeacuterieur jusqursquoagrave
aujourdrsquohui des repas MTV aux soireacutees top-chef des sous colles au craquage post ECN pour
les Batelrsquos et la reacutea Calmette pour ton humaniteacute qui font de toi un ami et meacutedecin en or Aureacutelie
pour ton appui pendant toutes ces anneacutees tes petits plats et attentions pour les larmes de joie
plutocirct reacutecurrentes et pour les futures escapades agrave 7
Louison Octave Quentin Cleacutea Rose Auguste Aline Romane Marc Bastien Baptiste
Romain Luna Enzo Lola Zoeacute Samuel Gustave Maxime Thomas Nelson Harvey pour nous
rappeler ce qui compte vraiment
Papy et Mamie pour leur amour et leurs penseacutees
Mamie pour ecirctre si fiegravere de nous Jrsquoaurais aimeacute que tu sois lagrave aujourdrsquohui
Et puis il y a ceux pour qui les mots ne suffisent pas
Ma famille pour rester toujours solide et unie pour passer les eacutepreuves et les bons moments
ensemble Pour mrsquoavoir soutenue dans mes angoisses mes doutes et malgreacute mes humeurs Pour
avoir fait ce que je suis aujourdrsquohui
Mathilde mon chou-cheacuteri ma meilleure pour son eacutecoute et sa patience agrave mon contact pas
toujours facile
Antoine pour son flegme en toute circonstance et ses attentions discregravetes mais toujours justes
Mon pegravere pour mrsquoavoir donneacute le goucirct de la science pour son soutien agrave toute eacutepreuve et sa fierteacute
Ma megravere pour mrsquoavoir fait comprendre qursquoon ne se construit qursquoau contact des autres et pour
son incroyable humaniteacute
Julien pour mrsquoaider agrave me deacutepasser tous les jours
Pour ton amour ta patience et ton eacutecoute
Pour continuer agrave me faire rire mecircme si je suis parfois la seule
Pour ton exigence et ton refus drsquoecirctre laquo comme tout le monde raquo
Pour ecirctre un pegravere incroyable pour Zacharie
Pour ecirctre toi et mrsquoavoir aideacute agrave devenir moi
Agrave Zacharie
Table des matiegraveres RESUME 1
ABSTRACT 2
INTRODUCTION 3
I Contexte 3
II Marqueurs biologiques usuels 4
1 La CRP 4
2 La PCT 5
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL) 6
MATERIEL ET METHODES 10
I Patients 10
II Diagnostic 10
III Pronostic 12
IV Analyse statistique 13
RESULTATS 15
I Description de la population 15
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion 15
2 Diagnostics de sortie 16
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes 18
4 Infections bacteacuteriennes 18
II RNL 22
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies 22
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels 24
3 Analyse de sensibiliteacute 25
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie 26
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans 26
1 Description de la population 26
2 Calcul du RNL 26
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP 28
IV RNL et pronostic 29
DISCUSSION 31
I Reacutesultats 31
II Gold standard 31
III Population eacutetudieacutee 33
IV Le RNL 34
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien 34
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL 34
3 Inteacuterecirct pronostique 35
4 Autres utilisations du RNL 36
CONCLUSION 37
BIBLIOGRAPHIE 38
1
RESUME
Introduction En reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne les polynucleacuteaires neutrophiles (PNN)
circulants augmentent tandis que les lymphocytes diminuent par redistribution et majoration de
leur apoptose Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du Rapport Neutrophiles sur
Lymphocytes (RNL) pour diffeacuterencier une eacutetiologie bacteacuterienne drsquoune autre cause devant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire chez un patient hospitaliseacute dans un service de meacutedecine
interne conventionnel
Mateacuteriels et meacutethodes Nous avons reacutealiseacute une eacutetude reacutetrospective observationnelle sur les
patients hospitaliseacutes en 2014 pour une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Leurs donneacutees
cliniques biologiques et examens microbiologiques et radiologiques eacutetaient recueillis Ils
eacutetaient classeacutes en fonction du diagnostic final eacutetabli (bacteacuterien viral parasitaire thrombotique
neacuteoplasique inflammatoire ou autre) La valeur diagnostique du RNL pour les infections
bacteacuteriennes eacutetait compareacutee agrave celle de la CRP de la PCT et au nombre de PNN
Reacutesultats 339 patients ont eacuteteacute inclus Une infection bacteacuterienne eacutetait diagnostiqueacutee dans 38
des cas Le RNL meacutedian eacutetait de 959 [547-1670] chez les patients preacutesentant une infection
bacteacuterienne versus 538 [340-870] p lt 00001 chez les autres Au seuil optimal de 82 la
sensibiliteacute du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne eacutetait de 61 [IC 95 (52-69)]
la speacutecificiteacute de 73 [IC 95 (66-81)] Lrsquoaire sous la courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95
(063-076)] sans diffeacuterence significative avec lrsquoaire sous la courbe ROC de la CRP ou de la
PCT
Conclusion Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission constitue un argument pour une origine bacteacuterienne
agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Ces valeurs doivent ecirctre confirmeacutees sur une
cohorte prospective
Mots cleacutes Rapport Neutrophiles sur Lymphocytes Infection bacteacuterienne PCT Diagnostic
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
Annis pour lrsquointeacute et ses apeacuteros un peu fous pour les soireacutees BU les escapades agrave Rome Ubud
Amsterdam et les photos pour rester toi jusque dans les chemins de halage Mathilde pour ecirctre
agrave la hauteur de ce sacreacute bonhomme
Steacutephane mon fregravere plus que confregravere pour ecirctre lagrave depuis le syndrome cave supeacuterieur jusqursquoagrave
aujourdrsquohui des repas MTV aux soireacutees top-chef des sous colles au craquage post ECN pour
les Batelrsquos et la reacutea Calmette pour ton humaniteacute qui font de toi un ami et meacutedecin en or Aureacutelie
pour ton appui pendant toutes ces anneacutees tes petits plats et attentions pour les larmes de joie
plutocirct reacutecurrentes et pour les futures escapades agrave 7
Louison Octave Quentin Cleacutea Rose Auguste Aline Romane Marc Bastien Baptiste
Romain Luna Enzo Lola Zoeacute Samuel Gustave Maxime Thomas Nelson Harvey pour nous
rappeler ce qui compte vraiment
Papy et Mamie pour leur amour et leurs penseacutees
Mamie pour ecirctre si fiegravere de nous Jrsquoaurais aimeacute que tu sois lagrave aujourdrsquohui
Et puis il y a ceux pour qui les mots ne suffisent pas
Ma famille pour rester toujours solide et unie pour passer les eacutepreuves et les bons moments
ensemble Pour mrsquoavoir soutenue dans mes angoisses mes doutes et malgreacute mes humeurs Pour
avoir fait ce que je suis aujourdrsquohui
Mathilde mon chou-cheacuteri ma meilleure pour son eacutecoute et sa patience agrave mon contact pas
toujours facile
Antoine pour son flegme en toute circonstance et ses attentions discregravetes mais toujours justes
Mon pegravere pour mrsquoavoir donneacute le goucirct de la science pour son soutien agrave toute eacutepreuve et sa fierteacute
Ma megravere pour mrsquoavoir fait comprendre qursquoon ne se construit qursquoau contact des autres et pour
son incroyable humaniteacute
Julien pour mrsquoaider agrave me deacutepasser tous les jours
Pour ton amour ta patience et ton eacutecoute
Pour continuer agrave me faire rire mecircme si je suis parfois la seule
Pour ton exigence et ton refus drsquoecirctre laquo comme tout le monde raquo
Pour ecirctre un pegravere incroyable pour Zacharie
Pour ecirctre toi et mrsquoavoir aideacute agrave devenir moi
Agrave Zacharie
Table des matiegraveres RESUME 1
ABSTRACT 2
INTRODUCTION 3
I Contexte 3
II Marqueurs biologiques usuels 4
1 La CRP 4
2 La PCT 5
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL) 6
MATERIEL ET METHODES 10
I Patients 10
II Diagnostic 10
III Pronostic 12
IV Analyse statistique 13
RESULTATS 15
I Description de la population 15
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion 15
2 Diagnostics de sortie 16
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes 18
4 Infections bacteacuteriennes 18
II RNL 22
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies 22
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels 24
3 Analyse de sensibiliteacute 25
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie 26
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans 26
1 Description de la population 26
2 Calcul du RNL 26
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP 28
IV RNL et pronostic 29
DISCUSSION 31
I Reacutesultats 31
II Gold standard 31
III Population eacutetudieacutee 33
IV Le RNL 34
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien 34
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL 34
3 Inteacuterecirct pronostique 35
4 Autres utilisations du RNL 36
CONCLUSION 37
BIBLIOGRAPHIE 38
1
RESUME
Introduction En reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne les polynucleacuteaires neutrophiles (PNN)
circulants augmentent tandis que les lymphocytes diminuent par redistribution et majoration de
leur apoptose Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du Rapport Neutrophiles sur
Lymphocytes (RNL) pour diffeacuterencier une eacutetiologie bacteacuterienne drsquoune autre cause devant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire chez un patient hospitaliseacute dans un service de meacutedecine
interne conventionnel
Mateacuteriels et meacutethodes Nous avons reacutealiseacute une eacutetude reacutetrospective observationnelle sur les
patients hospitaliseacutes en 2014 pour une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Leurs donneacutees
cliniques biologiques et examens microbiologiques et radiologiques eacutetaient recueillis Ils
eacutetaient classeacutes en fonction du diagnostic final eacutetabli (bacteacuterien viral parasitaire thrombotique
neacuteoplasique inflammatoire ou autre) La valeur diagnostique du RNL pour les infections
bacteacuteriennes eacutetait compareacutee agrave celle de la CRP de la PCT et au nombre de PNN
Reacutesultats 339 patients ont eacuteteacute inclus Une infection bacteacuterienne eacutetait diagnostiqueacutee dans 38
des cas Le RNL meacutedian eacutetait de 959 [547-1670] chez les patients preacutesentant une infection
bacteacuterienne versus 538 [340-870] p lt 00001 chez les autres Au seuil optimal de 82 la
sensibiliteacute du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne eacutetait de 61 [IC 95 (52-69)]
la speacutecificiteacute de 73 [IC 95 (66-81)] Lrsquoaire sous la courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95
(063-076)] sans diffeacuterence significative avec lrsquoaire sous la courbe ROC de la CRP ou de la
PCT
Conclusion Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission constitue un argument pour une origine bacteacuterienne
agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Ces valeurs doivent ecirctre confirmeacutees sur une
cohorte prospective
Mots cleacutes Rapport Neutrophiles sur Lymphocytes Infection bacteacuterienne PCT Diagnostic
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
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INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
Papy et Mamie pour leur amour et leurs penseacutees
Mamie pour ecirctre si fiegravere de nous Jrsquoaurais aimeacute que tu sois lagrave aujourdrsquohui
Et puis il y a ceux pour qui les mots ne suffisent pas
Ma famille pour rester toujours solide et unie pour passer les eacutepreuves et les bons moments
ensemble Pour mrsquoavoir soutenue dans mes angoisses mes doutes et malgreacute mes humeurs Pour
avoir fait ce que je suis aujourdrsquohui
Mathilde mon chou-cheacuteri ma meilleure pour son eacutecoute et sa patience agrave mon contact pas
toujours facile
Antoine pour son flegme en toute circonstance et ses attentions discregravetes mais toujours justes
Mon pegravere pour mrsquoavoir donneacute le goucirct de la science pour son soutien agrave toute eacutepreuve et sa fierteacute
Ma megravere pour mrsquoavoir fait comprendre qursquoon ne se construit qursquoau contact des autres et pour
son incroyable humaniteacute
Julien pour mrsquoaider agrave me deacutepasser tous les jours
Pour ton amour ta patience et ton eacutecoute
Pour continuer agrave me faire rire mecircme si je suis parfois la seule
Pour ton exigence et ton refus drsquoecirctre laquo comme tout le monde raquo
Pour ecirctre un pegravere incroyable pour Zacharie
Pour ecirctre toi et mrsquoavoir aideacute agrave devenir moi
Agrave Zacharie
Table des matiegraveres RESUME 1
ABSTRACT 2
INTRODUCTION 3
I Contexte 3
II Marqueurs biologiques usuels 4
1 La CRP 4
2 La PCT 5
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL) 6
MATERIEL ET METHODES 10
I Patients 10
II Diagnostic 10
III Pronostic 12
IV Analyse statistique 13
RESULTATS 15
I Description de la population 15
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion 15
2 Diagnostics de sortie 16
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes 18
4 Infections bacteacuteriennes 18
II RNL 22
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies 22
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels 24
3 Analyse de sensibiliteacute 25
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie 26
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans 26
1 Description de la population 26
2 Calcul du RNL 26
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP 28
IV RNL et pronostic 29
DISCUSSION 31
I Reacutesultats 31
II Gold standard 31
III Population eacutetudieacutee 33
IV Le RNL 34
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien 34
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL 34
3 Inteacuterecirct pronostique 35
4 Autres utilisations du RNL 36
CONCLUSION 37
BIBLIOGRAPHIE 38
1
RESUME
Introduction En reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne les polynucleacuteaires neutrophiles (PNN)
circulants augmentent tandis que les lymphocytes diminuent par redistribution et majoration de
leur apoptose Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du Rapport Neutrophiles sur
Lymphocytes (RNL) pour diffeacuterencier une eacutetiologie bacteacuterienne drsquoune autre cause devant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire chez un patient hospitaliseacute dans un service de meacutedecine
interne conventionnel
Mateacuteriels et meacutethodes Nous avons reacutealiseacute une eacutetude reacutetrospective observationnelle sur les
patients hospitaliseacutes en 2014 pour une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Leurs donneacutees
cliniques biologiques et examens microbiologiques et radiologiques eacutetaient recueillis Ils
eacutetaient classeacutes en fonction du diagnostic final eacutetabli (bacteacuterien viral parasitaire thrombotique
neacuteoplasique inflammatoire ou autre) La valeur diagnostique du RNL pour les infections
bacteacuteriennes eacutetait compareacutee agrave celle de la CRP de la PCT et au nombre de PNN
Reacutesultats 339 patients ont eacuteteacute inclus Une infection bacteacuterienne eacutetait diagnostiqueacutee dans 38
des cas Le RNL meacutedian eacutetait de 959 [547-1670] chez les patients preacutesentant une infection
bacteacuterienne versus 538 [340-870] p lt 00001 chez les autres Au seuil optimal de 82 la
sensibiliteacute du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne eacutetait de 61 [IC 95 (52-69)]
la speacutecificiteacute de 73 [IC 95 (66-81)] Lrsquoaire sous la courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95
(063-076)] sans diffeacuterence significative avec lrsquoaire sous la courbe ROC de la CRP ou de la
PCT
Conclusion Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission constitue un argument pour une origine bacteacuterienne
agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Ces valeurs doivent ecirctre confirmeacutees sur une
cohorte prospective
Mots cleacutes Rapport Neutrophiles sur Lymphocytes Infection bacteacuterienne PCT Diagnostic
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
Agrave Zacharie
Table des matiegraveres RESUME 1
ABSTRACT 2
INTRODUCTION 3
I Contexte 3
II Marqueurs biologiques usuels 4
1 La CRP 4
2 La PCT 5
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL) 6
MATERIEL ET METHODES 10
I Patients 10
II Diagnostic 10
III Pronostic 12
IV Analyse statistique 13
RESULTATS 15
I Description de la population 15
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion 15
2 Diagnostics de sortie 16
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes 18
4 Infections bacteacuteriennes 18
II RNL 22
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies 22
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels 24
3 Analyse de sensibiliteacute 25
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie 26
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans 26
1 Description de la population 26
2 Calcul du RNL 26
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP 28
IV RNL et pronostic 29
DISCUSSION 31
I Reacutesultats 31
II Gold standard 31
III Population eacutetudieacutee 33
IV Le RNL 34
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien 34
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL 34
3 Inteacuterecirct pronostique 35
4 Autres utilisations du RNL 36
CONCLUSION 37
BIBLIOGRAPHIE 38
1
RESUME
Introduction En reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne les polynucleacuteaires neutrophiles (PNN)
circulants augmentent tandis que les lymphocytes diminuent par redistribution et majoration de
leur apoptose Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du Rapport Neutrophiles sur
Lymphocytes (RNL) pour diffeacuterencier une eacutetiologie bacteacuterienne drsquoune autre cause devant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire chez un patient hospitaliseacute dans un service de meacutedecine
interne conventionnel
Mateacuteriels et meacutethodes Nous avons reacutealiseacute une eacutetude reacutetrospective observationnelle sur les
patients hospitaliseacutes en 2014 pour une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Leurs donneacutees
cliniques biologiques et examens microbiologiques et radiologiques eacutetaient recueillis Ils
eacutetaient classeacutes en fonction du diagnostic final eacutetabli (bacteacuterien viral parasitaire thrombotique
neacuteoplasique inflammatoire ou autre) La valeur diagnostique du RNL pour les infections
bacteacuteriennes eacutetait compareacutee agrave celle de la CRP de la PCT et au nombre de PNN
Reacutesultats 339 patients ont eacuteteacute inclus Une infection bacteacuterienne eacutetait diagnostiqueacutee dans 38
des cas Le RNL meacutedian eacutetait de 959 [547-1670] chez les patients preacutesentant une infection
bacteacuterienne versus 538 [340-870] p lt 00001 chez les autres Au seuil optimal de 82 la
sensibiliteacute du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne eacutetait de 61 [IC 95 (52-69)]
la speacutecificiteacute de 73 [IC 95 (66-81)] Lrsquoaire sous la courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95
(063-076)] sans diffeacuterence significative avec lrsquoaire sous la courbe ROC de la CRP ou de la
PCT
Conclusion Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission constitue un argument pour une origine bacteacuterienne
agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Ces valeurs doivent ecirctre confirmeacutees sur une
cohorte prospective
Mots cleacutes Rapport Neutrophiles sur Lymphocytes Infection bacteacuterienne PCT Diagnostic
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
Table des matiegraveres RESUME 1
ABSTRACT 2
INTRODUCTION 3
I Contexte 3
II Marqueurs biologiques usuels 4
1 La CRP 4
2 La PCT 5
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL) 6
MATERIEL ET METHODES 10
I Patients 10
II Diagnostic 10
III Pronostic 12
IV Analyse statistique 13
RESULTATS 15
I Description de la population 15
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion 15
2 Diagnostics de sortie 16
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes 18
4 Infections bacteacuteriennes 18
II RNL 22
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies 22
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels 24
3 Analyse de sensibiliteacute 25
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie 26
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans 26
1 Description de la population 26
2 Calcul du RNL 26
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP 28
IV RNL et pronostic 29
DISCUSSION 31
I Reacutesultats 31
II Gold standard 31
III Population eacutetudieacutee 33
IV Le RNL 34
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien 34
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL 34
3 Inteacuterecirct pronostique 35
4 Autres utilisations du RNL 36
CONCLUSION 37
BIBLIOGRAPHIE 38
1
RESUME
Introduction En reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne les polynucleacuteaires neutrophiles (PNN)
circulants augmentent tandis que les lymphocytes diminuent par redistribution et majoration de
leur apoptose Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du Rapport Neutrophiles sur
Lymphocytes (RNL) pour diffeacuterencier une eacutetiologie bacteacuterienne drsquoune autre cause devant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire chez un patient hospitaliseacute dans un service de meacutedecine
interne conventionnel
Mateacuteriels et meacutethodes Nous avons reacutealiseacute une eacutetude reacutetrospective observationnelle sur les
patients hospitaliseacutes en 2014 pour une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Leurs donneacutees
cliniques biologiques et examens microbiologiques et radiologiques eacutetaient recueillis Ils
eacutetaient classeacutes en fonction du diagnostic final eacutetabli (bacteacuterien viral parasitaire thrombotique
neacuteoplasique inflammatoire ou autre) La valeur diagnostique du RNL pour les infections
bacteacuteriennes eacutetait compareacutee agrave celle de la CRP de la PCT et au nombre de PNN
Reacutesultats 339 patients ont eacuteteacute inclus Une infection bacteacuterienne eacutetait diagnostiqueacutee dans 38
des cas Le RNL meacutedian eacutetait de 959 [547-1670] chez les patients preacutesentant une infection
bacteacuterienne versus 538 [340-870] p lt 00001 chez les autres Au seuil optimal de 82 la
sensibiliteacute du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne eacutetait de 61 [IC 95 (52-69)]
la speacutecificiteacute de 73 [IC 95 (66-81)] Lrsquoaire sous la courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95
(063-076)] sans diffeacuterence significative avec lrsquoaire sous la courbe ROC de la CRP ou de la
PCT
Conclusion Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission constitue un argument pour une origine bacteacuterienne
agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Ces valeurs doivent ecirctre confirmeacutees sur une
cohorte prospective
Mots cleacutes Rapport Neutrophiles sur Lymphocytes Infection bacteacuterienne PCT Diagnostic
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans 26
1 Description de la population 26
2 Calcul du RNL 26
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP 28
IV RNL et pronostic 29
DISCUSSION 31
I Reacutesultats 31
II Gold standard 31
III Population eacutetudieacutee 33
IV Le RNL 34
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien 34
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL 34
3 Inteacuterecirct pronostique 35
4 Autres utilisations du RNL 36
CONCLUSION 37
BIBLIOGRAPHIE 38
1
RESUME
Introduction En reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne les polynucleacuteaires neutrophiles (PNN)
circulants augmentent tandis que les lymphocytes diminuent par redistribution et majoration de
leur apoptose Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du Rapport Neutrophiles sur
Lymphocytes (RNL) pour diffeacuterencier une eacutetiologie bacteacuterienne drsquoune autre cause devant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire chez un patient hospitaliseacute dans un service de meacutedecine
interne conventionnel
Mateacuteriels et meacutethodes Nous avons reacutealiseacute une eacutetude reacutetrospective observationnelle sur les
patients hospitaliseacutes en 2014 pour une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Leurs donneacutees
cliniques biologiques et examens microbiologiques et radiologiques eacutetaient recueillis Ils
eacutetaient classeacutes en fonction du diagnostic final eacutetabli (bacteacuterien viral parasitaire thrombotique
neacuteoplasique inflammatoire ou autre) La valeur diagnostique du RNL pour les infections
bacteacuteriennes eacutetait compareacutee agrave celle de la CRP de la PCT et au nombre de PNN
Reacutesultats 339 patients ont eacuteteacute inclus Une infection bacteacuterienne eacutetait diagnostiqueacutee dans 38
des cas Le RNL meacutedian eacutetait de 959 [547-1670] chez les patients preacutesentant une infection
bacteacuterienne versus 538 [340-870] p lt 00001 chez les autres Au seuil optimal de 82 la
sensibiliteacute du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne eacutetait de 61 [IC 95 (52-69)]
la speacutecificiteacute de 73 [IC 95 (66-81)] Lrsquoaire sous la courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95
(063-076)] sans diffeacuterence significative avec lrsquoaire sous la courbe ROC de la CRP ou de la
PCT
Conclusion Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission constitue un argument pour une origine bacteacuterienne
agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Ces valeurs doivent ecirctre confirmeacutees sur une
cohorte prospective
Mots cleacutes Rapport Neutrophiles sur Lymphocytes Infection bacteacuterienne PCT Diagnostic
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
1
RESUME
Introduction En reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne les polynucleacuteaires neutrophiles (PNN)
circulants augmentent tandis que les lymphocytes diminuent par redistribution et majoration de
leur apoptose Lrsquoobjectif eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du Rapport Neutrophiles sur
Lymphocytes (RNL) pour diffeacuterencier une eacutetiologie bacteacuterienne drsquoune autre cause devant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire chez un patient hospitaliseacute dans un service de meacutedecine
interne conventionnel
Mateacuteriels et meacutethodes Nous avons reacutealiseacute une eacutetude reacutetrospective observationnelle sur les
patients hospitaliseacutes en 2014 pour une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Leurs donneacutees
cliniques biologiques et examens microbiologiques et radiologiques eacutetaient recueillis Ils
eacutetaient classeacutes en fonction du diagnostic final eacutetabli (bacteacuterien viral parasitaire thrombotique
neacuteoplasique inflammatoire ou autre) La valeur diagnostique du RNL pour les infections
bacteacuteriennes eacutetait compareacutee agrave celle de la CRP de la PCT et au nombre de PNN
Reacutesultats 339 patients ont eacuteteacute inclus Une infection bacteacuterienne eacutetait diagnostiqueacutee dans 38
des cas Le RNL meacutedian eacutetait de 959 [547-1670] chez les patients preacutesentant une infection
bacteacuterienne versus 538 [340-870] p lt 00001 chez les autres Au seuil optimal de 82 la
sensibiliteacute du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne eacutetait de 61 [IC 95 (52-69)]
la speacutecificiteacute de 73 [IC 95 (66-81)] Lrsquoaire sous la courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95
(063-076)] sans diffeacuterence significative avec lrsquoaire sous la courbe ROC de la CRP ou de la
PCT
Conclusion Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission constitue un argument pour une origine bacteacuterienne
agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire Ces valeurs doivent ecirctre confirmeacutees sur une
cohorte prospective
Mots cleacutes Rapport Neutrophiles sur Lymphocytes Infection bacteacuterienne PCT Diagnostic
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
2
ABSTRACT
Introduction In response to bacterial infection circulating neutrophil count increase while
lymphocytes decrease by redistribution and increase of apoptosis The objective was to evaluate
the diagnostic value of the Neutrophil-Lymphocyte count Ratio (NLR) to differentiate a
bacterial etiology from another cause of fever and or inflammatory syndrome in patient
hospitalized in a conventional medicine department
Material and Methods We conducted an observational retrospective study on patients
hospitalized for fever and or inflammatory syndrome in 2014 Their clinical biological
microbiological and radiological data were collected They were classified according to the
final diagnosis (bacterial viral parasitic thrombotic neoplastic inflammatory or other) The
diagnostic value of NLR for bacterial infections was compared to CRP PCT and Neutrophil
Count
Reacutesults 339 patients were included A bacterial infection was diagnosed in 38 of cases
Median NLR was 959 [547-1670] for patients with bacterial infection versus 538 [340-
870] p lt00001 for the others In using a cut off of 82 the sensitivity of NLR for the diagnosis
of bacterial infection was 61 [95 CI (52-69)] and the specificity was 73 [95 CI (66-
81)] The area under the ROC curve was 069 [95 CI (063-076)] with no significant
difference with CRP and PCT
Conclusion In our setting high NLR at admission was associated with a bacterial origin to
fever and or inflammatory syndrome These results have to be confirmed in a prospective
cohort
Keywords Neutrophil-Lymphocyte Ration (NLR) Bacterial Infections PCT Diagnoses
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
3
INTRODUCTION
I Contexte
La suspicion drsquoinfection devant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire est un motif
freacutequent drsquohospitalisation dans les services de meacutedecine interne
Les causes mises en eacutevidence sont varieacutees et peuvent ecirctre regroupeacutees en causes infectieuses
(bacteacuteriennes virales ou parasitaires) et non infectieuses (thrombotiques neacuteoplasiques ou
inflammatoires) Les preacutesentations cliniques de ces diffeacuterentes entiteacutes peuvent ecirctre similaires et
le diagnostic rapide drsquoune infection bacteacuterienne agrave lrsquoadmission drsquoun patient en service de
meacutedecine est parfois deacutelicat
Neacuteanmoins il est important de pouvoir identifier ces pathologies rapidement afin de pouvoir
mettre en place un traitement adapteacute consistant en une antibiotheacuterapie probabiliste ou
documenteacutee la plupart du temps
Les objectifs sont ainsi de reacuteduire la morbi-mortaliteacute la dureacutee drsquohospitalisation lrsquoutilisation des
antibiotiques afin de reacuteduire leur impact toxique et allergique et eacutecologique en lien avec une
surconsommation ou une consommation inadapteacutee
Diffeacuterents critegraveres sont proposeacutes pour aider le clinicien agrave eacutetablir ces diagnostics Ils sont
composeacutes drsquoarguments cliniques biologiques et paracliniques
Le gold standard du diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne est lrsquoidentification du germe en cause
que ce soit de faccedilon directe (isolement sur les preacutelegravevements effectueacutes sur le site de lrsquoinfection
ou au niveau sanguin par heacutemocultures lors des phases bacteacuterieacutemiques) ou indirectes
(antigeacutenuries seacuterologieshellip)
Celui-ci est neacuteanmoins difficilement obtenu en routine et peut ecirctre soumis agrave des contraintes de
reacutealisation (preacutelegravevements profonds ou invasifs) et agrave des deacutefauts de performances diagnostiques
(sensibiliteacute speacutecificiteacute) Ainsi diffeacuterentes eacutetudes ont montreacute que les heacutemocultures ne mettent
en eacutevidence lrsquoagent bacteacuterien que dans un tiers des cas lors des sepsis (1)
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
4
Le deacutelai drsquoobtention du reacutesultat des heacutemocultures et de ces preacutelegravevements microbiologiques est
long lieacute agrave un temps de culture prolongeacute (48 agrave 72h le plus souvent) alors que le diagnostic doit
ecirctre fait le plus preacutecocement possible
Les critegraveres biologiques utiliseacutes pour lrsquoorientation du diagnostic sont le plus souvent la C-
Reacuteactive Protein (CRP) la Numeacuteration Formule Sanguine (NFS) notamment le nombre de
leucocytes et neutrophiles avec dans le cas des infections bacteacuteriennes une hyperleucocytose
agrave polynucleacuteaires neutrophiles et la Procalcitonine (PCT)
II Marqueurs biologiques usuels
1 La CRP
La CRP est un marqueur seacutecreacuteteacute essentiellement par le foie A lrsquoeacutetat physiologique son taux
seacuterique est infeacuterieur agrave 1 mgL avec des variations jusque 20 mgL Sa production est augmenteacutee
sous lrsquoinfluence de cytokines pro-inflammatoires dans les 6 heures suivant une infection etou
un dommage tissulaire et suit ensuite une deacutecroissance exponentielle Ainsi la synthegravese
heacutepatique est principalement stimuleacutee par lrsquoIL6 potentialiseacutee par lrsquoIL7 IL1 et TNF α (2)
La CRP joue un rocircle propre dans le meacutecanisme inflammatoire en se liant aux cellules de
lrsquoinflammation notamment phagocytaires et aux bacteacuteries et en activant et reacutegulant le
compleacutement Elle stimule eacutegalement la reacuteponse immunitaire en favorisant la production drsquoIL8
par les polynucleacuteaires neutrophiles et ainsi leur adheacutesion aux cellules endotheacuteliales Elle est
donc impliqueacutee dans la deacutegradation antigeacutenique des infections et dans la reacutegulation de la
destruction des cellules endommageacutees jouant un rocircle dans la reacuteparation et la cicatrisation
Ainsi lrsquoaugmentation de son taux seacuterique est peu speacutecifique puisqursquoelle intervient lors de
dommages tissulaires pouvant ecirctre causeacutes par un processus tumoral inflammatoire
thrombotique ou infectieux (3) Elle est toutefois utiliseacutee de faccedilon courante en pratique
fournissant des eacuteleacutements drsquoorientation devant un tableau clinique atypique ou en vue du suivi
drsquoune pathologie infectieuse ou inflammatoire
Une revue de la litteacuterature de Simon et al reacutealiseacutee en 2004 eacutetudiait les valeurs diagnostiques des
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
5
marqueurs usuels pour le diagnostic des infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes
drsquoeacuteleacutevation de ce marqueur Pour la CRP la sensibiliteacute eacutetait de 75 [IC 95 (62-84 )] et
la speacutecificiteacute de 67 [IC 95 (56-77 )] (4)
2 La PCT
Le dosage de la PCT a eacuteteacute eacutetudieacute depuis le deacutebut des anneacutees 90 concernant le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne (5)
Ce marqueur est un preacutecurseur de la calcitonine seacutecreacuteteacute agrave lrsquoeacutetat physiologique par les cellules
neuroendocrines de la glande thyroiumlde et du poumon puis rapidement cliveacute pour la production
de calcitonine utiliseacutee pour maintenir lrsquohomeacuteostasie calcique Son taux est variable mais ne
deacutepasse pas 05 ngmL agrave lrsquoeacutetat physiologique
Il a eacuteteacute montreacute que dans les eacutetats drsquoinfection en particulier systeacutemiques (sepsis) lrsquoexpression
du gegravene codant pour la PCT (CALC-1) est stimuleacutee notamment par lrsquoIL1 et dans une moindre
mesure par lrsquoIL6 et le TNFα Cela aboutit agrave une synthegravese par les diffeacuterents organes et stimulant
la reacuteponse inflammatoire Elle est inhibeacutee par lrsquointerfeacuteron γ produit lors des infections
virales (1)
Ceci permet de penser que le dosage de ce marqueur pourrait ecirctre efficace pour diagnostiquer
un eacutetat infectieux bacteacuterien devant une fiegravevre ou un syndrome inflammatoire Neacuteanmoins les
diffeacuterentes eacutetudes reacutealiseacutees montrent des reacutesultats contradictoires avec des valeurs plus
inteacuteressantes pour le diagnostic de sepsis chez les patients en eacutetat critique que pour les infections
localiseacutees (1 3) Pour cela et en raison drsquoun coucirct plus important son utilisation est plus limiteacutee
en pratique quotidienne et elle est plus rarement doseacutee degraves lrsquoadmission drsquoun patient
La mecircme revue de la litteacuterature de Simon et al eacutevaluait la sensibiliteacute de la PCT pour les
infections bacteacuteriennes agrave 88 [IC 95 (62-84 )] et la speacutecificiteacute agrave 81 [IC 95 (67-90
)] pour tous types drsquoinfections bacteacuteriennes confondues (4) La meacuteta-analyse de Wacker et
al en 2013 concluait agrave une sensibiliteacute de 77 [IC 95 (72-81 )] et une speacutecificiteacute de 789
[IC 95 ( 74-84 ) ] pour confirmer une bacteacuterieacutemie devant un patient en sepsis (7) Dans
le cas preacutecis des infections localiseacutees les eacutetudes sont tregraves favorables pour son utilisation pour
les infections du tractus respiratoire et exacerbations de BPCO favorables pour le diagnostic
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
6
des infections urinaires bacteacuteriennes et pneumopathies acquises sous ventilation meacutecanique
Elles sont plus reacuteserveacutees pour les diagnostics drsquoendocardite ou drsquoarthrite drsquoorigine bacteacuterienne
(1)
Une revue de la litteacuterature de 2016 de van der Does et al eacutetudiant lrsquointeacuterecirct drsquoune antibiotheacuterapie
guideacutee par la PCT pour lrsquoinitiation drsquoune antibiotheacuterapie aux urgences montrait des reacutesultats
insatisfaisants sauf en cas drsquoinfection respiratoire (8)
Devant ces arguments ces deux marqueurs habituellement utiliseacutes pour diffeacuterencier une
infection bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou de syndrome inflammatoire sont
insuffisants
III Le rapport polynucleacuteaires neutrophileslymphocytes (RNL)
Lors de la premiegravere phase drsquoune infection par un agent bacteacuterien une des premiegraveres reacuteactions
immunitaires cellulaires face agrave lrsquoinfection consiste en la mobilisation des polynucleacuteaires
neutrophiles de la moelle osseuse au site de lrsquoinfection sous lrsquoeffet de cytokines pro-
inflammatoires TNFα et IL1 seacutecreacuteteacutees par les macrophages situeacutes dans les tissus infecteacutes Ceci
est permis par lrsquoaugmentation de permeacuteabiliteacute de lrsquoendotheacutelium vasculaire et la seacutecreacutetion de
moleacutecules drsquoadheacutesion Le stress engendreacute par lrsquoinfection augmente par la voie hypophysaire le
taux de cortisol qui contribue agrave la deacutemargination des leucocytes Ces polynucleacuteaires ainsi
recruteacutes joueront un rocircle direct de phagocytose de lrsquoagent infectieux sur le site et entretiendront
le pheacutenomegravene inflammatoire par la seacutecreacutetion de cytokines pro-inflammatoires comme lrsquoIL6 Il
reacutesulte de ces pheacutenomegravenes une augmentation du taux de polynucleacuteaires circulants
La seconde phase de lrsquoinflammation en reacuteponse au stress lieacute agrave un stimulus bacteacuterien est le
recrutement cellulaire au niveau du site de lrsquoinfection et de son systegraveme lymphatique
(lymphocytes monocytes) par augmentation de la diapeacutedegravese notamment Le nombre de
lymphocytes circulants est diminueacute devant une redistribution et une seacutequestration de la rate
vers ces sites Un second pheacutenomegravene expliquant la lymphopeacutenie observeacutee est celui de
lrsquoapoptose des lymphocytes sous lrsquoeffet des cytokines pro-inflammatoires (TNF) mises en cause
dans la reacuteaction immunitaire ainsi que par lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
7
Chez le sujet acircgeacute les eacutetudes eacutevaluant la qualiteacute de la reacuteponse immunitaire cellulaire montrent
des modifications agrave partir de 65 ans conduisant agrave une susceptibiliteacute accrue aux infections
Concernant les polynucleacuteaires lrsquoalteacuteration de leur reacuteponse agrave un stimulus bacteacuterien est lieacutee agrave un
deacuteficit de leur fonction plutocirct qursquoagrave un deacuteficit quantitatif Ce deacuteficit preacutedomine sur les fonctions
de phagocytose des polynucleacuteaires notamment par la perte de reacutecepteurs neacutecessaires agrave cette
fonction comme le reacutecepteur CD16 ainsi qursquoagrave une diminution de production des anions
superoxydes (8) La reacuteponse lymphocytaire elle est modifieacutee parfois diminueacutee Ceci srsquoexplique
par lrsquoinvolution thymique (au stade de reliquat apregraves 50 ans) et par le deacutefaut de stimulation
antigeacutenique au cours du vieillissement agrave une diminution des capaciteacutes prolifeacuteratives et agrave une
modification de seacutecreacutetion des cytokines lymphocytaires TH1 (IL2 IFN γ) vers une reacuteponse
TH2 (IL4 IL5 IL6 IL12) Les modifications de nombre sont ainsi variables les lymphocytes
voyant leur distribution modifieacutee (augmentation des T meacutemoire au deacutepens des CD4 et CD25+
augmentation des lymphocytes B meacutemoire au deacutepens des cellules B naiumlves et preacute-B)(9)
Ainsi il est permis de penser que le rapport du nombre de neutrophiles sur celui des
lymphocytes (RNL) peut ecirctre utiliseacute pour aider au diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne avec une
reacuteserve concernant cette utilisation chez le sujet plus acircgeacute Ceci drsquoautant plus qursquoil concerne un
test utiliseacute de faccedilon courante chez les patients hospitaliseacutes et de faible coucirct
Partant de ce constat ce rapport est eacutetudieacute de faccedilon prospective par Zahorec et al en 2001 en
reacuteponse agrave un stress infectieux chirurgical ou une inflammation systeacutemique dans une population
oncologique Lrsquoauteur eacutemet le postulat que ce rapport pourrait ecirctre utile pour le diagnostic
drsquoinfection bacteacuterienne quelle qursquoelle soit mais eacutegalement agrave viseacutee pronostique dans les eacutetats
infectieux et post-chirurgicaux (11)
De Jager et al en 2010 eacutetudient la valeur de ce RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie agrave
lrsquoadmission aux urgences en comparant les NFS des patients aux heacutemocultures positives agrave ceux
ayant des heacutemocultures neacutegatives Ces eacutetudes montrent des valeurs diagnostiques supeacuterieures agrave
celles des marqueurs usuels que sont la CRP et le nombre de globules blancs (sensibiliteacute de
772 speacutecificiteacute de 63 pour un seuil agrave 10) (12)
Cette hypothegravese est eacutemise eacutegalement par Loonen et al en 2014 Celui-ci identifie les patients
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
8
bacteacuterieacutemiques parmi les patients admis en eacutetat de Syndrome de Reacuteponse Inflammatoire
Systeacutemique (SRIS) en reacutealisant des heacutemocultures et la recherche de bacteacuteries par PCR Parmi
les patients infecteacutes le RNL est eacutetudieacute et compareacute agrave la CRP la PCT et un autre marqueur de
sepsis lrsquourokinase plasminogen activator receptor (suPAR) Les meilleures performances
diagnostiques du RNL eacutetaient obtenues pour un seuil agrave 10 (sensibiliteacute agrave 85 speacutecificiteacute agrave 51
) Ces valeurs eacutetaient supeacuterieures agrave la CRP mais comparables agrave la PCT et au suPAR moins
utiliseacutes et plus coucircteux en pratique (13) Lrsquoeacutequipe de Lowsby en 2015 retrouve des valeurs
similaires avec une sensibiliteacute agrave 70 et une speacutecificiteacute agrave 57 concluant agrave une possible
utilisation de ce ratio en pratique quand il eacutetait associeacute agrave des critegraveres cliniques solides pour le
diagnostic de bacteacuterieacutemie (14)
Le cut-off proposeacute eacutetait supeacuterieur agrave 5 pour tout diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne et supeacuterieur
agrave 10 pour celui de bacteacuterieacutemie par Guumlrol et al en 2014 avec de meilleures performances que
la CRP et le nombre de globules blancs La PCT eacutetait utiliseacutee comme gold standard dans cette
eacutetude pour affirmer le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne (15)
Laukemann et al confirment reacutecemment ces seuils pour affirmer le diagnostic de bacteacuterieacutemie
avec des reacutesultats similaires agrave associer au score clinique proposeacute par Shapiro (1617)
Dans le cas des infections localiseacutees seulement quelques analyses ont eacuteteacute conduites pour
confirmer lrsquoorigine bacteacuterienne drsquoune atteinte drsquoorgane Ainsi une eacutetude reacutecente de Mentis et
al a calculeacute les performances du RNL dans le sang et dans le LCR pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne On retrouvait pour le taux seacuterique une sensibiliteacute de 464 et une
speacutecificiteacute de 83 (18) Tanriverdi a eacutetudieacute en 2015 la valeur des marqueurs inflammatoires
classiques (CRP PCT et RNL) pour le diagnostic drsquoexacerbation de BPCO drsquoorigine
bacteacuterienne avec des scores diagnostiques de 61 pour la sensibiliteacute du RNL identique agrave la
PCT et 58 pour la speacutecificiteacute (vs 67 pour la PCT) (19) En peacutediatrie Bekdas utilise ce
rapport pour diffeacuterencier une pneumopathie bacteacuterienne drsquoune pneumopathie virale (20)
Une autre utilisation du RNL pronostique cette fois est envisageacutee pour les infections
bacteacuteriennes Ainsi Turak en 2013 et Bozkay en 2014 trouvaient qursquoune valeur eacuteleveacutee de RNL
agrave lrsquoadmission eacutetait un facteur indeacutependant de morbi-mortaliteacute intra hospitaliegravere apregraves une
endocardite le premier se concentrant sur les eacuteveacutenements neurologiques (2122) De Jageumlr
montrait ainsi qursquoune eacuteleacutevation de ce rapport eacutetait associeacutee agrave une seacuteveacuteriteacute plus importante des
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
9
pneumopathies communautaires (23) Une eacutetude de 2015 se concentrant sur le pronostic des
patients en eacutetat de sepsis reacuteveacutelait qursquoune valeur basse du RNL agrave lrsquoadmission eacutetait correacuteleacutee agrave une
survie meacutediocre agrave court terme tandis que son inversion de J1 agrave J5 eacutetait preacutedictive drsquoune moins
bonne survie agrave long terme (24)
Enfin les eacutetudes se multiplient reacutecemment pour deacutemontrer lrsquoutiliteacute de ce rapport pour le
pronostic de nombreux cancers (œsophage pancreacuteas gastrique) drsquoatteintes cardiovasculaires
et de pathologies inflammatoires comme la spondylarthrite ankylosante et la sarcoiumldose Il est
utiliseacute de faccedilon courante en chirurgie pour le suivi post-opeacuteratoire de fractures du col du feacutemur
appendicectomiehellip
Actuellement nous ne trouvons aucune eacutetude srsquointeacuteressant agrave la valeur diagnostique que pouvait
avoir ce rapport devant une fiegravevre ou une hyperthermie pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne qursquoelle soit associeacutee agrave une bacteacuterieacutemie ou pas agrave lrsquoadmission dans un service de
meacutedecine interne Les eacutetudes reacutecentes concernaient des populations speacutecifiques (patients
hospitaliseacutes dans un service drsquourgences de soins intensifs ou preacutesentant des pathologies
drsquoorgane) Notre eacutetude concerne un service heacuteteacuterogegravene particulier regroupant une grande
diversiteacute de patients et de pathologies
Lrsquoobjectif de notre eacutetude est de comparer les performances diagnostiques du RNL par rapport
aux marqueurs usuels que sont le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires neutrophiles la
CRP et la PCT pour diffeacuterencier une cause bacteacuterienne drsquoune autre cause drsquohyperthermie etou
de syndrome inflammatoire chez les patients hospitaliseacutes pour ce motif dans le service de
meacutedecine interne
Le RNL sera eacutegalement eacutetudieacute chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans les pheacutenomegravenes
drsquoimmuno-seacutenescence pouvant modifier ce rapport
La mortaliteacute intra-hospitaliegravere et les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission seront recueillis afin
drsquoeacutevaluer la valeur pronostique de ces diffeacuterents marqueurs
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
10
MATERIEL ET METHODES
I Patients
Les patients ont eacuteteacute inclus de faccedilon reacutetrospective Les donneacutees ont eacuteteacute recueillies agrave partir du
dossier hospitalier informatiseacute du patient Une premiegravere analyse rapide des donneacutees eacutetait
effectueacutee pour chaque patient hospitaliseacute dans le service de meacutedecine interne du CHU drsquoAmiens
du 01012014 au 31122014 afin de seacutelectionner les patients susceptibles de rentrer dans
lrsquoeacutetude
Tous les patients preacutesentant agrave lrsquoadmission dans le service une hyperthermie deacutefinie par une
tempeacuterature corporelle gt 38deg etou un syndrome inflammatoire deacutefini par un dosage de CRP
supeacuterieur ou eacutegal agrave 20 mgL eacutetaient seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude
Les critegraveres cliniques drsquoexclusion de lrsquoeacutetude eacutetaient les facteurs susceptibles de modifier
lrsquoanalyse de la numeacuteration formule sanguine et des marqueurs inflammatoires une neacuteoplasie
connue active etou en cours de traitement une pathologie heacutematologique connue la grossesse
la seacuteropositiviteacute pour le VIH Les traitements pouvant modifier les critegraveres de lrsquoanalyse comme
une chimiotheacuterapie en cours un traitement immunosuppresseur une corticotheacuterapie
(modification de la numeacuteration formule sanguine) ou une antibiotheacuterapie dans les 48 heures
preacuteceacutedant lrsquoadmission dans le service de meacutedecine interne entrainaient eacutegalement lrsquoexclusion
de lrsquoeacutetude (en raison du risque de neacutegativation des preacutelegravevements)
Parmi les patients inclus dans lrsquoanalyse les donneacutees cliniques suivantes eacutetaient recueillies la
date drsquoadmission et dureacutee drsquohospitalisation lrsquoacircge le sexe le poids et la taille avec calcul du
BMI le statut tabagique (tabagisme actif ou sevrage infeacuterieur agrave 5 ans)
II Diagnostic
Lrsquoanalyse des donneacutees agrave partir de lrsquoobservation clinique du courrier de sortie des courriers de
consultation de suivi et des analyses biologiques microbiologiques et para-cliniques (imagerie
11
anatomopathologiehellip) par lrsquoinvestigateur de lrsquoeacutetude deacutefinissait le diagnostic final du patient
Ce ou ces diagnostics eacutetaient classeacutes en diffeacuterentes cateacutegories suivant leur caractegravere infectieux
ou non En cas drsquoinfection les causes bacteacuteriennes eacutetaient diffeacuterencieacutees des causes virales
fongiques ou parasitaires En cas de diagnostic non infectieux on diffeacuterenciait les pathologies
neacuteoplasiques inflammatoires ou thrombotiques Les pathologies non identifieacutees ou les
diagnostics incertains eacutetaient classeacutes comme laquo indeacutefinis raquo
Pour chaque patient inclus la preacutesence ou lrsquoabsence drsquohyperthermie eacutetait noteacutee agrave lrsquoadmission
Les premiegraveres donneacutees biologiques agrave lrsquoarriveacutee du patient eacutetaient extraites NFS (taux
drsquoheacutemoglobine en grammes par dL Volume Globulaire Moyen en μ3 nombre de plaquettes par
mm3 nombre absolu de globules blancs par mm3 dont le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles basophiles ou eacuteosinophiles le nombre de lymphocytes par mm3 et de monocytes
par mm3) et les marqueurs inflammatoires usuels la CRP en mgL et la PCT en ngL quand elle
eacutetait doseacutee Le RNL eacutetait calculeacute agrave partir de ces donneacutees
Lrsquoidentification des infections bacteacuteriennes eacutetait reacutealiseacutee si possible agrave partir de critegraveres cliniques
et paracliniques preacutecis et valideacutes en srsquoappuyant notamment sur les critegraveres de la Socieacuteteacute de
Pathologies Infectieuses de Langue Franccedilaise (SPILF) et recommandations internationales
Ainsi une infection neuro-meacuteningeacutee eacutetait deacutefinie par lrsquoassociation de symptocircmes neurologiques
(ceacutephaleacutees confusion signes de localisation agrave lrsquoexamen clinique) et de critegraveres
microbiologiques (plus de 10 eacuteleacutementsmm3 au niveau du LCR mise en eacutevidence drsquoun germe
agrave la culture) (25) Une infection digestive associait des diarrheacutees vomissements douleurs
abdominales agrave une coproculture etou des biopsies digestives positives (preacutesence de
polynucleacuteaires avec eacuteventuelle mise en eacutevidence de lrsquoagent pathogegravene) etou des signes
radiologiques (signes inflammatoires coliques ou intestinaux drsquoallure infectieuse) Une
infection pulmonaire pouvait associer une toux expectorations purulentes dyspneacutee agrave des signes
de pneumopathie alveacuteolaire ou interstitielle sur la radiographie de thorax ou le TDM thoracique
agrave des critegraveres biologiques (Examen cytobacteacuteriologique des crachats (ECBC) liquide broncho
alveacuteolaire (LBA) preacutelegravevement tracheacuteal proteacutegeacute (PTP) de bonne qualiteacute preacutesentant plus de 10
polynucleacuteaires neutrophilesmm3 et moins de 10 cellules pharyngeacuteesmm3 avec mise en
eacutevidence drsquoun germe agrave lrsquoexamen direct etou agrave la culture) (26) Lrsquoendocardite eacutetait deacutefinie selon
les critegraveres de Duke modifieacutes (27) Une infection urinaire devait associer des signes fonctionnels
12
urinaires (brucirclures mictionnelles pollakiurie dysurie douleur au toucher rectal ou
lrsquoeacutebranlement des fosses lombaires) agrave des critegraveres biologiques (Examen cyto-bacteacuteriologique
des urines (ECBU) leucocyturie supeacuterieure agrave 10mm3 preacutesence drsquoun germe en quantiteacute
significative (supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 pour lrsquoEscherichia coli et le Staphylococcus
saprophyticus supeacuterieur ou eacutegal agrave 103mm3 chez lrsquohomme pour les autres bacteacuteries supeacuterieur
ou eacutegal agrave 104 mm3 chez la femme pour les autres bacteacuteries) (28) Une infection osteacuteo-articulaire
associait des douleurs ou des signes locaux (eacutecoulement signes inflammatoires) agrave des critegraveres
radiologiques (signes drsquoosteacuteite spondylodiscitehellip) et microbiologiques sur liquide articulaire
ou biopsie osseuse ou disco-verteacutebrale (preacutesence de polynucleacuteaires mise en eacutevidence drsquoun
germe) Une infection cutaneacutee eacutetait deacutefinie par la preacutesence de signes inflammatoires locaux
pouvant ecirctre associeacutes agrave la mise en eacutevidence de bacteacuteries sur les preacutelegravevements locaux si les
conditions de preacutelegravevements eacutetaient favorables (reacutealisation apregraves lavage au seacuterum physiologique
preacutelegravevement profond) Le terme drsquoinfection de mateacuteriel comprenait des signes locaux en regard
du mateacuteriel infecteacute (douleurs eacutecoulement deacutesunion de cicatrice) agrave la positiviteacute de culture du
pus preacuteleveacute agrave ce niveau ou du mateacuteriel lui-mecircme La deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne dite
laquo autre raquo ne correspondant pas agrave ces critegraveres eacutetait laisseacutee agrave lrsquoappreacuteciation de lrsquoinvestigateur de
lrsquoeacutetude
En cas drsquoinfection bacteacuterienne aveacutereacutee diffeacuterents eacuteleacutements eacutetaient recueillis la reacutealisation ou
non de preacutelegravevement agrave viseacutee microbiologique lrsquoidentification du germe en cas de positiviteacute
lrsquoexistence drsquoune bacteacuterieacutemie par la positiviteacute des heacutemocultures Il eacutetait noteacute la notion de mise
sous antibiotheacuterapie avec description de lrsquoantibiotheacuterapie le cas eacutecheacuteant
III Pronostic
La dureacutee drsquohospitalisation eacutetait calculeacutee agrave partir de la date drsquoadmission et de la date de sortie
du patient
Les critegraveres de graviteacute agrave lrsquoarriveacutee dans le service eacutetaient calculeacutes et signaleacutes gracircce agrave lrsquoIndice de
Graviteacute Simplifieacute Ambulatoire (IGSA) (29) en fonction de lrsquoacircge et selon les critegraveres suivants
Pression arteacuterielle systolique freacutequence cardiaque score de Glasgow freacutequence respiratoire
tempeacuterature Les patients graves eacutetaient deacutefinis par un score IGSA gt 4
13
Enfin le transfert en reacuteanimation pendant lrsquohospitalisation ou le deacutecegraves intra-hospitalier eacutetait
analyseacute
IV Analyse statistique
Les donneacutees cliniques biologiques et para-cliniques eacutetaient colligeacutees agrave partir du dossier
informatiseacute des patients du CHU drsquoAMIENS (logiciel Dx Carereg) sur le logiciel de base de
donneacutees EpiDATAreg
Lrsquoanalyse statistique eacutetait reacutealiseacutee agrave partir de lrsquoextraction des donneacutees sur le logiciel SAS 92reg
Les analyses descriptives des populations ont eacuteteacute reacutealiseacutees Les variables cateacutegorielles sont
exprimeacutees en valeur absolue et pourcentage Les variables quantitatives normales sont deacutecrites
par leur moyenne et eacutecart type tandis que les variables de reacutepartition non gaussienne le sont
par la meacutediane et intervalle interquartile
Un calcul des sensibiliteacute speacutecificiteacute valeur preacutedictive positive et valeur preacutedictive neacutegative de
chaque marqueur a eacuteteacute reacutealiseacute avec deacutetermination de lrsquointervalle de confiance agrave 95 Les
valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute ont eacuteteacute exprimeacutees en pourcentage Les performances
opeacuteratoires globales des marqueurs ont eacuteteacute compareacutees au moyen de courbes ROC Les aires
sous la courbe de chaque marqueur ont pu ecirctre calculeacutees et compareacutees avec un seuil de
significativiteacute p lt 0005 Le seuil de RNL permettant drsquoobtenir les meilleures sensibiliteacutes et
speacutecificiteacute a eacuteteacute rechercheacute au moyen du calcul de lrsquoindice J de Youden (J = Se + Sp ndash 1)
Drsquoapregraves les eacutetudes preacuteceacutedentes (12) nous avons pu anticiper une sensibiliteacute du test diagnostique
dans ces indications drsquoenviron 70 (la speacutecificiteacute eacutetant dans ces eacutetudes constamment
supeacuterieure agrave la sensibiliteacute) En partant de cette hypothegravese avec une borne infeacuterieure de
lrsquointervalle de confiance de la sensibiliteacute accepteacutee agrave 65 une puissance de 90 et une erreur
alpha de 5 le nombre de patient agrave inclure eacutetait de 342
Le protocole de cette eacutetude a reccedilu lrsquoapprobation de la sous-commission drsquoeacutevaluation des
recherches non-interventionnelles du Comiteacute de Protection des Personnes Nord-Ouest II en date
du 11022016 Une lettre drsquoinformation a eacuteteacute reacutedigeacutee pour informer les patients inclus de
14
lrsquoanalyse de leurs donneacutees et du caractegravere non interventionnel de lrsquoeacutetude
15
RESULTATS
I Description de la population
1 Critegraveres drsquoinclusion et drsquoexclusion
Mille quatre cent quatre vingt dix patients ont eacuteteacute hospitaliseacutes dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens en 2014 Le critegravere laquo hyperthermie etou syndrome inflammatoire raquo
eacutetait preacutesent agrave leur arriveacutee dans le service chez 510 patients seacutelectionneacutes pour lrsquoeacutetude Un ou
plusieurs critegraveres drsquoexclusion eacutetaient preacutesents chez 171 patients laquo neacuteoplasie raquo (n=51)
laquo pathologie heacutematologique raquo (n=22) laquo seacuteropositiviteacute VIH raquo (n=6) laquo grossesse raquo (n=1)
laquo traitement immunosuppresseur raquo (n=50) laquo Corticotheacuterapie raquo (n=54) ou laquo antibiotheacuterapie dans
les 48h preacuteceacutedant lrsquoadmission raquo (n=70) (Figure 1)
Figure 1 Description des patients analyseacutes et inclus apregraves analyse des critegraveres drsquoexclusion
16
2 Diagnostics de sortie
Parmi les diagnostics de sortie expliquant la fiegravevre et ou le syndrome inflammatoire 129 cas
eacutetaient en rapport avec une infection bacteacuterienne (38 ) 17 avec une infection virale (5 ) 5
une infection parasitaire (147 ) 1 une infection fongique (029 ) 39 une pathologie
neacuteoplasique (115 ) 15 une pathologie thrombotique (442 ) 53 une pathologie
inflammatoire (1563 ) 10 une cause dite laquo autre raquo (295 ) et 70 patients une cause
laquo indeacutefinie raquo (2065 ) Seuls les patients ayant une eacutetiologie identifieacutee eacutetaient retenus pour
lrsquoanalyse principale (N=269) Les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo eacutetaient utiliseacutes dans une
analyse de sensibiliteacute pour tester la robustesse des reacutesultats
Les caracteacuteristiques de ces patients sont deacutecrites dans le Tableau 1 en fonction de la cause
bacteacuterienne ou non de la fiegravevre etou du syndrome inflammatoire
Il semblait que les hommes souffraient plus drsquoinfection bacteacuterienne ainsi que les patients les
plus acircgeacutes (acircge meacutedian agrave 72 ans [585- 827] contre 663 [447- 764] pour une eacutetiologie non
bacteacuterienne) et les patients fumeurs (65 drsquoinfections bacteacuteriennes vs autres diagnostics)
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient significativement moins de fiegravevre Sur
le plan biologique ces patients preacutesentaient une CRP et une PCT agrave lrsquoadmission
significativement plus eacuteleveacutees ainsi que le nombre de globules blancs de polynucleacuteaires
neutrophiles eacuteosinophiles et basophiles ainsi qursquoun taux drsquoheacutemoglobine et de plaquettes
infeacuterieurs
DIAGNOSTIC FINAL
P Total Infections bacteacuteriennes Autres eacutetiologies
Nombre de patients 129 48 140 52 269
Sexe ratio FH 12 073 005 093
Age (ans)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 72 [585-827] 663 [447-764] 0001 69 [513-794]
Tabagisme actif 39 65 21 35 lt0001 60
BMI (kgm2)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 246 [218-29] 249 [215-29] 089 2476 [216-29]
Fiegravevre 40 38 65 62 lt0001 105
Syndrome inflammatoire 126 48 135 52 068 261
PCT (ngmL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 06 [03-21] 02 [01-055] 0012 039 [02-129]
CRP (mgL)
Meacutediane [Q25 -Q75 ] 1146 [56-180] 65 [321-1139] 887 [435-1455]
Numeacuteration Formule Sanguine
Meacutediane [Q25 -Q75 ]
Globules Blancs (mm3) 12400 [9500-16500] 9400 [7150-11400] lt0001 10839 [8373-13845]
Polynucleacuteaires neutrophiles (mm3) 10000 [7400-14800] 7100 [4850-9200] lt0001 8491 [6073-11889]
Polynucleacuteaires eacuteosinophiles (mm3) 0 [0-100] 100 [0-200] 0012 52 [0-152]
Polynucleacuteaires basophiles (mm3) 0 [0-0] 0 [0-0] lt0001 0 [0-0]
Lymphocytes (mm3) 1100 [700-1600] 1400 [900-1800] 0025 1301 [804-1704]
Monocytes (mm3) 600 [400-800] 600 [450-750] 054 600 [426-774]
Heacutemoglobine (gdL) 129 [115-139] 126 [109-14] 038 127 [112-14]
Plaquettes (mm3) 248000 [178000-321000] 282500[203500-366000] 0007 265955[191271-344420]
Tableau 1 Caracteacuteristiques des patients eacutetudieacutes en fonction de la cause de lrsquohyperthermie etou syndrome inflammatoire
18
3 Description des eacutetiologies non bacteacuteriennes
Les eacutetiologies non bacteacuteriennes eacutetaient reacuteparties selon leur cause virale (N=17) parasitaire (N=5)
fongique (N=1) neacuteoplasique (N=39) thrombotique (N=15) inflammatoire (N=53) ou autres (N=10)
Les eacutetiologies virales documenteacutees eacutetaient une infection agrave coxsakie virus 2 infections herpeacutetiques
une enceacutephalite zosteacuterienne une heacutepatite B et deux heacutepatites E Les autres infections virales non
documenteacutees eacutetaient des meacuteningites virales bronchites aiguumles et gastro enteacuterite aiguumle
Les eacutetiologies parasitaires eacutetaient 4 accegraves palustres agrave Plasmodium falciparum et un abcegraves amibien
heacutepatique
Lrsquoeacutetiologie fongique eacutetait une vaginite agrave Candida
Les eacutetiologies neacuteoplasiques regroupaient des pathologies heacutematologiques (2 amyloses AL 5
lymphomes et une leuceacutemie aiguumle myeacuteloiumlde) et des tumeurs solides (3 localisations prostatiques 5
localisations pulmonaires 2 localisations ORL 7 localisations heacutepatiques 5 localisations coliques
une localisation gastrique une localisation ceacutereacutebrale une localisation uteacuterine une localisation
ovarienne une localisation mammaire et une tumeur pyeacutelique un meacutelanome un liposarcome) Chez
un patient une neacuteoplasie au stade meacutetastatique eacutetait deacutecouverte sans primitif eacutevident Cinq de ces
affections eacutetaient diagnostiqueacutees agrave un stade meacutetastatique
Les eacutetiologies thrombotiques eacutetaient drsquoorigine arteacuterielle (notamment infarctus ceacutereacutebral et colite
ischeacutemique) et veineuse (maladie thrombo-embolique veineuse et thrombose portale principalement)
Les eacutetiologies inflammatoires les plus freacutequentes eacutetaient repreacutesenteacutees par des pancreacuteatites aiguumles (10
patients) des pseudo-polyarthrites rhizomeacuteliques isoleacutees (8 patients) des maladies de Horton (7
patients) des arthrites micro-cristallines (5 patients) et des maladies inflammatoires chroniques de
lrsquointestin (5 patients)
Les autres causes eacutetaient principalement des heacutematomes une cirrhose et une steacutenose peptique de
lrsquoœsophage
4 Infections bacteacuteriennes
1 Localisation
19
Parmi les 129 infections bacteacuteriennes 394 eacutetaient de localisation pulmonaire 236 de
localisation urinaire 142 de localisation digestive 79 de localisation laquo autre raquo 71 de
localisation cutaneacutee 55 de localisation osteacuteo-articulaire et 08 de localisation neuro-meacuteningeacutee
et sur mateacuteriel
Les localisations laquo autres raquo concernaient une infection sur pontage aorto-coronarien trois infections
ORL une tuberculose ganglionnaire et colique une endomeacutetrite agrave Haemophilus influenzae un abcegraves
du psoas agrave Streptococcus pyogenes une endocardite aortique agrave Staphylococcus aureus compliqueacutee
de spondylodiscite et une tulareacutemie
2 Documentation microbiologique
Chez ces 129 patients preacutesentant une infection bacteacuterienne 96 ont beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures ce qui
a permis de mettre en eacutevidence 23 bacteacuterieacutemies
Cent soixante-quinze preacutelegravevements agrave viseacutee microbiologique ont eacuteteacute reacutealiseacutes Un ou plusieurs agents
microbiens ont eacuteteacute mis en eacutevidence sur 71 de ces preacutelegravevements La reacutepartition de ces examens et leur
positiviteacute est deacutecrite dans la figure 2
20
Figure 2 Description des examens microbiologiques reacutealiseacutes et leur positiviteacute
21
Les germes les plus souvent retrouveacutes sont deacutecrits dans le tableau 2 Les bacilles Gram neacutegatifs
eacutetaient les germes les plus freacutequents (648 ) avec 563 drsquoEscherichia coli (soit 365 sur tous
les germes identifieacutes) Les cocci Gram positifs constituaient 284 de tous les preacutelegravevements positifs
les cocci Gram neacutegatifs 27 et les bacilles Gram positif 27
Micro organismes Nombre de patients
COCCI GRAM + 21
Streptococcus
pneumoniae 5
pyogenes 3
agalactiae 1
gordonii 1
Staphylococcus
aureus 6
epidermidis 2
Enterococcus faecalis 3
COCCI GRAM ndash 2
Neisseria
gonorrhoeae 1
meningitidis 1
BACILLE GRAM + 2
Corynebacterium striatum 1
Clostridium difficile 1
BACILLE GRAM - 48
Escherichia coli 27
Citrobacter
koseri 1
freundii 1
Klebsiella
pneumoniae 5
oxytoca 1
Haemophilus influenzae 3
Pseudomonas aeruginosa 4
Bacteroides fragilis 1
Morganella morgani 1
Francisella tularensis 1
Enterobacter cloacae 1
Salmonella
bovis 1
paratyphii 1
Chlamydia trachomatis 1
Tableau 2 Identification des micro-organismes en cause
22
3 Antibiotheacuterapie
Une antibiotheacuterapie eacutetait prescrite en mono ou pluri-theacuterapie chez 123 patients Les pathologies non
traiteacutees eacutetaient une ileacuteite drsquoallure infectieuse non documenteacutee et drsquoeacutevolution spontaneacutement favorable
une infection urinaire sur globe veacutesical drsquoeacutevolution favorable apregraves sondage veacutesical chez une patiente
de 77 ans une diverticulite sigmoiumldienne en cours de cicatrisation et drsquoeacutevolution spontaneacutement
favorable un abcegraves du psoas traiteacute apregraves transfert en chirurgie pour drainage un abcegraves dentaire traiteacute
par voie locale uniquement et une pneumopathie du lobe supeacuterieur droit qui sera traiteacutee apregraves la sortie
du patient
Les antibiotiques les plus souvent prescrits eacutetaient les β lactamines (N=114) dont les ceacutephalosporines
de 3e geacuteneacuteration (N= 51) lrsquoassociation amoxicillineacide clavulanique (N=40) lrsquoamoxicilline seule
(N=12) lrsquoassociation piperacillinetazobactam (N=7) lrsquooxacilline (N=2) lrsquoaztreonam (N=1) et la
ceftazidime (N=1) Les autres antibiotiques prescrits eacutetaient les fluoroquinolones (N=28) le
meacutetronidazole (N=16) et les aminosides (N=13) la rifampicine (N=6) les macrolides (N=3) le
linezolide (N =3) glycopeptides (N=3) la daptomycine (N=2) Une seule prescription eacutetait releveacutee
pour les carbapeacutenegravemes la pristinamycine le trimethoprime-sulfamethoxazole la clindamycine
lrsquoethambutol la pyrazinamide et lrsquoisoniazide
II RNL
1 Calcul du RNL selon les eacutetiologies
La meacutediane et lrsquointervalle interquartile du RNL agrave la numeacuteration formule sanguine de lrsquoadmission
eacutetaient calculeacutes et classeacutes en fonction des eacutetiologies (Tableau 3 et Figure 3) Le RNL eacutetait
statistiquement diffeacuterent dans les diffeacuterentes eacutetiologies (p lt00001 Test de Kruskall-Wallis)
23
Figure 3 RNL en fonction de lrsquoeacutetiologie
Les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL significativement plus eacuteleveacute que
les autres 958 [547-1670] versus 538 [340-870] (p lt 00001 test de Wilcoxon) (Figure 4)
Etiologie Nombre de patients RNL meacutedian (Q25-Q75)
Bacteacuterienne 129 959 (547-167)
Virale 17 41 (354-757)
Parasitaire 5 75 (538-1133)
Fongique 1 2 (2-2)
Neacuteoplasique 39 65 (407-10)
Thrombotique 15 557 (373-1057)
Inflammatoire 53 506 (305-783)
Autres 10 471 (264-5 83)
Tableau 3 RNL selon lrsquoeacutetiologie de lrsquohyperthermie etou syndrome
inflammatoire
24
Figure 4 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non Test de Wilcoxon plt 00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden appliqueacute agrave ces valeurs permettait drsquoobtenir un seuil optimal du RNL
agrave 82
A ce seuil le calcul des performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne permettait drsquoobtenir une sensibiliteacute de 61 [IC 95 (52 -69 )] une speacutecificiteacute de
73 [IC 95 (66 -81 )] une valeur preacutedictive positive de 67 [IC 95 (59 -76 )] et
une valeur preacutedictive neacutegative de 67 [IC 95 (60 -75 )]
La courbe ROC eacutetait traceacutee pour deacuteterminer les performances diagnostiques du test Lrsquoaire sous la
courbe eacutetait calculeacutee agrave 069 [IC 95 (063-076)] pour le RNL pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne versus autres causes de fiegravevre etou syndrome inflammatoire
2 Performances diagnostiques des marqueurs usuels
Les calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne de la CRP de la
PCTdu nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles eacutetaient reacutealiseacutes et la courbe ROC
traceacutee pour chaque marqueur
25
Pour la CRP lrsquoaire sous la courbe (AUC) eacutetait calculeacutee agrave 061 [IC 95 (046-077)] pour la PCT
lrsquoAUC eacutetait de 070 [IC 95 (056-084)] pour le nombre de globules blancs de 067 [IC 95
(052-081)] pour le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles de 070 [IC 95 (055 - 084)] pour le
nombre de polynucleacuteaires eacuteosinophiles de 060 [IC 95 ( 046 - 075)]
Aucune diffeacuterence statistiquement significative nrsquoeacutetait observeacutee entre les AUC des courbes ROC des
diffeacuterents marqueurs (Figure 5)
Figure 5 Comparaison des courbes ROC de chaque marqueur
3 Analyse de sensibiliteacute
Une eacutetude de sensibiliteacute a eacuteteacute reacutealiseacutee en incluant dans lrsquoanalyse les patients au diagnostic final
indeacutetermineacute Le RNL meacutedian de ces patients eacutetait de 513 [338-943]
Les performances diagnostiques du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne ne srsquoen trouvaient
pas significativement modifieacutees
La courbe ROC pour le RNL retrouvait alors une AUC agrave 07 [IC 95 (064-076)] sensiblement
similaire agrave celle calculeacutee pour le RNL excluant les patients au diagnostic laquo indeacutefini raquo Au seuil
de 77 les valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient respectivement de 62 [IC95 ( 54-70)] et
26
69 [IC95 (63-76)] La valeur preacutedictive positive eacutetait de 56 [IC95 (47-64)] et la valeur
preacutedictive neacutegative de 75 [IC95 (69-85)]
4 Performances du RNL pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les mecircmes calculs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute eacutetaient eacutetablis pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne avec bacteacuterieacutemie chez les 339 patients tous diagnostics confondus
Le calcul de lrsquoindice de Youden montrait un seuil optimal du RNL agrave 1065 Les valeurs de sensibiliteacute
agrave ce niveau eacutetait de 67 [IC 95 (48 -84 )] de speacutecificiteacute de 74 [IC 95 (69 -79 )]
la valeur preacutedictive positive de 16 [IC 95 (9 -24 )] et la valeur preacutedictive neacutegative de 96
[IC 95 ( 94 -99 )]
Lrsquoaire sous la courbe ROC traceacutee agrave ce seuil eacutetait de 07 [IC 95 (058-083)]
III Cas des patients acircgeacutes de plus de 75 ans
1 Description de la population
Quatre-vingt-quinze patients eacutetaient acircgeacutes de plus de 75 ans On eacutetablissait pour 56 de ces patients le
diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne pour 12 de pathologie neacuteoplasique pour 5 de pathologie
thrombotique pour 17 de pathologie inflammatoire et pour 5 de pathologies laquo autres raquo
2 Calcul du RNL
Le calcul du RNL meacutedian et de lrsquointervalle interquartile pour ces patients eacutetait de 1169 [779-1668]
pour les patients ayant une infection bacteacuterienne 579 [464- 928] pour les pathologies neacuteoplasiques
1057 [971-15] pour les pathologies thrombotiques 614 [404- 806] pour les causes inflammatoires
et 583 [529- 792] pour les autres causes (p lt 00002 test de Kruskal-Wallis) (Figure 6)
27
Figure 6 Comparaison du RNL en fonction des eacutetiologies chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de Kruskal-Wallis
plt 00002
Les patients acircgeacutes de plus de 75 ans preacutesentant une infection bacteacuterienne avaient un RNL
significativement plus eacuteleveacute 116 [775-1666] versus 614 [446-927] (p lt 00001 test de
Wilcoxon) (Figure 7)
28
Figure 7 Comparaison du RNL en cas drsquoinfection bacteacuterienne ou non chez les sujets acircgeacutes de plus de 75 ans Test de
Wilcoxon plt00001
Le calcul de lrsquoindice de Youden eacutetablissait un seuil optimal agrave 1508 pour le diagnostic drsquoinfection
bacteacuterienne sans effet seuil tregraves franc A ce seuil la sensibiliteacute eacutetait de 57 et la speacutecificiteacute de 87
La courbe ROC traceacutee pour le RNL chez le sujet de plus de 75 ans met en eacutevidence une AUC de 076
[IC 95 (066-086)]
3 Comparaison des performances agrave celles de la CRP
Les mecircmes valeurs ont eacuteteacute calculeacutees pour la CRP chez le sujet acircgeacute retrouvant une AUC de 062 [IC
95 (051-074)] Les deux courbes ROC (CRP et RNL chez le sujet acircgeacute) ont eacuteteacute compareacutees
Toutefois cette diffeacuterence nrsquoeacutetait pas statistiquement significative (Figure 8)
29
Figure 8 Comparaison des courbes ROC du RNL et CRP pour les sujets de plus de 75 ans
IV RNL et pronostic
La notion de seacuteveacuteriteacute eacutetait eacutetablie chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne par la preacutesence
de critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission ou de deacutecegraves pendant lrsquohospitalisation ou de transfert en
reacuteanimation durant le seacutejour
Un ou plusieurs critegraveres de graviteacute eacutetaient noteacutes agrave lrsquoadmission de 17 patients dans le service (132 )
6 sont deacuteceacutedeacutes pendant lrsquohospitalisation (47 ) 5 ont eacuteteacute transfeacutereacutes en reacuteanimation (38 )
Le RNL meacutedian de ces patients preacutesentant des critegraveres de graviteacute agrave lrsquoadmission eacutetait de 78 [54-19]
contre 92 [55-166] pour ceux qui nrsquoen preacutesentaient pas Les patients deacuteceacutedeacutes avaient un RNL
meacutedian agrave 73 [67-86] contre 10 [53-17] pour les patients ayant surveacutecu Les patients ayant eacuteteacute
transfeacutereacutes en reacuteanimation avaient un RNL meacutedian agrave 68 [48-78] contre 99 [55-167] pour ceux
nrsquoayant pas eacuteteacute transfeacutereacutes
Au total les patients laquo seacutevegraveres raquo (N= 22) avaient un RNL meacutedian calculeacute agrave 78 [54-174] contre
30
10 [55-167] chez les autres (p = 071 test de Wilcoxon) Un RNL eacuteleveacute agrave lrsquoadmission nrsquoapparaissait
pas comme un marqueur de seacuteveacuteriteacute chez les patients preacutesentant une infection bacteacuterienne
31
DISCUSSION
I Reacutesultats
La physiopathologie de lrsquoinfection bacteacuterienne suggeacuterait que le rapport neutrophiles sur lymphocytes
(RNL) pouvait apporter une aide suppleacutementaire agrave lrsquoorientation diagnostique chez un patient
hospitaliseacute pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire la performance des marqueurs habituels (CRP
PCT nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires neutrophiles) eacutetant jugeacutee insuffisante La
mobilisation des polynucleacuteaires neutrophiles sur le site de lrsquoinfection ainsi que la redistribution
lymphocytaire et leur apoptose sous lrsquoinfluence des cytokines pro-inflammatoires du stress
cortisonique et lrsquoagent bacteacuterien lui-mecircme constituent la premiegravere ligne de deacutefense immunitaire dans
le cadre de ces infections
Dans notre eacutetude chez tous les patients hospitaliseacutes en meacutedecine interne pour fiegravevre etou syndrome
inflammatoire le RNL eacutetait plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux causes non
bacteacuteriennes (virales parasitaires mycologiques thrombotiques neacuteoplasiques ou inflammatoires) et
cela de faccedilon statistiquement significative
Pour un seuil agrave 82 on trouvait une sensibiliteacute agrave 61 et une speacutecificiteacute de 73 Lrsquoaire sous la
courbe ROC eacutetait de 069 [IC 95 (036-076)] Cette valeur eacutetait supeacuterieure agrave celle de la CRP du
nombre de globules blancs et de polynucleacuteaires eacuteosinophiles infeacuterieure agrave celle de la PCT et du
nombre de polynucleacuteaires neutrophiles mais de faccedilon non significative
Par contre le RNL srsquoaveacuterait deacutecevant pour identifier les patients seacutevegraveres parmi les patients preacutesentant
une infection bacteacuterienne Les mecircmes reacutesultats eacutetaient observeacutes pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-seacutenescence (diminution du nombre de lymphocytes alteacuteration de la
reacuteponse neutrophilique) laissaient supposer que ce rapport pouvait ecirctre modifieacute chez les sujets acircgeacutes
Notre eacutetude montre que le RNL reste significativement plus eacuteleveacute lors drsquoune infection bacteacuterienne
chez les patients de plus de 75 ans admis pour fiegravevre etou syndrome inflammatoire
II Gold standard
Le gold standard de notre eacutetude eacutetait la deacutefinition drsquoune infection bacteacuterienne eacutetablie par le praticien
32
en charge du patient sur le compte rendu de sortie agrave lrsquoissue de lrsquohospitalisation et agrave la lumiegravere des
diffeacuterents examens cliniques et para cliniques reacutealiseacutes Ce diagnostic de sortie eacutetait valideacute par la
relecture du dossier complet par le responsable scientifique prenant en compte les donneacutees ulteacuterieures
agrave la sortie drsquohospitalisation (consultations de controcircle examens biologiques et drsquoimagerie de controcircle
etc) Il est donc soumis agrave un biais de classement malgreacute le respect de deacutefinitions standardiseacutees et
valideacutees Le praticien en charge du patient ainsi que le responsable scientifique eacutetablissaient en effet
leur diagnostic final en raisonnant notamment sur les donneacutees biologiques comprenant la NFS agrave
lrsquoadmission du patient et plus preacuteciseacutement le nombre de polynucleacuteaires neutrophiles et de
lymphocytes La deacutefinition du gold standard implique donc la prise en compte de critegraveres comprenant
les composants du rapport neutrophiles sur lymphocytes et pouvant constituer un biais
drsquoincorporation
Ces difficulteacutes agrave identifier formellement les infections bacteacuteriennes eacutetaient aussi lieacutees agrave la population
eacutetudieacutee constitueacutee de patients hospitaliseacutes dans un service de meacutedecine interne ougrave la reacutealisation de
preacutelegravevements peut ecirctre soumise agrave des contraintes de reacutealisation (examens invasifs par exemple)
Les eacutetudes preacuteceacutedentes testant le RNL srsquoappuyaient drsquoabord sur des critegraveres microbiologiques pour
eacutetablir leur gold standard pouvant exclure les infections bacteacuteriennes non documenteacutees freacutequentes
dans notre population de patients (12-14) Loonen et de Jager utilisaient les heacutemocultures pour affirmer
le diagnostic de bacteacuterieacutemie leur eacutetude se concentrant sur les patients suspects de ce diagnostic
(preacutesentant des critegraveres de SRIS et ayant beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures agrave lrsquoadmission pour Loonen et
laquo suspects de bacteacuterieacutemie raquo pour de Jager) agrave leur admission dans un service drsquourgences Ce recueil
eacutetait reacutetrospectif et concernait donc une population de patients cibleacutee (admise dans un service
drsquourgences et suspecte de bacteacuterieacutemie) (13)
Guumlrol utilisait la PCT comme gold standard pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne Le type
drsquoinfection (localiseacutee ou systeacutemique) eacutetait deacutefini selon le taux de PCT doseacute agrave lrsquoadmission Ce
marqueur eacutetant compareacute agrave celui du RNL et ses performances limiteacutees nous nrsquoavons pas retenu ce
seul marqueur comme permettant de diagnostiquer les infections bacteacuteriennes (15) Dans notre travail
nous deacutemontrons drsquoailleurs que les performances diagnostiques de la PCT et du RNL sont similaires
pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Peu drsquoeacutetudes se sont inteacuteresseacutees aux infections bacteacuteriennes localiseacutees La premiegravere eacutetude
srsquointerrogeant sur la valeur diagnostique du RNL eacutetait pourtant lrsquoeacutetude de Goodman concernant les
appendicites aigueumls devant une douleur abdominale La valeur du RNL eacutetait supeacuterieure agrave celle du
33
nombre absolu de polynucleacuteaires neutrophiles classiquement utiliseacute Drsquoautres travaux concernant
notamment les meacuteningites en 2016 par lrsquoeacutequipe de Mentis les pneumopathies communautaires par
Yoon et al montraient en arguant le mecircme rationnel que pour les bacteacuterieacutemies que le RNL
constituait un marqueur indeacutependant de cause bacteacuterienne drsquoune meacuteningite ou drsquoune affection
pulmonaire (1830) Ces deux eacutetudes eacutetaient reacutealiseacutees de faccedilon reacutetrospective Les infections bacteacuteriennes
eacutetaient prouveacutees par des critegraveres microbiologiques dans le LCR ou des preacutelegravevements respiratoires
III Population eacutetudieacutee
Notre objectif en reacutealisant cette eacutetude eacutetait drsquoeacutevaluer la valeur diagnostique du RNL dans une
population de patients non seacutelectionneacutee drsquoun secteur conventionnel drsquohospitalisation avec les moyens
utiliseacutes en routine afin de se rapprocher de la laquo vraie vie raquo Les patients hospitaliseacutes dans le service
de meacutedecine interne drsquoAmiens sont des patients de tout acircge aux diagnostics varieacutes admis pour des
pathologies inflammatoires thrombotiques neacuteoplasiques et infectieuses Les contraintes lieacutees agrave ces
patients et aux techniques ne permettent pas de documenter systeacutematiquement lrsquoinfection et
confirment le plus souvent le diagnostic apregraves 24 agrave 48h drsquohospitalisation Nous avons choisi drsquoexclure
les patients traiteacutes par corticotheacuterapie immunosuppresseurs ou connus pour des pathologies
heacutematologiques ou neacuteoplasiques Les traitements et pathologies de ces patients pouvaient modifier le
nombre de lymphocytes et de polynucleacuteaires neutrophiles et gecircner lrsquointerpreacutetation de nos reacutesultats
Le nombre de ces patients eacutetait de 171 sur les 510 patients hospitaliseacutes pour fiegravevre et ou syndrome
inflammatoire Leur exclusion permet eacutegalement de se rapprocher drsquoune population laquo vie reacuteelle raquo la
proportion de patients sous biotheacuterapie etou corticotheacuterapie eacutetant plus freacutequente chez les patients de
meacutedecine interne par rapport agrave un secteur conventionnel drsquohospitalisation laquo tout venant raquo La prise en
compte de ces facteurs confondants dans une analyse stratifieacutee permettrait de savoir si le RNL pourrait
ecirctre utiliseacute chez ces diffeacuterentes cateacutegories de patients et avec quel seuil
En restreignant les infections bacteacuteriennes agrave celles documenteacutees le risque aurait eacuteteacute drsquoexclure agrave tort
des infections bacteacuteriennes aveacutereacutees diagnostiqueacutees sur des critegraveres pratiques utiliseacutes quotidiennement
par les cliniciens dans ces services hospitaliers Pour diminuer lrsquoincertitude diagnostique lieacutee
notamment au recueil reacutetrospectif les diagnostics laquo indeacutefinis raquo (N=70) eacutetaient exclus de lrsquoanalyse en
per-protocole mais ceci aboutissait agrave une diminution de puissance en diminuant le nombre de sujets
concerneacutes Lrsquoanalyse de sensibiliteacute reacutealiseacutee en incluant ces patients permettait neacuteanmoins drsquoobtenir
des performances diagnostiques similaires du RNL pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
Les pheacutenomegravenes drsquoimmuno-senescence pourraient alteacuterer lrsquointerpreacutetation de ce rapport par la
34
diminution physiologique du nombre de lymphocytes alors que le nombre de polynucleacuteaires
neutrophiles reste identique Sur la population de patients acircgeacutes de plus de 75 ans la valeur du RNL
eacutetait eacutegalement significativement plus eacuteleveacutee dans les infections bacteacuteriennes sans montrer de
supeacuterioriteacute par rapport agrave la CRP En revanche pour obtenir une sensibiliteacute et speacutecificiteacute acceptables
le seuil de RNL eacutetait plus eacuteleveacute agrave 15 Le manque de donneacutees ne permettait pas de comparer ce rapport
agrave la PCT A notre connaissance crsquoest la premiegravere fois que le RNL est eacutetudieacute dans ce type de
population
IV Le RNL
1 Inteacuterecirct pratique au quotidien
Notre eacutetude montre que dans cette population de patients hospitaliers laquo tout venant raquo le RNL est
significativement plus eacuteleveacute dans les infections bacteacuteriennes par rapport aux autres causes de fiegravevre
etou syndrome inflammatoire Il peut ainsi constituer une aide diagnostique agrave lrsquoadmission de ces
patients Son utilisation en routine en fait un outil facile accessible au quotidien La numeacuteration
formule sanguine est en effet lrsquoexamen le plus prescrit en France avec des indications extrecircmement
varieacutees (31) Cette utilisation en fait un outil suppleacutementaire agrave lrsquoidentification rapide drsquoune cause
bacteacuterienne agrave une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire sans recourir agrave un nouveau preacutelegravevement
agrave un nouveau marqueur Notre eacutetude permet drsquointerpreacuteter la numeacuteration formule sanguine de faccedilon
plus optimale en apportant un seuil plus preacutecis pour un profil de patient freacutequemment rencontreacute par
un clinicien
2 Modaliteacutes drsquoutilisation du RNL
Ce rapport reflegravete la reacuteponse inflammatoire agrave un stress aigu le plus souvent bacteacuterien On pouvait
donc supposer que le seuil de 10 proposeacute dans les eacutetudes preacuteceacutedentes eacutetait trop eacuteleveacute dans le cas des
infections localiseacutees la reacuteponse cytokinique eacutetant plus modeacutereacutee Guumlrol dans son eacutetude propose un
seuil agrave 5 pour les infections bacteacuteriennes localiseacutees Neacuteanmoins cette deacutefinition eacutetait baseacutee sur des
taux de PCT qui ont montreacute leur insuffisance agrave mettre en eacutevidence les infections localiseacutees (15) Mendis
montrait des valeurs de sensibiliteacute et speacutecificiteacute optimales avec un RNL agrave 8 pour le diagnostic de
meacuteningite bacteacuterienne et Yoon un RNL agrave 7 pour le diagnostic de pneumopathie bacteacuterienne Le test
de Youden trouvait chez nos patients un seuil optimal agrave 82 pour le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne
35
tous sites confondus localiseacutee ou systeacutemique Chez les patients de plus de 75 ans ce rapport semblait
montrer son efficaciteacute diagnostique pour un seuil agrave 15 Une eacutetude agrave plus grande eacutechelle serait
souhaitable pour preacuteciser ce seuil le nombre de patients acircgeacutes de plus de 75 ans eacutetant reacuteduit dans notre
population de patients
3 Inteacuterecirct pronostique
Lrsquoeacuteleacutevation du RNL est le reflet drsquoune reacuteponse cytokinique intense reacuteveacuteleacutee par une majoration
drsquoapoptose des lymphocytes et une eacuteleacutevation du nombre de polynucleacuteaires neutrophiles circulants en
reacuteaction agrave une infection bacteacuterienne et srsquoexprime donc de faccedilon plus marqueacutee dans les eacutetats septiques
seacutevegraveres expliquant les valeurs plus eacuteleveacutees chez les patients bacteacuterieacutemiques et de faccedilon beaucoup
moins importante dans les infections localiseacutees Les principales eacutetudes diagnostiques concernant le
RNL eacutetudiaient en effet son utiliteacute pour le diagnostic de bacteacuterieacutemie (1213141517) Loonen dans son
eacutetude testait ce marqueur chez des patients suspects drsquoinfection bacteacuterienne alors qursquoils preacutesentaient
des critegraveres de SRIS reacuteveacutelant des valeurs de sensibiliteacute supeacuterieures agrave celles de la PCT et la CRP pour
un ratio supeacuterieur agrave 10 La speacutecificiteacute eacutetait infeacuterieure agrave celle de la PCT quand celle-ci eacutetait supeacuterieure
agrave 2 ngmL Les valeurs optimales de sensibiliteacute et de speacutecificiteacute eacutetaient obtenues par un score
composite associant une PCTgt 2 ngmL et un RNLgt12 (12) Les valeurs de RNL calculeacutees chez nos
patients ne permettaient pas drsquoidentifier les patients bacteacuterieacutemiques ou en eacutetat septique seacutevegravere Notre
eacutetude ne permettait de mettre en eacutevidence que 23 bacteacuterieacutemies soit 18 seulement de toutes les
infections bacteacuteriennes Notre population concernait des patients hospitaliseacutes en secteur
conventionnel Les cas seacutevegraveres eacutetaient donc plus rarement admis dans ce service agrave leur sortie des
urgences ce qui peut expliquer le faible nombre de bacteacuterieacutemies et de patients seacutevegraveres limitant
lrsquointerpreacutetation des donneacutees concernant ce diagnostic et le pronostic de ces patients De plus le recueil
eacutetant effectueacute de faccedilon reacutetrospective il est possible que certains patients bacteacuterieacutemiques nrsquoaient pas
beacuteneacuteficieacute drsquoheacutemocultures pendant leur hospitalisation Les donneacutees manquaient pour analyser la
valeur du score composite PCT et RNL la PCT nrsquoeacutetant pas doseacutee systeacutematiquement agrave lrsquoadmission du
patient
Le nombre de patients entrant dans le critegravere composite de seacuteveacuteriteacute eacutetait ainsi faible En effet les
eacutetudes citeacutees preacuteceacutedemment recueillaient ces donneacutees agrave lrsquoadmission aux urgences pour les
pneumopathies (23) chez tous les patients (en hospitalisation conventionnelle ou en soins intensifs)
pour les endocardites et les bacteacuterieacutemies (212224) Ce rapport est en effet le reflet des dommages
tissulaires en rapport agrave une infection bacteacuterienne et peut ainsi en reacuteveacuteler la seacuteveacuteriteacute et le risque de
seacutequelles De plus le recueil des donneacutees agrave lrsquoadmission se reacutealisant de faccedilon reacutetrospective certaines
36
donneacutees notamment concernant la seacuteveacuteriteacute de la pathologie agrave lrsquoadmission pouvaient manquer
(freacutequence respiratoire eacutetat de vigilancehellip)
4 Autres utilisations du RNL
Le RNL a souvent eacuteteacute montreacute comme un marqueur de lrsquoinflammation qursquoelle soit chronique (en
phase preacute-theacuterapeutique comme marqueur pronostique dans les cancers ou pour le risque
cardiovasculaire) ou aigueuml dans le cadre des infections bacteacuteriennes Son eacuteleacutevation correspond en
effet agrave lrsquointensiteacute des dommages tissulaires secondaires agrave des infections des neacuteoplasies ou en post-
opeacuteratoire Le RNL des patients avec un diagnostic de cancer nrsquoeacutetait pas significativement plus eacuteleveacute
compareacute aux autres patients Le recueil de donneacutees eacutetait cependant limiteacute aux patients preacutesentant une
fiegravevre etou un syndrome inflammatoire et lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees dans ce cadre doit ecirctre
prudente
37
CONCLUSION
Le RNL constitue donc une nouvelle approche de la numeacuteration formule sanguine pour argumenter
le diagnostic drsquoinfection bacteacuterienne dans une population hospitaliegravere de patients pour laquelle la
documentation microbiologique nrsquoest pas toujours possible Notre eacutetude ne permet pas de conclure
sur lrsquointerpreacutetation de ces donneacutees concernant le diagnostic de bacteacuterieacutemie ni sur le pronostic des
patients Les biais deacutecrits preacuteceacutedemment pourraient ecirctre corrigeacutes en eacutetablissant un recueil prospectif
des donneacutees chez chaque patient hospitaliseacute en meacutedecine interne pour syndrome inflammatoire etou
hyperthermie La deacutefinition drsquoinfection bacteacuterienne serait ainsi eacutetablie de faccedilon plus preacutecise en
srsquoastreignant agrave lrsquoobtention des critegraveres valideacutes drsquoinfection microbiologiques (interrogatoire cibleacute
examen clinique preacutecis et documentation microbiologique plus systeacutematique) Une analyse en sous-
groupes pourrait eacutevaluer son utilisation en cas de traitement par corticoiumldes ou immuno-suppresseurs
ou en cas de cancer connu
Notre eacutequipe travaille actuellement de faccedilon prospective sur les donneacutees concernant tous les patients
preacutesentant une fiegravevre etou un syndrome inflammatoire agrave lrsquoadmission dans le service de meacutedecine
interne du CHU drsquoAmiens (CRP PCT nombre de polynucleacuteaires neutrophiles RNL) Lrsquoanalyse de
ces donneacutees permettra de valider nos reacutesultats concernant lrsquointeacuterecirct du RNL dans notre pratique
clinique comme aide diagnostique agrave lrsquoadmission du patient en travaillant agrave corriger les diffeacuterents biais
deacutecrits
38
BIBLIOGRAPHIE
(1) Riedel S Procalcitonin and the role of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis
Diagn Microbiol Infect Dis 2012 Jul73(3)221-7
(2) Ropars A Rocircle physiologique et signification physiopathologique de la proteacuteine C-Reacuteactive
(PCR) 2009 INSERM U961 Paris Institut Pasteur Mise agrave jour le 15 deacutecembre 2009
Disponible sur wwwcomites- d- interfaceinsermfrcintcontentdownload203374082
5version1fileROPARS_15-12-09pdf
(3) Limper M de Kruif MD Duits AJ Brandjes DP van Gorp EC The diagnostic role of
Procalcitonin and other biomarkers in discriminating infectious from non-infectious fever J
Infect 2010 Jun60(6)409-16
(4) Simon L Gauvin F Amre DK Saint Louis P Lacroix J Serum Procalcitonin and C-Reactive
Protein Levels as Markers of Bacterial Infection A Systematic Review and Meta-analysis
Clin Infect Dis 2004 Jul39(2)206-17
(5) Assicot M Gendrel D Carsin H Raymond J Guilbaud J Bohuon C High serum
procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection Lancet 1993 Feb341
(8844)515-8
(6) Van der Does Y Limper MSchuit SC Poley MJ van Rosmalen J Ramakers C Patka P van
Gorp EC Rood PP et al Higher diagnostic accuracy and cost-effectiveness using
procalcitonin in the treatment of emergency medicine patients with fever (The HiTEMP
study) a multicenter randomized study BMC Emerg Med 2016 Apr(6)1617
(7) Wacker C Prkno A Brunkhorst FM Schlattmann P Procalcitonin as a diagnostic marker for
sepsis a systematic review and meta-analysis Lancet Infect Dis 2013 May13(5)426-35
(8) Butcher SK Chahal H Nayak LSinclair A Henriquez NV Sapey E et al Senescence in
innate immune responses reduced neutrophil phagocytic capacity and CD16 expression in
elderly humans J Leukoc Biol 2001 Dec70(6)881-6
(9) Creacutetel E Veen I Pierres A Bongrand P Gavazzi G Immunosenescence and infections myth
or reality Med Mal Infect 2010 Jun40(6)307-18
(10) Van der Does Y Rood PP Haaqsma JA Patka P van Gorp EC Limper M Procalcitonin-
guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED a systematic review Am J Emerg
Med 2016 Jul34(7)1286-93
(11) Zahorec R Ratio of neutrophil to lymphocyte counts--rapid and simple parameter of
systemic inflammation and stress in critically ill Bratisl Lek Listy 2001102(1)5-14
39
(12) De Jager C van Wijk PR Mathoera RB de Jongh-Leuvenink J van der Poll T Wever PC
Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than
conventional infection markers in an emergency care unit Crit Care 201014(5)192
(13) Loonen AJ de Jager CP Tosserams J Kusters R Hilbink M Wever PC et al Biomarkers
and Molecular Analysis to Improve Bloodstream Infection Diagnostics in an Emergency
Care Unit PLoS One 2014 Jan9(1)87315
(14) Lowsby R Gomes C Jarman I Lisboa P Nee PA Vardhan M et al Neutrophil to
lymphocyte count ratio as an early indicator of blood stream infection in the emergency
departement Emerg Med J 2015 Jul32(7)531-4
(15) Guumlrol G Ҫiftci IH Terizi HA Atasoy AR Ozbek A Koumlroğlu M Are there standardized
cutoff values for neutrophil-lymphocyte ratios in bacteremia or sepsis J Microbiology
Biotechnol 2015 Apr25(4)521-5
(16) Laukemann S Kasper N Kulkarni P Steiner D Rast AC Kust A et al Can We Reduce
Negative Blood Cultures with Clinical Scores and Blood Markers Results From an
Observational Cohort Study Medicine (Baltimore) 2015 Dec94(49)2264
(17) Shapiro NI Wolfe RE Wright SB Moore R Bates DW Who needs a blood culture A
prospectively derived and validated prediction rule J Emerg Med 2008 Oct35(3)255-264
(18) Mentis AF Kyprianou MA Xirogianni A Kesanopoulos K Tzanakaki G Neutrophil-to-
lymphocyte ratio in the differential diagnosis of acute bacterial meningitidis Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2016 Mar35(3)397-403
(19) Tanriverdi H Oumlrnek T Erboy F Altinsoy B Uyqur F Atalay F et al Comparison of
diagnostic values of procalcitonin C-reactive protein and blood neutrophillymphocyte ratio
levels in predicting bacterial infection in hospitalized patients with acute exacerbations of
COPD Wien Klin Wochenschr 2015 Oct127(19-20)756-63
(20) Bekdas M Goksugur SB Sarac EG Erkocoglu M Demircioglu F NeutrophilLymphocyte
and C-reactive proteinmean platelet volume ratios in differentiating between viral and
bacterial pneumonias and diagnosing early complications in children Saudi Med J 2014
May35(5)442-7
(21) Turak O Oumlzcan F Işleyen A Başar FN Guumll M Yilmaz S et al Usefulness of neutrophil-to-
lymphocyte ratio to predict in-hospital outcomes in infective endocarditis Can J Cardiol
2013 Dec29(12)1672-8
(22) Bozbay M Ugur M Uyarel H Cicek G Koroglu B Tusun E et al Neutrophil-to-lymphocyte
ratio as a prognostic marker in infective endocarditis in hospital and long-term clinical
results J Heart Valve Dis 2014 Sep23(5)617-23
40
(23) De Jaumlger CP Wever PC Gemen EF Kusters R van Gageldonk-Lafeber AB van der Poll T
et al The Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in Patients with Community-Acquired
Pneumonia Plos One 2012 7(10)46561
(24) Richeacute F Gayat E Bartheacuteleacutemy R Le Dorze M Mateacuteo J Payen D Reversal of neutrophil-to-
lymphocyte count ratio in early versus late death from septik shock Crit Care 2015
Dec19439
(25) Raffi F Cambau E Garreacute M Gaudelus J Guery B Guillot M et al 17egraveme confeacuterence de
consensus en theacuterapeutique anti infectieuse Prise en charge des meacuteningites bacteacuteriennes
aiguumles communautaires (agrave lrsquoexclusion du nouveau-neacute) Meacuted et Mal Inf 2008 Nov39(3)145-
210
(26) Mouton T Birgeacute J Bru JP Geffray L Massip P Megarbane B et al Prise en charge des
infections des voies respiratoires basses de lrsquoadulte immunocompeacutetent Meacuted et Mal Inf 2006
Mar36235-244
(27) Habib G Hoen B Tornos P Thuny F Prendergast B Vilacosta I et al ESC Guidelines for
the management of infective endocarditis The task force for the management of infective
endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2015
Aug30(9)2369-2413
(28) Caron F Galperine T Etienne M Merens A Flateau C Azria E et al Diagnostic et
antibiotheacuterapie des infections urinaires bacteacuteriennes communautaires de lrsquoadulte Mise au
point Texte court SPILF- Socieacuteteacute de Pathologie Infectieuse de Langue Franccedilaise 2015 Mise
agrave jour deacutecembre 2015 Disponible sur httpinfectiologiecom
(29) Menthonnex E Egard F Torres JP Lrsquoindice de graviteacute simplifieacute ambulatoire agrave la phase
preacutehospitaliegravere La Revue des SAMU 1997 159-64
(30) Yoon N Son C Um SJ Role of the Neutrophil-Lymphocyte Count Ratio in the differential
diagnosis between pulmonary tuberculosis and bacterial community-acquired pneumonia
Ann Lab Med 2013 Mar33(2)105-10
(31) Troussard X Vol S Cornet E Bardet V Couaillac JP Fossat C et al Etude des valeurs
normales de lrsquoheacutemogramme chez lrsquoadulte un besoin pour une meilleure interpreacutetation et pour
lrsquoaccreacuteditation du laboratoire Annales de Biologie Clinique 2014 72 (5) 561-581
