Psoriasis et risque cardiovasculaire ?
JP Empana, MD, PhD INSERM U970
Centre de Recherche Cardiovasculaire de Paris
1
Conflits intérêts
• Pfizer: une intervention en 2012
• Lundbeck: consulting en 2012
HETEROGENEITE
• PSORIASIS • Modéré / sévère • Arthropathies • Prévalent / incident • Activité
• EVENEMENT CV • Artériel / veineux • Incident / récurrent • Morbidité / mortalité
3
Populations – type d’études
• Populations • Hospitalières (Mc
Donald NEJM 1973) • Ambulatoires • Quelle représentativité
• Etudes observation • F confusion • Pas de conclusion
causale formelle
4
The General Practice Research Database
• Depuis 1987 • A visée recherche épidémiologique ++ • Représentatif de la pop du Royaume Uni
(âge, sexe, géographie) • 9 millions de dossiers médicaux • Audits réguliers • Définitions standardisées des Δics
médicaux 5
Psoriasis et prévalence des facteurs de risque:
Analyse TRANSVERSALE
6
Psoriasis chronique et facteurs de risque CV
Gelfand et al. 2009
Ctrls (n=47 9317)
Mild (n=127
706)
Severe (n=3854)
Diabete % 3.25 4.36 7.06
Hyperlipémie % 3.42 4.72 6.02
HTA % 12.5 14.7 19.95
Fumeur actuel % 21.8 35.0 37.7
BMI>30 % 13.0 15.8 20.7
Dépression ?
7
Gelfand et al. 2012
Ctrls (40650)
BSA≤2% 2044 (53%)
BSA 3-10% 1377 (35%)
BSA>10% 475 (12%)
MetS % 25.9% 32% 36% 40%
OR (95% CI)
Ref 1.22 (1.11-1.35)
1.56 (1.38-1.76)
1.98 (1.62-2.43)
Sévérité du psoriasis et �syndrome métabolique
8
S El-Mongy et al. 2009
Psoriasis (n=80)
Controls (n=50)
p
Carotid IMT (mm)
0.9 ±0.2 0.7±0.1 <0.001
Carotid plaques %
27.8 14 0.07
Psoriasis (n=32)
Ctrls (n=32)
p
Calcifications % 59.4 28.1 0.015 Score calcique moyen
78 ±140 22 ±66 0.019
Athérosclérose subclinique et psoriasis
Calcifications coronaires et psoriasis
Ludwig et al. 2006 9
Psoriasis et morbi-mortalité:
Analyse PROSPECTIVE
10
Etude cohorte prospective
psoriasis
pas psoriasis
malades
non malades
malades
non malades
Mesure exposition Détermination maladie
temps
11
Pronostic CV du psoriasis SEVERE
RR
1 Gelfand Arch Dermatol 2007; 2 Mehta JIDermatol 2010; 3 Gelfand PlosOne 2008; 4 Ahlefroff PlosOne 2011; 5 Ahlefroff EHJ 2012
Figure. Adjusted Relative Risk of Myocardial Infarction in Patients With Psoriasis Based on Patient Age Adjusted relative risk is shown on a log scale.
Gelfand, J. M. et al. JAMA 2006;296:1735-1741
Copyright restrictions may apply.
13
Association + forte chez les jeunes (interaction avec l’âge) ?
• Risque compétitif chez les + âgés • Effet de la précocité et activité du
psoriasis ? •
Cibler la détection des psoriasis sévères à haut risque CV chez les jeunes ?
14
Controverse récente sur psoriasis et risque CV Brauchli et al. 2009
• 1er diagnostic de psoriasis (“incident”) • au moins 3 ans dans le système GPRD • Mais N relativement faible • MI: OR=1.14 (0.93-1.41) • Mais comme Gelfand, association
significative chez les + jeunes (30-39 ans)
15
16
Place des traitements αpso �sur le risque CV?
• Question difficile et non résolue • Etudes observation
– Biais indication – Pas de prise en compte des mises sous
traitements au cours du suivi ? – Observance ?
• RCT
17
Psoriasis (n=7615)
Rheumatoid arthritis (n=6707)
OR 95% IC OR 95% IC Methotrexate No Yes
Ref 0.73 0.55 – 0.98
Ref 0.83 0.71 – 0.96
Methotrexate No Low dose High dose
Ref 0.50 0.75
0.31 – 0.79 0.50 – 1.11
Ref 0.65 1.00
0.52 – 0.80 0.83 – 1.22
Without folic acid With folic acid
Ref 0.56 0.39 – 0.80
Ref 0.77 0.38 – 1.56
Prodanowich et al. 2005
Retrospective analysis of MTX with vascular events
18
Figure 1. PRISMA Flowchart of Studies Included in Meta-analysis
Ryan, C. et al. JAMA 2011;306:864-871
Copyright restrictions may apply.
19
Ryan et al. 2010
Thérapies Biologiques et evts CV
Table 1. Baseline Patient Characteristics.
Ryan, C. et al. JAMA 2011;306:864-871
Copyright restrictions may apply.
20
Figure 2. Risk Difference of MACEs in Patients Treated With Anti–IL-12/23 Agents Compared With Placebo in RCTs
Ryan, C. et al. JAMA 2011;306:864-871
Copyright restrictions may apply.
21
Figure 3. Risk Difference of MACEs in Patients Treated With Anti–TNF-α Agents Compared With Placebo in RCTs
Ryan, C. et al. JAMA 2011;306:864-871
Copyright restrictions may apply.
22
Inmplications potentielles: vers un dépistage de sujets à
haut risque CV pour le psoriasis sévère ?
23
Fraction risque attribuable du psoriasis sur le risque CV
Mehta et al. 2011
• Tx mortalité pso sévère: 21.3/1000 (GPRD), soit environ 2.6 millions/an
• Risque attribuable au pso sévère= 6.2 per 1000 (GPRD)
• Soit 16 120 décès évités / an • intérêt du screening des patients à
haut risque CV ? 24
Dongfeng et al. NEJM 2009 25
Quelles recommandations aux patients psoriasiques sévères ?
• Recommandations hygiéno-diététiques ++ • Validité équation Framingham ? • Équation de risque spécifique pour les
sujets psoriasiques ? • Quel rationel ?
– Méthotrexate à visée préventive? Statines ?
26
Directions futures
27
Mieux prendre en compte �les f. confusion
• F confusion – F psyschosociaux, adhérence tt
• Variations au cours du temps : – Évolution du psoriasis (mesures répétées) – Mise sous traitement
• Suivi long terme • N ++
28
Explorer les mécanismes �sous jacents
– Métaboliques: diabète Qureshi et al 2009
– Biomarqueurs circulants: inflammation, activation endothéliale
– Biomarqueurs imagerie – Gènes: gènes impliqués dans développement du
diabète ou métabolisme lipides (randomisation mendelienne)
29
Psoriasis=facteur de risque CV ?
Probable A démontrer Plausibilité biologique X Psoriasis précède MCV X ✓ Force association Indépendance de l’association Gradient de risque X Réplication ✓ Impact des tts sur le risque CV
✓
X ✓
X ✓
30
Merci de votre attention
31
Back-up slides
32
Psoriasis et IDM G
elfa
nd e
t al.
JAM
A 20
06
Mild psoriasis (n=127139)
Severe psoriasis (n=3837)
Psoriasis 1.54 (1.24-1.91) 7.08 (3.06-16.36)
Age /an 1.077 (1.076-1.079)
1.077 (1.076-1.078)
Age*psoriasis 0.994 (0.991-0.997)
0.97 (0.96-0.99)
Diabetes 1.61 (1.53-1.70) 1.62 (1.53-1.71)
History of MI 3.24 (3.07-3.41) 3.31 (3.13-3.51)
Hyperlipidemia 3.08 (2.93-3.23) 3.18 (3.02-3.36)
Hypertension 1.11 (1.07-1.16) 1.12 (1.07-1.17)
Male sex 2.12 (2.04-2.19) 2.14 (2.05-2.22)
Smoking 1.15 (1.10-1.20) 1.16 (1.11-1.21) 33
Psoriasis et risque absolu IDM (/1000 PA)
GPRD database Controls Mild psoriasis Severe psoriasis
3.58 per 1000PY 4.04 5.13
Age MONICA 1997-2002 Hommes Femmes
35-44 0.91 0.18 45-54 2.46 0.44 55-64 4.47 1.01 65-74 7.70 3.40
BEH
et a
l. 20
06
34 ✪ Tx standardisé MONICA mais pas GPRD !
Psoriasis et dépression
Gelfand et al. 2010
Ctrls (≈767 000)
Mild psoriasis
(n=146 042)
Severe psoriasis (n=3656)
All psoriasis
depression (/1000 PY)
17 26 32
RA/1000 PY
- 11.5 25.5 11.8
HR <40y 1.83 (1.78-1.87)
HR 40-60y
1.46 (1.44-1.49)
HR>60y 1.17 (1.14-1.20)
35
Critères de causalité • Niveau d’association • Indépendance de la relation E-M • Réplication des résultats • Plausibilité biologique • Dose effet • Temps: psoriasis précède CVD • Impact du traitement du psoriasis sur
l’incidence des MCV 36
37
Gisondi et al. 2010 38
Place du psoriasis dans l’estimation du risque
CV individuel ? Probable A démontrer
Diagnostic simple ✓
Modifie la prise en charge clinique
✓
Reclassification ✓
Impact des tts sur le risque CV
✓
US Preventative Task Force for evaluating new risk factors for heart disease. Helfand et al., 2009. 39
Anti-TNF et morbidité CV dans le RA
analyse secondaire !
Dixon WG. Arthritis Rheum 2007 ; 56 : 2905-2912
DMARD 2170
2983 p/années
Anti-TNF 8659
13 233 p/années
Non répondeurs
1638
Répondeurs 5877
IDM 17 63
IDM (1000 p/années)
5,9 4,8
RR ajusté aux FDR CV
1 1,44 (0,56-3,67)
IDM (1000 p/années)
3,5 9,4
RR ajusté aux FDR CV
1 0,36 (0,19-0,69)
40
Age Attributable risk per 1000
No. excess deaths
All (≥18y) 6.0 1/166 30-39 1.8 1/856 40-49 2.3 1/440 50-59 5.6 1/179 60-69 12.9 1/78 70-79 20.9 1/48 80-89 26.7 1/38
Gelfand et al. Arch Dermatol 2007
Mesure d’impact potentiel du psoriasis sur le risque CV
41
Rappel: prévalence 2-4 %
Current female
smokers
Current male
smokers
Current young
smokers
Current old
smokers
Overall 15.4% 46.3% 45.4% 30.8%
Western Europe
13.3 44.8 53.2 26.2
North America
37.6 51.1 61.4 32.4
Africa 28.9 45.0 42.6 32.7
INTERHEART Study Yusuf et al. Lancet 2006
Tabac et risque attribuable infarctus du myocarde.
42
Limites possibles du GPRD • Sous estimation possible car 59% sous
MTX • Confusion résiduelle
– Thérapies biologiques (1987-2002) – Dépression ?
• Effet de l’ancienneté du psoriasis et de son activité ?
43
Objectifs
• Quantifier le problème
• Place du psoriasis/comorbidités/traitements
• Quelles implications: dépistage des psoriasis (sévères) à haut risque CV ?
44
Prévalence du psoriasis • Monde: 2-4%, soit environ 125 millions
adultes
• Etats-Unis: étude NHANES (Kurd et al. 2008)
– 3% psoriasis diagnostiqué: 5 millions adultes – 0.4%-2.8% psoriasis non diagnostiqué
• 600 000 à 3.5 millions adultes américains
45
Résumé
• Prévalence ++ des FDR
• Génère l’hypothèse que population à risque CV
• Mais limites inhérentes aux études transversales
46
Psoriasis et mortalité tte cause Age All psoriasis Mild psoriasis
(n=133568) Severe
psoriasis (n=3951)
All (≥18y) 1.0 (0.99-1.04) 1.0 (0.97-1.02) 1.5 (1.3-1.7) 35 2.5 (1.7-3.7) 45 2.2 (1.6-2.9) 55 1.9 (1.5-2.3) 65 1.6 (1.4-1.9) 75 1.4 (1.3-1.6) 85 1.3 (1.0-1.5) 95 1.1 (0.8-1.5)
Adjusted for age and sex Gelfand et al. Arch Dermatol 2007
47
Psoriasis sévère et mortalité CV
Mehta et al. 2010
RR (95% CI)
Psoriasis sévère 1.57 (1.26-1.96)
Age /an 1.10 (1.09-1.11)
Hommes vs. femmes 1.54 (1.27-1.88)
HTA 1.25 (1.01-1.53)
Hyperlipidémie 0.75 (0.42-1.34)
Diabete 2.25 (1.68-3.02)
Fumeur: actuel vs. jamais 1.33 (0.95-1.86)
*Interaction avec l’âge 48
Pronostic CV du psoriasis sévère
Mehta et al. 2010
RR (95% CI)
Mortalité toute cause 1.5 (1.3-1.7)
Mortalité CV 1.57 (1.26-1.96)
AVC 1.43 (1.10-1.87)
Evt thrombo-emboliques <50 ans >=50 ans
3.14 (1.98-4.97) 1.74 (1.32-2.28)
FA incidente <50 ans >=50 ans
2.98 (1.80–4.92) 1.29 (1.01–1.65)
*Interaction avec l’âge 49
Psoriasis et AVC
Gelfand et al. PloSone 2008
Ctrls (≈511 000)
Mild psoriasis (n=129 143)
Severe psoriasis (n=3603)
RR (95% CI) Ref 1.06 (1.01-1.11) 1.43 (1.10-1.87)
Excess no. stroke/year
- 1/4115 1/530
HTA: 1.72; Diabete: 1.60; sexe: 1.42; past stroke: 3.35
50
Psoriasis et evts thromboemboliques incidents:
étude nationale danoise
Ahlehoff et al. PloSone 2011
Ctrls (≈4 millions)
Mild psoriasis (n=35 138)
Severe psoriasis (n=3526)
<50 y Ref 1.24 (0.97-1.58)
3.14 (1.98-4.97)
≥50 y Ref 1.26 (1.13-1.42)
1.74 (1.32-2.28)
51
Psoriasis et FA incidente: �étude nationale danoise
Ahlehoff Eur Heart J 2012
Ctrls (≈4.5
millions)
Mild psoriasis (n=36 765)
Severe psoriasis (n=2793)
<50 y Ref 1.50 (1.21–1.86)
2.98 (1.80–4.92)
≥50 y Ref 1.16 (1.08–1.24)
1.29 (1.01–1.65)
52
Résumé
• Association psoriasis sévère et morbidité-mortalité CV indépendante des FDR mesurés
• RR ≈ 1.5
• ++ sujets jeunes
53
54
Stratégie intervention (USA)
NCEP III JAMA 2001;285:2486-2497 55