Remodelage microvasculaire et ischemiecoronaire dans l’hypertension arterielle
Paolo G. Camici
Centre de Sciences Cliniques MRC, Imperial College, Hammersmith Hospital, Londres, Royaume-Uni
Abstract Coronary microvascular remodeling and ischemia in hypertension
An increasing amount of evidence suggests that the development of myocardial ischemia in hypertensive patients
without angiographically demonstrable coronary artery disease, may at least in part be due to anatomic and functional
abnormalities of the coronary microvasculature. Studies employing cardiac imaging techniques, in particular positron
emission tomography (PET), have demonstrated that the coronary flow reserve (CFR), i.e. the ratio of myocardial blood
flow (MBF) during near maximal vasodilatation (pharmacologically-induced) to resting MBF, is significantly impaired
in hypertensive patients with or without left ventricular hypertrophy (LVH). In the absence of significant coronary
stenoses, an abnormal CFR is suggestive of dysfunction of the coronary microcirculation. In parallel, mechanistic
studies have suggested that microvascular dysfunction can be a result of several interacting mechanisms, including
myocyte remodeling, vascular (intramyocardial coronary arteriole) remodeling, and decreased vasodilatory capacity of
the coronary microcirculatory endothelium.
Furthermore, PET studies of patients with hypertrophic cardiomyopathy have demonstrated that the severity of CFR
impairment is an independent predictor of clinical deterioration and death in these patients and may precede clinical
deterioration by years. Similarly, preliminary studies in hypertensive patients with or without LVH have suggested that
long-term therapy with the combination of the ACE inhibitor, perindopril 2 mg, and the diuretic, indapamide 0.625 mg,
may improve the status of coronary microcirculation in these patients, although these findings need to be substantiated
in larger studies.
Resume Il existe de plus en plus de donnees qui suggerent que, chez les patients hypertendus exempts de maladie coronaire
objectivee par angiographie, la survenue d’une ischemie myocardique pourrait etre liee, au moins en partie, a des
anomalies anatomiques et fonctionnelles de la microcirculation coronaire. Des etudes ayant fait appel aux techniques
d’imagerie cardiaque, notamment a la tomographie par emission de positons (PET), ont demontre que la reserve
coronaire (RC), c’est-a-dire le rapport du debit sanguin myocardique (DSM) lors d’une vasodilatation sous-maximale
(induite pharmacologiquement) sur le DSM de repos, est alteree de maniere significative chez les patients hypertendus,
que ces derniers presentent ou non une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). En l’absence de stenose coronaire
significative, une RC anormale temoigne d’une dysfonction de la microcirculation coronaire. Parallelement, des etudes
mecanistes semblent indiquer que cette dysfonction microvasculaire pourrait resulter de plusieurs mecanismes
intriques, a savoir le remodelage myocytaire, le remodelage vasculaire (au niveau des arterioles coronaires
intramyocardiques) et la diminution de la capacite de vasodilatation de l’endothelium des microvaisseaux coronaires.
De plus, des etudes par PET menees chez des patients atteints de cardiomyopathies hypertrophiques ont demontre
que la severite de l’alteration de la RC est un facteur predictif independant d’aggravation clinique et de deces chez ces
patients et peut preceder la degradation clinique de plusieurs annees. De meme, des etudes preliminaires chez des
patients hypertendus presentant ou non une HVG semblent indiquer que, chez de tels sujets, le traitement a long terme
par l’association de perindopril (2 mg), un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), et d’indapamide (0,625 mg), un
diuretique, peut ameliorer la microcirculation coronaire, bien que ces donnees demandent a etre confirmees par de plus
vastes etudes.
Le lien existant entre cardiopathie ischemique et trouble
circulatoire coronaire est etabli de facon formelle. En particulier,
la coronarographie a demontre qu’il existe une relation entre d’une
part, la severite et l’etendue de lamaladie coronaire, et d’autre part,
la survie.[1]
La reserve coronaire (RC), c’est-a-dire le rapport du
debit sanguin myocardique (DSM) lors d’une vasodilatation sous-
maximale sur le DSM de repos, est un temoin de l’impact
fonctionnel des stenoses coronaires. Chez les patients coronariens,
la RC diminue proportionnellement au degre de stenose et finit par
etre abolie (ce qui signifie que le DSM en phase hyperhemique
Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4 Spec. Issue 1: 25-301175-3277/04/0001-0025/$31.00/0
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REVIEW ARTICLE
devient egal au DSM de repos) lorsque la stenose interesse 80 % ou
plus du diametre de la lumiere arterielle.[2]
Dans un tel contexte,
une augmentation de la charge cardiaque au-dela de son niveau
basal ne peut etre compensee par une augmentation suffisante du
DSM, ce qui entraıne une ischemie myocardique.
Des etudes cliniques semblent indiquer que la vasoconstriction
des petits vaisseaux coronaires pourrait egalement jouer un role
dans la genese de l’ischemie myocardique chez les patients
coronariens.[3-5]
En outre, un nombre non negligeable de patients
presente des signes et symptomes typiques d’ischemie myocardi-
que sans aucune preuve angiographique de maladie coronaire. Il
est permis de penser que, chez de tels patients, les anomalies de la
microcirculation coronaire peuvent jouer un role dans la reduction
de la RC.
Dans les conditions physiologiques, ce sont les petites
arterioles coronaires d’un diametre inferieur a 450 �m qui jouent
le role essentiel dans le maintien des resistances vasculaires
coronaires.[6,7]
Selon Chilian et al.[8]
une diminution de 50 % de la
pression de perfusion, par rapport a sa valeur au niveau aortique,
peut s’observer dans les vaisseaux d’un diametre compris entre 70
et 440 �m, ce qui est concordant avec le fait que 40 a 50 % des
resistances vasculaires coronaires totales siegent au niveau des
prearterioles d’un diametre superieur a 100 �m. Ces vaisseaux
sont innerves par des rameaux sympathiques, de sorte que leur
diametre peut etre modifie par la stimulation de ces nerfs.[9]
La
quasi-totalite des resistances restantes siege dans les vaisseaux
d’un diametre inferieur a 100 �m[10](figure 1), lesquels sont
egalement responsables de l’autoregulation du DSM.[7]
Outre le
role joue par les resistances intravasculaires, la perfusion
myocardique est egalement influencee par des forces extravascu-
laires, liees notamment a la pression intramyocardique generee
tout au long de la phase de contraction. La pression intramyo-
cardique est maximale durant la systole et dans les couches sous-
endocardiques, ou elle excede la pression aortique.[11]
En effet, une recente etude menee chez des patients atteints
d’angor stable et de lesions coronaires monotronculaires a
demontre que les resistances microvasculaires (representant le
rapport de la pression distale moyenne sur le debit sanguin moyen)
augmentent significativement lors d’une ischemie induite par
electrostimulation auriculaire.[12]
De plus, l’injection intracoro-
naire d’adenosine et l’angioplastie neutralisent toutes deux cette
augmentation des resistances microvasculaires.
Malgre l’existence de preuves, en grande partie indirectes,
demontrant l’importance de la dysfonction microvasculaire
coronaire et bien que les mecanismes presumes a l’origine du
developpement de l’ischemie aient ete identifies, il n’a pas ete
possible d’evaluer la microcirculation coronaire directement chez
l’homme in vivo, essentiellement en raison de difficultes
methodologiques. Des etudes plus recentes ont toutefois montre
que la tomographie par emission de positons (PET) est une
technique susceptible d’etre utilisee pour evaluer indirectement la
fonction microcirculatoire coronaire, car elle permet de mesurer
de facon precise et reproductible de faibles variations du DSM. La
determination quantitative (c’est-a-dire exprimee en ml/min par
gramme de tissu) du DSM regional permet d’evaluer la micro-
circulation coronaire par la mesure de la RC, obtenue en faisant le
rapport du DSM sous-maximal, mesure lors d’une vasodilatation
coronaire induite pharmacologiquement, sur le DSM a l’etat basal.
En l’absence de stenose coronaire significative, une RC anormale
temoigne d’une dysfonction de la microcirculation coronaire.[13]
1. Exploration de la microcirculation myocardiquepar PET
La PET est une technique d’imagerie non invasive, hautement
sensible, reproductible et specifique, qui permet d’etudier, in vivo,
les mecanismes aussi bien physiopathologiques que pharmacolo-
giques dans les conditions normales et au cours de divers etats
pathologiques.[14]
Bien que, a l’origine, la PET ait ete essentielle-
ment employee comme instrument de recherche en cardiologie,
cette technique est de plus en plus utilisee a des fins de diagnostic
clinique, car elle autorise la mesure non invasive, en valeur
absolue, du DSM regional ainsi que l’appreciation de la viabilite
myocardique chez les patients presentant une dysfonction
ventriculaire et une maladie coronaire.[15]
La mesure non invasive du DSM par PET est rendue possible
par l’utilisation de positons de courte duree de vie emettant des
traceurs tels que l’eau marquee a l’oxygene-15 (H215O) et
l’ammoniaque marque a l’azote-13 (13NH3), qui permettent de
mesurer le DSM par unite de masse de myocarde perfusable
(c’est-a-dire potentiellement viable), ainsi que le debit dans la
totalite des territoires myocardiques perfusables et non
perfusables.[16]
La specificite de la PET a ete evaluee dans des
etudes chez l’animal, qui ont montre que les mesures du DSM
respectivement effectuees par PET et au moyen de microspheres
radioactives sont hautement correlees.[17]
De meme, des etudes
menees chez des volontaires sains ont montre que les mesures
repetees du DSM et de la RC realisees au cours de la meme seance
n’etaient pas significativement differentes, ce qui confirme aussi
bien la validite que la reproductibilite de la technique.[18]
La sensibilite de la PET dans l’evaluation de la fonction
microcirculatoire coronaire a ete recemment etablie par une etude
qui visait a evaluer l’effet de la vitamine C chez des fumeurs et
chez des sujets temoins.[19]
Cette etude a montre que les effets de
la consommation de tabac s’etendent au-dela des arteres
epicardiques, jusqu’a la microcirculation coronaire et alterent la
regulation du DSM. A l’entree dans l’etude, la RC, calculee en
faisant le rapport du DSM, lors d’une hyperhemie induite par
26 Camici
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l’adenosine, sur le DSM a l’etat basal, etait inferieure de 21 %
chez les fumeurs, par rapport a celle mesuree chez les temoins,
mais sa valeur a ete ramenee a la normale par l’administration de
vitamine C. Cette derniere n’a toutefois eu aucun effet sur la RC
mesuree a l’etat basal chez les temoins (figure 2).
2. Effet du remodelage microvasculaire dans lacardiopathie hypertensive
Des etudes menees chez des patients hypertendus ont montre
que ces derniers presentent frequemment des symptomes et des
signes ECG suggerant une ischemie myocardique et ce, bien
que leurs arteres coronaires apparaissent normales a l’angio-
graphie.[20]
De precedentes etudes ont montre que la RC est
alteree de maniere significative chez les patients hypertendus, que
ceux-ci presentent ou non une hypertrophie ventriculaire gauche
(HVG).[21-23]
De plus, l’alteration de la fonction coronaire va de
pair avec une augmentation de la masse ventriculaire gauche[22,23]
et un remodelage structural des arterioles coronaires intramyo-
cardiques, s’accompagnant d’une fibrose periarteriolaire ac-
crue.[21]
De fait, une etude a montre que, chez les patients
hypertendus, l’augmentation du debit sanguin coronaire (DSC)
induit par l’acetylcholine (un vasodilatateur endothelium-depen-
dant) est notablement moins forte (32 %) que celle observee chez
les sujets normotendus (192 % ; p ¼ 0,003), suggerant que la
dysfonction endotheliale contribue a la reduction de la RC chez
les patients hypertendus.[24]
D’autres etudes tendent a indiquer
que la reduction de la capacite de vasodilatation de l’endothelium
des microvaisseaux coronaires pourrait etre la consequence d’une
diminution de la synthese de facteurs endotheliaux tels que le
monoxyde d’azote (NO), le facteur de croissance de l’endothe-
lium vasculaire (VEGF) et le facteur hyperpolarisant d’origine
endotheliale (EDHF), qui sont impliques dans la vasodilatation et
le developpement du reseau coronaire collateral.[25,26]
A la
lumiere de ces observations, il est tentant de supposer que la
cardiopathie ischemique associee a l’hypertension arterielle
pourrait etre due aux anomalies de la microcirculation coronaire.
De meme, il est possible que les lesions induites par l’hyper-
tension arterielle au niveau d’autres organes decoulent d’anoma-
lies microcirculatoires dans les organes concernes.
3. Etude de la microcirculation coronaire par PETchez les patients atteints d’HVG et d’hypertensionarterielle
En depit de l’extreme rarete des etudes ayant utilise la PET pour
1005 %
20 %
40 %
20 %
15%
0300 μm 100 μm 15 μm 50 μm
Pour
cent
age
des
rési
stanc
es to
tale
s
Forces de cisaillementF. neurohormonauxF. métaboliquesF. myogéniques
Forces de cisaillementF. neurohormonauxF. métaboliquesF. myogéniques
F. métaboliquesF. myogéniquesF. neurohormonauxForces de cisaillement
F. neurohormonauxF. myogéniquesForces de cisaillement
F. nerveuxForces de cisaillement
Oreillette droiteVeinesCapillairesArtérioles
AorteArtèresEpicardiques
Petitesartères
Fig. 1. Representation schematique du controle des resistances coronaires exerce, au niveau des segments arteriels et veineux, par les facteurs metaboliques,myogeniques, nerveux et hormonaux ainsi que par les forces de cisaillement. Les mecanismes de controle impliques dans le developpement des resistances totales (leurpart etant exprimee sous forme de pourcentage) au niveau de chaque segment sont donnes par ordre d’importance. F. : facteurs (D’apres Toyota et al.,[10] avecautorisation).
Remodelage microvasculaire et ischemie coronaire 27
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explorer la microcirculation coronaire chez les patients hyperten-
dus, les donnees disponibles tendent a montrer que cette technique
d’imagerie pourrait etre particulierement utile dans les circons-
tances ou la RC est diminuee, non au niveau regional,mais de facon
diffuse ; tel est notamment le cas lorsque l’HVG resulte d’une
alteration etendue de la microcirculation coronaire (figure 3).
3.1. Capacite vasodilatatrice coronaire de reserve dans
l’HVG primitive ou secondaire
Une etude a compare la RC chez des patients affectes d’une
HVG primitive (cardiomyopathie hypertrophique ; CMH) ou
secondaire (liee a un retrecissement aortique ou a une hyper-
tension arterielle) ainsi que chez des temoins apparies avec chaque
groupe de patients, en mesurant le DSM a l’etat basal et apres
induction d’une vasodilatation par le dipyridamole.[27]
Cette etude a montre que la RC calculee, apres correction pour
le DSM basal et le produit de la frequence cardiaque par la
pression arterielle systolique (PFP) mesure dans les conditions
basales, etait significativement plus faible dans les deux groupes
de patients que chez les temoins correspondants (groupe CMH :
2,06 versus 4,34 ; p ,0,0002 ; groupe HVG secondaire : 2,13
versus 2,89 ; p ,0,05). Il n’a ete releve aucune difference
significative entre la RC mesuree chez les patients atteints d’HVG
liee a un retrecissement aortique ou a une hypertension arterielle.
Il convient de noter que l’importante difference d’ages relevee
entre les deux groupes de sujets temoins etait intentionnelle et
tenait a la difference d’ages tout aussi marquee qui existait entre
les deux groupes de patients.
3.2. Dysfonction microvasculaire coronaire et pronostic
chez les patients atteints de CMH
Le lien existant entre le DSM et son impact pronostique a long
terme chez les patients atteints de CMH a recemment fait l’objet
d’une etude.[28]
La PET au 13NH3 a ete utilisee pour mesurer le
DSM a l’etat basal et apres induction d’une vasodilatation
coronaire par le dipyridamole chez 51 patients atteints de CMH
confirmee et chez 12 temoins presentant des douleurs thoraciques
atypiques, chez lesquels l’examen clinique etait sans particularite
et dont la fonction cardiaque etait globalement normale. Les
patients ont ete repartis en trois groupes en fonction de leur DSM
apres perfusion de dipyridamole (debit faible : compris entre 0,59
et 1,11 ml/min/g ; moyen : compris entre 1,13 et 1,57 ml/min/g ;
eleve : compris entre 1,62 et 3,77 ml/min/g) et ont fait l’objet d’un
suivi prospectif a intervalles annuels (ou plus rapproches, lorsque
les circonstances l’imposaient) sur une periode de 8,1 � 2,1 ans.
Cette etude a montre que, chez les patients atteints de CMH, le
DSM etait severement diminue (debit moyen : 1,50 ml/min/g), par
rapport a celui mesure chez les temoins (debit moyen : 2,71 ml/
min/g ; p ,0,001), et que cette reduction du DSM etait fortement
correlee avec la survenue de consequences cardiovasculaires
nefastes pendant la periode de suivi intervenue posterieurement a
la PET initiale. Les risques relatifs de deces de cause cardiovascu-
laire et d’evolution clinique defavorable etaient plus eleves chez les
patients qui avaient presente les DSM les plus bas sous dipyri-
damole, cela etant reflete par le fait que, des trois groupes, c’est ce
dernier qui avait le plus faible taux cumule de survie (figure 4).
3.3. Effet de l’association faiblement dosee d’un diuretique
et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine sur la reserve coronaire chez les patients
hypertendus
Une etude pilote a recemment evalue l’effet du traitement par
*
**
Témoins FumeursRése
rve
coro
naire
(val
eurs
rel
ativ
es)
0
1
2
3
4
5
6
ConditionsbasalesVitamine C
* p �0,05** p �0,01
Fig. 2. Reserve coronaire chez des fumeurs et chez des sujets temoins (D’apresKaufmann et al.,[19] avec autorisation).
Sujet normotendu
CMHSujet hypertendu
Hypertrophie des myocytesFibrose périmyocytaireEpaississement de la paroi desartérioles intramyocardiques :augmentation du rapportparoi/lumière artériolaire
Hypertrophie des myocytesFibrose périmyocytaireEpaississement de la paroi desartérioles intramyocardiques :augmentation du rapportparoi/lumière artériolaire
Fig. 3. Structure des arterioles et du myocarde chez le sujet normal, chez lespatients hypertendus atteints d’hypertrophie ventriculaire gauche et chez ceuxpresentant une cardiomyopathie hypertrophique (CMH).
28 Camici
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une association therapeutique comportant 2 mg de perindopril, un
IEC, et 0,625 mg d’indapamide (PER/IND), sur la RC chez six
patients atteints d’hypertension essentielle moderee non compli-
quee [PAS : 160-179 mmHg ; pression arterielle diastolique
(PAD) : 95-109 mmHg), nouvellement diagnostiquee et jus-
qu’alors non traitee, ces sujets etant, par ailleurs, exempts
d’antecedents et de symptomes cliniques de maladie coronaire.[29]
Chez tous les patients, le DSM a ete mesure a l’entree dans l’etude
et apres 6 mois de traitement par (PER/IND), en ayant recours a la
PET, l’H215O etant utilisee comme traceur. Les mesures ont ete
effectuees par un investigateur qui n’avait pas connaissance des
procedures de l’etude.
Chez les 6 patients, l’administration d’une association de
perindopril/indapamide pendant 6 mois a normalise la pression
arterielle, la ramenant a un niveau egal ou inferieur a 140/
80 mmHg. Chez 4 patients qui ont acheve l’etude conformement
au protocole, la PAS a ete abaissee de (moyenne � ET)
160,3 � 12,0 mmHg a 133,8 � 3,8 mmHg (p ¼ 0,04) et la PAD
de 100,3 � 9,5 mmHg a 83,5 � 3,7 mmHg (p ¼ 0,053). La RC a
augmente de maniere significative, par rapport a sa valeur initiale,
apres 6 mois de traitement par l’association faiblement dosee de
perindopril/indapamide, passant de 2,05 a 5,49 (figure 5).
4. Conclusion
Un faisceau croissant de donnees tend a indiquer que la
presence d’anomalies de la microcirculation coronaire, qui
alterent severement la capacite vasodilatatrice des arteres coro-
naires chez les patients hypertendus atteints ou non d’HVG, joue
un role-cle dans le developpement des cardiopathies ischemiques
chez le sujet hypertendu. Des etudes mecanistes ont suggere que
plusieurs anomalies intriquees seraient en cause, parmi lesquelles
le remodelage des myocytes et des microvaisseaux ainsi que la
diminution de la capacite de vasodilatation de l’endothelium de la
microcirculation coronaire.
Les etudes d’imagerie par PET ont montre que la fonction
microvasculaire coronaire est severement alteree chez les patients
atteints de CMH ainsi que chez ceux presentant une HVG
secondaire. De plus, chez les sujets presentant une CMH, la
severite de la dysfonction est un facteur predictif independant de
deterioration clinique et de deces. Les etudes preliminaires
montrent que le traitement a long terme par l’association
perindopril/indapamide peut ameliorer la microcirculation coro-
naire chez les patients hypertendus, qu’ils presentent ou non une
HVG, bien que cela demande a etre confirme par de plus vastes
etudes.
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0
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100DSM.1,13–1,57
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DSM.0,59–1,11
DSM.1,13–1,57DSM.1,62–3,77
DSM.0,59–1,11
Fig. 4. Valeurs du debit sanguin myocardique (DSM) apres perfusion dedipyridamole et pronostic a long terme. Le diagramme A montre la surviecumulee globale et le diagramme B la survie cumulee en l’absence d’evenementclinique defavorable (D’apres Cecchi et al.,[28] avec autorisation).
2,05
5,49
0
4
Rése
rve
coro
naire
P �0,05
Après 6 mois detraitement par PER/IND
Inclusion
Fig. 5. Effet d’un traitement de 6 mois par une association faiblement doseeperindopril/indapamide (PER/IND) sur la capacite vasodilatatrice de reservedes vaisseaux coronaires chez des patients hypertendus exempts de coronaro-pathie.
Remodelage microvasculaire et ischemie coronaire 29
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Correspondance et offprints : Pr Paolo G Camici, MRC Clinical SciencesCentre, Imperial College, Hammersmith Hospital, Ducane Road,London W12 0NN, GB.E-mail : [email protected]
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