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1. Renouvellement constant de l’os: réparation après une fracture
2. En cas de déséquilibre entre production et résorption osseuse:
- Excès de production: maladie de Paget
- Excès de résorption: Ostéoporose
- Défaut de production: rachitisme (ostéomalacie)
Ostéoblastes Ostéoclastes
Carence vitamine D et calcium
Age, sexe féminin (hormones)
Réduction activité physique
Vitamines D
Médicaments
Médicaments et ostéoporose
Les vitamines D
Colécalciférol
(Vitamine D3)
Ergocalciférol
(Vitamine D2)
Calcifédiol
(1-OH D3)
Calcitriol
(1,25-OH D3)
Foie
Rein
Cholestérol
Prévitamine D3 Peau, UV
Alimentation Ergostérol
(provitamine D2)
Alfacalcidol
(1)
OH
OH
(25)
PTH
Oestrogènes
• Vitamines D naturelles – Ergocalciférol: Stérogyl°
– Colécalciférol: Uvédose°
• Vitamines D3 hydroxylées – 25(OH)D3: Dédrogyl°
– 1alpha(OH)D3: Un-Alpha°
– 1,25(OH): Rocaltrol°
• Vitamines D3+calcium
– Carences en vitamine D
– Ostéomalacie, Insuffisance
rénale
– HyperPTH de insuffisance rénale
– Rachitisme et ostéomalacie vitaminoresistants
– Ostéoporose chez le carencé ou à risque de carence
Les vitamines D
Vitamine D + Calcium
• Pharmacodynamie de la vitamine D
– Intestin: Augmente la synthèse des calbindines
et absorption intestinale du calcium
– Os: Augmente synthèse des phosphatases
alcalines et absorption des phosphates
– Parathyroïde: Inhibe la sécrétion de PTH
• Action indirecte: élévation Calcémie
• Action directe: gène codant pour PTH
• Effets indésirables
– Troubles digestifs: constipation, flatulence,
nausées…
– Surdosage:(traitement prolongé à forte dose)
• Hypercalciurie ou hypercalcémie
• Nausées, vomissements
• Syndrome Polyuro-polydipsique
• Hypertension artérielle
• Calcifications artérielles (mediacalcinose)…
Vitamine D + Calcium
• Interactions médicamenteuses
– Liées au Calcium
• Biphosphonates: diminution absorption
• Cyclines: complexe insoluble
• Diurétiques thiazidiques: hypercalcémie
• Digitaliques: troubles du rythme
– Liées à la vitamine D
• Association à autres spécialités contenant vit D
Vitamine D + Calcium
• Contre-indications
– Hypercalcémie, hypercalciurie, lithiase
calcique
– Immobilisation prolongée
– Grossesse: pas plus de 1500 mg de Ca/j
Vitamine D + Calcium
Ostéoblastes Ostéoclastes
Carence vitamine D et calcium
Age, sexe féminin
Réduction activité physique
Vitamines D
Biphosphonates
+
-
Médicaments et ostéoporose
Les biphosphonates
• Alendronate, Fosamax°
• Etidronate, Didronel°
• Risédronate, Actonel°
• Tiludronate, Skelid°
• Pamidronate, Aredia°
• Zolédronate, Aclasta°
• Ibandronate, Bonviva°
• Clodronate…
P C
O
P
O
O
OH
HO
HO
R1
R2
Na + 3H2O
• Pharmacodynamie
– Incorporation aux cristaux d’hydroxyapatite
– Inhibition de l’activité des ostéoclastes
– Inhibition de la résorption osseuse induite par
la parathormone ou spontanée
– Augmentation de la densité osseuse
Les biphosphonates
• Pharmacocinétique
– Absorption: Administration A JEUN • Biodisponibilité faible: 1-5%
• Diminuée par: – repas, café jus d’orange:
– Médicaments contenant du calcium, anti-acides
– Diffusion • ½ vie plasmatique courte:
• ½ vie osseuse longue: plusieurs années
– Métabolisme: aucun
– Élimination • Rénale: CI en cas d’insuffisance rénale sévère
Les biphosphonates
• Effets indésirables – Gastro-intestinaux
• Ulcère oesophagien, sténoses (mode d’administration)
• PUS (ATCD UGD, AINS, aspirine)
• Constipation, flatulence, douleurs abdominales
– Musculo-squelettiques • Douleurs ostéoarticulaires ou musculaires
• Fractures « atypiques »
• Ostéonécrose de la mâchoire (infection ou extraction dentaire car cicatrisation retardée)
– Neurologiques • Céphalées
– Métaboliques • Hypocalcémie (à corriger avant le début du traitement)
– Immunitaires • Hypersensibilité: urticaire, angioedème
• Syndrome pseudo-grippal
Les biphosphonates
Les biphosphonates Fractures « atypiques » - dite de « stress » - transversales - prodromes
Mécanismes: - os plus rigide - plus cassant - moindre réparation
• Effets indésirables
– Fibrillation auriculaire ?
– Mort par accident cardiovasculaire?
Les biphosphonates
• Utilisations
– Ostéoporose • post-ménopausique
– Prévenir le risque de fracture vertébrale ou de hanche chez les patientes à risque (risédronate, alendronate)
– Traitement curatif en cas de fracture (étidronate)
• Cortisonée (Étidronate, alendronate)
– Maladie de Paget • étidronate, risédronate
• Pamidronate, tiludronate, zolédronate
– Métastases osseuses
Les biphosphonates
Ostéoblastes Ostéoclastes
Carence vitamine D et calcium
Age, sexe féminin
Réduction activité physique
Vitamines D
Biphosphonates
+
-
Médicaments et ostéoporose
RANKL
+
-
denosumab
Donesumab
• Inhibe la résorption osseuse – la protéine RANKL(Ligand) interagit avec son récepteur
RANK pour: • Faciliter la différenciation des pro-ostéoclastes en ostéoclastes
• Stimuler l’activité des ostéoclastes
– Donesumab: anticorps monoclonal humain qui mine action de ostéoprogérine (récepteur soluble, inhibiteur endogène de RANKL)
• Effets indésirables spécifiques
– Fracture fémoral atypique, souvent bilatérale!
– Réévaluer le rapport bénéfice/risque en cas de doute
• Indications • Femme ménopausée à haut risque de fractures
• Perte osseuse associée à un traitement hormono-ablatif chez les hommes atteints de cancer de la prostate à risque élevé de fractures.
Ostéoblastes Ostéoclastes
Carence vitamine D et calcium
Age, sexe féminin
Réduction activité physique
Vitamines D
Biphosphonates
+
-
Ranélate de Strontium
- +
Médicaments et ostéoporose
Ranélate de Strontium
• Augmente la formation osseuse: – Réplication des ostéoblastes
– Production de collagène
• Inhibe la résorption osseuse – Diminue la différentiation des
ostéoclastes
• Ne se substitue pas au calcium – Adsorption à la surface d’un
cristal osseux normal
• Pharmacocinétique Acide ranélique: « inerte sur le plan pharmacologique »
– Absorption:
• Biodisponibilité: 25% diminuée par le repas, le Calcium ou
les antiacides
• Prise à distance des repas (le soir de préférence)
• Arrêt du traitement si quinolones ou tétracyclines
– Distribution
• VD: 1l/kg (concentration au niveau de l’os)
• ½ vie: 60 heures (1/2 vie élimination osseuse ?)
– Métabolisme: aucun
– Elimination:
• rein et foie
• Surveillance fonction rénale
Ranélate de Strontium
• Effets indésirables
– Gastro-intestinaux: • Nausées, diarrhées
– Neurologiques • Céphalées,
• Troubles de la mémoire, crises convulsives
– Vasculaires: • Risque thrombotique accru (RR: 1.42)
– Cutanés • Dermatites, eczéma
– Biologiques • Augmentation transitoire des CPK
Ranélate de Strontium
• Indications / utilisations – Ostéoporose post-ménopausique pour réduire le
risque de fractures vertébrales et de hanche (si
intolérance/contre-indication aux biphoshonates et en
l’absence de risque thromboembolique)
– Études SOLI et TROPOS
• Diminution du risque de nouvelle fracture
vertébrale sur 3 ans de traitement:
– Diminution du risque relatif: 40%
– Diminution du risque absolu: 9.7%
– NNT: 10
Ranélate de Strontium
Ostéoblastes Ostéoclastes
Carence vitamine D et calcium
Age, sexe féminin
Réduction activité physique
Vitamines D
Biphosphonates
+
-
Ranélate de Strontium
- +
Parathormone
+
Médicaments et ostéoporose
Analogues de la parathormone:
le tériparatide
• Une seule molécule
– Tériparatide (Forsteo°): Polypeptide séquence
active de la parathormone humaine (rhPTH(1-34))
• Pharmacodynamie
– Stimulation activité ostéoblastes: augmente
l’apposition osseuse à la surface de l’os trabéculaire
et cortical
– Métabolisme phospho-calcique
• Hydroxylation de la vit D au niveau rénal
• Augmente réabsorption digestive et rénale du Ca
• Augmente excrétion rénale du phosphate
• Pharmacocinétique
– Absorption
• Peptide (biodisponibilité orale nulle): voie sous-
cutanée
– Distribution
• ½ vie: 1 heure
– Métabolisme ?
– Elimination: hépatique et rénale
• CI insuffisance rénale sévère
Analogues de la parathormone:
le tériparatide
• Effets indésirables
– Liés au mode d’administration • Douleur, érythème, hématomes
– Dysimmunitaires • Réactions allergiques: urticaire, dyspnée, œdème
• Production d’anticorps: 2.8%
– Musculo-squelettiques • Myalgies, arthralgies
– Métaboliques • Hypercalcémie (autres hypercalcémiants,
digitaliques)
• hyperuricémie
Analogues de la parathormone:
le tériparatide
• Indications/Utilisation
– Ostéoporose post-ménopausique avérée • Réduction des fractures vertébrales
• Contre-indications: – maladie de Paget
– Tumeurs osseuses primitives ou secondaires
– Élévation inexpliquée des phosphatases alcalines
– Utilisation • Autoinjection sous-cutanée (1/j pendant 18 mois)
• Supplémentation calcium et Vit D
– Remboursement • Femmes présentant au moins 2 fractures
vertébrales
• Médicament d’exception
Analogues de la parathormone:
le tériparatide
Les médicaments hormonaux
• Les oestrogènes
– Effets « anti-ostéoporose » • anabolisants et trophiques (inhibition de la
résorption osseuse)
• « activent » la vitamine D
• Les médicaments oestrogéniques de l’ostéoporose
– Les THS: (risque accru de K sein et utérus)
– Les modulateurs sélectifs du récepteur des oestrogènes (SERMs)
Les SERMs: raloxifène
• Pharmacodynamie – Action agoniste des récepteurs estrogènes
• Os
– Freine la résorption osseuse
– Augmente l’absorption du calcium (effet indirect)
• Métabolisme du cholestérol
– Réduction du LDL cholestérol (effet modéré)
– Action antagoniste
• Sein et utérus
– Pas de risque accru de cancer démontré
• Facteurs de la coagulation
– Risque modéré d’accidents thromboemboliques
Ostéoblastes Ostéoclastes
Carence vitamine D et calcium
Age, sexe féminin (hormones)
Réduction activité physique
Vitamines D
Médicaments
Médicaments et ostéoporose
Ostéoporose médicamenteuse
• Héparines – Non fractionnées et HBPM
– ostéoclastes, synthèse collagène
• Corticoïdes – Effet temps (dose) dépendant
– Prednisolone 15mg/j induit ostéoporose en 18 mois
• Médicaments de infection VIH – Rôle du médicament et/ou du virus
• Antiépileptiques – Phénobarbital, phénytoïne
• Analogues LH-RH (leuproréline) – Inhibe la sécrétion des oestrogènes
– Traitement de endométriose
Les calcitonines • Différents types
– Humaines: Cibacalcine°
– Saumon: Calsyn°, Miacalcic°
• Mécanismes d’action (calciotrope) – Inhibition de activité ostéoclastique
– Inhibition résorption tubulaire du Calcium
• Effets indésirables – Douleurs abdominales, diarrhées…
– Eczéma
– Syndrome pseudo-grippal
• Utilisations – Prévention perte osseuse aiguë liée à immobilisation
– Maladie de paget
– Hypercalcémie d’origine maligne