Principes de toxicologie générale et fondamentale, de cancérogénèse
Rivas Stéphanie
Interne DES Strasbourg
JDV Strasbourg 15 et 16 avril 2008
Toxicologie : Définition
• Science qui étudie la nature, les effets et la détection des toxiques dans les organismes vivants, ainsi que des substances par ailleurs inoffensives qui s'avèrent toxiques dans des conditions particulières.
• L'hypothèse de base de la toxicologie est qu'il existe une relation entre la dose, la concentration à l'endroit touché et les effets qui en résultent.
I. FORMES D’INTOXICATION
• 3 formes selon :
- la rapidité d’apparition,
- la sévérité et la durée des symptômes
- la rapidité d’absorption de la substance toxique.
I.A.Intoxication aiguë
• Exposition de courte durée
• Absorption rapide du toxique
• Dose généralement unique sur une période de 24h
• Mort ou guérison rapide
I.B.Intoxication subaiguë
• Expositions fréquentes ou répétées
• Période de plusieurs jours ou semaines
I.C.Intoxication chronique• Expositions répétées
• Longue période
• Avec accumulation du toxique: quantité éliminée < quantité absorbée (ex: saturnisme)
• Accumulation de l’effet
Durée d’exposition
Accumulation toxique
Expositions répétées
Accumulation de l’effet
II. TYPES D’ACTION
• Locale: Action toxique à l’endroit du contact. Phénomène de destruction tissulaire, d’irritation ou de sensibilisation
• Générale: Action toxique éloignée de l’endroit de contact initial
Facteurs influençant la réponse de l’organisme
• Quantité de substance directement active fixée au site d’action
• Activité intrinsèque
III. PROCESSUS FONDAMENTAUX DE LA
REPONSE A L’AGRESSION TOXIQUE
• 1. Métabolisme de la substance• 2. Son mécanisme d’action• Ces 2 processus sont soumis à de nombreux
facteurs: exogènes et endogènes
III.A. Métabolisme de la substance1.Facteurs toxico dynamiques
• En général, l’affinité de récepteurs identiques pour une même molécule exogène présente peu de variabilité inter individuelle.
• Mais différences génétiques dans la structure des récepteurs. Ex pesticides organophosphorés
• Affections acquises modifiant la réceptivité des molécules cibles. Ex myxœdémateux et warfarine
• Variabilité du processus de réparation: Ex déficience en facteur antitrypsine
2. Facteurs toxico cinétiques
• 1. les facteurs endogènes = facteurs biologiques
• 2. les facteurs exogènes = facteurs environnementaux
• 3. Caractéristiques physico chimiques de la substance
=> Une même dose de substance chimique entraine sur des sujets différents, ou sur le même sujet à des instants différents, des concentrations variables de la substance active au niveau de l’organe cible et donc des effets différents
2.a. Les facteurs biologiques
• Hormis le contact direct, 4 facteurs biologiques principaux:
- absorption
- distribution
- biotransformation
- excrétion
L’absorption
• Influence déterminante sur la fraction de la « dose externe » qui pénètre dans la circulation systémique et atteint l’organe cible.
• La perméabilité des différentes barrières varie considérablement.
Ex: Taux d’absorption du plomb déposé dans les voies respiratoires: 50% contre 5% après absorption du métal ingéré
Ex: mercure métal ingéré très peu absorbé versus accumulation irréversible dans le cerveau en cas d’inhalation
Distribution
• Distribution dans divers tissus de l’organisme entre l’absorption et l’excrétion
• Stockage préférentiel dans certains tissus (Ex: tissu adipeux pour les pesticides) qui n’est pas nécessairement le site de l’action toxique (mobilisé en période de jeûne et activité toxique sur le
SNC)
Excrétion
• Principales voies d’excrétion: urinaires et biliaires
• Elimination partielle dans l’air expiré la sueur, les phanères, le lait..
• Certains facteurs modifient les vitesses d’excrétion et donc la concentration du toxique (ex: insuffisance rénale)
Biotransformation
• Principal site de métabolisation: cellules parenchymateuses hépatiques
• Donnent des composés plus excrétables, mais aussi parfois plus réactionnels avec une capacité de fixation augmentée
• Détermine la concentration effective du métabolite toxique.
• Ex: réaction d’oxydation, de réduction, d’hydrolyse, de conjugaison, d’acétylation
2.b. Facteurs environnementaux
• Modifie le devenir d’une substance dans l’organisme, influence la toxicité
• Exemples: – Réactions photo toxiques cutanées– Exposition à plusieurs polluants simultanément– Stress physique
2.c. Caractéristiques de la substance
• Formule et structure chimique
• Caractéristiques physiques
• Propriétés physicochimiques
• Présence d’impuretés
III.B. Mécanisme d’action des toxiques
• Définition: lésion initiale responsable des perturbations physiologiques et anatomopathologiques observées au court de l’intoxication.
• Permet de définir les concentrations admissibles au niveau du poste de travail
• Développer des tests pour détecter précocement l’action délétère sur le travailleur exposé.
B.1. Action primaire du toxique
• a. Interférence avec le transport de l’oxygène: Action sur l’hémoglobine:
CO+Hb= CarboxyHbApplication: Détermination du taux sanguin
de CarboxyHb comme test de dépistage d’exposition au CO
• b. Interférence avec l’utilisation de l’O2 et le stockage de l’énergie
• c. Action sur les enzymes: – Inhibition: compétitive ou non, réversible ou
irréversible, Interférence avec un cofacteur, un activateur.
– Stimulation
• d. Génération de radicaux libres
• e. Perturbation de l’homéostasie calcique
• f. Désordre métabolique et troubles de l’équilibre acido-basique. ex: l'oxydation du méthanol donne de l’acide formique =>acidose métabolique corrélée à la toxicité oculaire
• g. Interférences avec le système immunitaire- Immunodépression- Immunostimulation (ex toxicité hépatique du tétra chlorure de carbone par sécrétion de médiateur inflammatoire).- Affections allergiques
B.2. Actions secondaires
• L’action primaire peut engendrer une chaine de réactions secondaires.
• Ou indépendamment de son action toxique primaire, un agent peut produire des modifications biologiques accessoires
• Peut aboutir à la mort cellulaire=> leur mise en évidence peut servir de test d’exposition
IV. INTERACTIONS
• En milieu professionnel: interactions entre différents agents sur le lieu de travail mais aussi sources d’expositions non professionnelles (tabac, alcool..)
• Différents effets:- additifs- synergiques- potentialisation- antagonisme
Quelques notions simples à retenirsur les critères à prendre en compte
• Caractéristiques de la substance
• Dose absorbée et relation dose-effet
• Durée, niveau et fréquence d’exposition
• Susceptibilité inter et intra individuelle
V. Notions de cancérogénèse
• Définition: C’est l’ensemble des facteurs et des mécanismes à l’origine des cancers ou tumeurs malignes
• Le cancer résulte du dérèglement du programme génétique de la cellule
V.A. Prolifération cellulaire, apoptose et mécanisme de régulation• 2 types de gènes responsables: Proto
oncogènes et gènes suppresseurs des tumeurs, la rupture de leur équilibre entraîne la prolifération maligne.
• Induction des mutations: interaction carcinogène/ADN
• Mécanisme de défense: Détoxification cellulaire, réparation de l’ADN
V. B. Etapes multiples vers la cancérogénèse
Nombres de cellules tumorales
Initiation promotion
Précurseurs biologiques
10°9
10°12
Progression Envahissement Métastases
Mort
Etats précancéreux Cancer
préclinique
Cancer clinique
Temps
Toxicologie et Cancérogénèse
• Toxiques peuvent être responsables de l’apparition de cancers
• Exemple l’amianteExemple l’amiante
Sources
• Toxicologie industrielle et intoxications professionnelles. Robert Lauwerys. Ed. MassonEd. Masson
• Les Cancers professionnels. J.C Pairon. Ed. Ed. Margaux OrangeMargaux Orange
• Médecine du travail. P.Dyèvre et D.Léger. Ed. Ed. MassonMasson
• Cancérologie générale. E. Cabarrot. Ed. MassonEd. Masson