HCV et NASHHCV et NASH
Lawrence SerfatyLawrence Serfaty Service d’HépatologieService d’Hépatologie
Saint-AntoineSaint-Antoine
UMR-S 893UMR-S 893
UPMCUPMC
PlanPlan
• Définitions: NASH, syndrome métabolique, Définitions: NASH, syndrome métabolique,
insulinorésistanceinsulinorésistance
• Le VHC et stéatoseLe VHC et stéatose
• Le VHC et diabèteLe VHC et diabète
• Fibrogénèse et facteurs métaboliqueFibrogénèse et facteurs métabolique
• Traitement antiviralTraitement antiviral
Stéatose non alcoolique (NAFLD) Stéatose non alcoolique (NAFLD) DéfinitionDéfinition
• Stéatose hépatique : Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire accumulation intrahépatocytaire de triglycéridesde triglycérides
• Stéato-hépatite Non Alcoolique Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions (NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoire nécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas)(10 à 20 % des cas)
• 1ère cause: obésité1ère cause: obésité
• Elément du syndrome Elément du syndrome d’insulino-résistanced’insulino-résistance Marchesini Hepatology 2003
Le syndrome métaboliqueLe syndrome métabolique Définition IDF 2005Définition IDF 2005
Alberti Lancet 2005
Obésité abdominale Obésité abdominale 94 cm H, 80 cm F 94 cm H, 80 cm F
et au moins deux critères:et au moins deux critères:
• TG TG 1,7 mmol/l 1,7 mmol/l
• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l FHDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F
• TA TA 130/85 ou traitement 130/85 ou traitement
• G à jeun G à jeun 5,6 mmol/l ou D2T 5,6 mmol/l ou D2T
La résistance à l’insuline : La résistance à l’insuline : définition et évaluationdéfinition et évaluation
• Définition : diminution de la réponse à l ’insulineDéfinition : diminution de la réponse à l ’insuline soit réponse biologique normale requérant une quantité soit réponse biologique normale requérant une quantité
d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper- d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper- insulinisme).insulinisme).
soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées).élevées).
• Situation fréquente : Situation fréquente : syndrome métabolique, obésité androsyndrome métabolique, obésité androïde, diabète de type 2ïde, diabète de type 2
• Elle est détectée par :Elle est détectée par : Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie
ou intolérance au glucose)ou intolérance au glucose)
• Elle est mesurée rarement par les méthodes de Elle est mesurée rarement par les méthodes de référence:référence: Clamp euglycémique hyperinsuliniqueClamp euglycémique hyperinsulinique « Minimal model de Bergman » HGPIV« Minimal model de Bergman » HGPIV
Evaluation Evaluation Formules simples mais grossièresFormules simples mais grossières
• Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeunFormules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun• Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMAHOMA::
Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5
résistance à l’insuline si > 3résistance à l’insuline si > 3
• Quantitative Insulin Check Index Quantitative Insulin Check Index QUICKIQUICKI::
1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])
HGPO : Bon compromis HGPO : Bon compromis
• Formules mathématiques basées sur les prélèvements de Formules mathématiques basées sur les prélèvements de glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0, glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)30, 60, 90, 120 min)
• Formule de Belfiore : Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
• Bien corrélée au clampBien corrélée au clamp
Physiopathologie Physiopathologie du syndrome du syndrome métaboliquemétabolique
Prévalence dans la population générale: USPrévalence dans la population générale: US
Stéatose: 46%
NASH: 12%
Cirrhose: 3%Williams CD et al, Gastroenterology 2011
HCV, stéatose et insulinoresistance: HCV, stéatose et insulinoresistance: une relation complexeune relation complexe
HCVHCV
StéatoseStéatose InsulinorésistanceInsulinorésistance
Syndrome métaboliqueSyndrome métabolique
Prévalence de la stéatose dans l’hépatite CPrévalence de la stéatose dans l’hépatite C
NombreNombre Nombre de Nombre de % avec % avec IntervalleIntervalle d’étudesd’études patients patients stéatose stéatose
30* 30* 6849 6849 56 56 (34,8-85,9) (34,8-85,9)
10**10** 3090 3090 50,9 50,9 ND ND
* Personnal review**Meta-analysis, Leandro et al, Gastroenterology 2006
Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C Prévalence de la stéatose dans l’hépatite C et dans les autres hépatopathieset dans les autres hépatopathies
nn HCVHCV Témoins*Témoins*
BachBach 5050 72 % 72 % 19 %19 %
LefkowitchLefkowitch 161161 69 % 69 % 43 %43 %
CzajaCzaja 6060 52 % 52 % 22 %22 %
SerfatySerfaty 100100 76% 76% 20%20%
RozarioRozario 127127 62% 62% 50%50%
* Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease
Facteurs indépendants associés à la Facteurs indépendants associés à la stéatosestéatose
N=3068N=3068 OROR 95%IC95%IC
Genotype 3Genotype 3 4.244.24 3.38-5.343.38-5.34
DiabèteDiabète 1.621.62 1.15-2.31.15-2.3
AlcoolAlcool 1.411.41 1.09-1.831.09-1.83
BMIBMI 1.121.12 1.10-1.151.10-1.15
AgeAge 1.021.02 1.01-1.031.01-1.03
Leandro et al, Gastroenterology 2006
La stéatose est corrélée au degré La stéatose est corrélée au degré d ’insulinorésistance chez les patients génotype 1d ’insulinorésistance chez les patients génotype 1
Fartoux et al Gut 2005
La stéatose est corrélée à la charge La stéatose est corrélée à la charge virale chez les patients génotype 3virale chez les patients génotype 3
Fartoux et al Gut 2005
Régression de la stéatose après éradication virale Régression de la stéatose après éradication virale chez les patients génotype 3chez les patients génotype 3
Kumar et al, Hepatology 2002
Souris transgénique exprimant la Souris transgénique exprimant la protéine core du VHCprotéine core du VHC
Moriya et al. J Gen Virol 1997
1 month-old 3 month-old
6 month-old 9 month-old
Inhibition de l’activité microsomal triglyceride Inhibition de l’activité microsomal triglyceride transfer protein (MTP) chez la souris transgénique transfer protein (MTP) chez la souris transgénique
exprimant la protéine core du VHCexprimant la protéine core du VHC
TGTG Apo BApo B
Impaired VLDL secretionImpaired VLDL secretion
Intracytoplasmic TG storageIntracytoplasmic TG storage
SteatosisSteatosis
AssemblyAssembly MTPMTP
Perlemuter et al. FASEB J 2002.
HCV coreHCV core
Quantité de triglycerides dans Huh-7 Quantité de triglycerides dans Huh-7 transfectés par HCV transfectés par HCV vsvs non transfectées non transfectées
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
1b 2a 3a 3h 4h 5a GFP
O. D.
~3 fois
ABID et al, J Hepatol 2005;42:744-751
Deux types de stéatose dans l’hépatite CDeux types de stéatose dans l’hépatite C
SurpoidsSurpoids
Genotype 3Genotype 3StéatoseStéatose
Alcool
Stéatose métabolique Insulinorésistance
DiabèteDiabète
Stéatose virale (virémie)
HCVHCV
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003
Impact du cannabis sur la stéatose Impact du cannabis sur la stéatose ajusté sur le génotypeajusté sur le génotype
Génotype Non 3 3
p=0.03 (Mantel Haenszel test)
20.0%20.0%
28.6%28.6%
51.6%51.6%
0
15
30
45
60
Non fumeurs et fumeurs occas
Fumeurs quotidiens
Ste
ato
se ≥
30%
(%
)
12.3%12.3%
25/204 9/45 10/35 16/3125/204 9/45 10/35 16/31
Hezode et al. Gastroenterology 2008
n= 315 patients VHC
NASH et hépatite CNASH et hépatite C
• 278 patients, une hépatite C prouvée 278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement:histologiquement: HCV seul = 57%HCV seul = 57% HCV + stéatose = 34%HCV + stéatose = 34% HCV + NASH = 9%HCV + NASH = 9%
Bedossa P et al, Hepatology 2007
Bedossa P et al, Hepatology 2007
Insulin resistance and steatosis Insulin resistance and steatosis according to genotypeaccording to genotype
VASHVASH(Viral Associated Steato-Hepatitis)(Viral Associated Steato-Hepatitis)
Unclassified
ViralMetabolic
Types de stéatose en fonction du Types de stéatose en fonction du génotype génotype
Poynard et al, Hepatology 2001
Viral
Metabolic
Unclassified
Non genotype 3 Genotype 3
Deux types de stéatose dans l’hépatite CDeux types de stéatose dans l’hépatite C
SurpoidsSurpoids
Genotype 3Genotype 3StéatoseStéatose
Alcool
Stéatose métabolique Insulinorésistance
DiabèteDiabète
Stéatose virale (virémie)
HCVHCV
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003
?
170 millions 170 millions HCV +HCV +
150 millions 150 millions Diabète type 2Diabète type 2
Hépatite C et diabète Hépatite C et diabète
Prévalence du diabète dans l’hépatite C Prévalence du diabète dans l’hépatite C
NN
Population étudiéePopulation étudiée
VHCVHC ContrôlesContrôles
AllisonAllison 100 100
cirrhosescirrhoses
50%50% 9%9%
GrimbertGrimbert 304 304
hépatopathieshépatopathies
24%24% 9%9%
MasonMason 1117 1117
hépatites viraleshépatites virales
21%21% 12%12%
CaroniaCaronia 1232 1232
cirrhoses viralescirrhoses virales
23,6%23,6% 9,4%9,4%
Prévalence de l’infection VHC dans le diabètePrévalence de l’infection VHC dans le diabète
NN
Population étudiéePopulation étudiée
DiabètiquesDiabètiques ContrôlesContrôles
MasonMason 594 diabète594 diabète
377 thyroide377 thyroide
4,2%4,2% 1,6%1,6%
OkanOkan 692 diabète692 diabète
1014 don sang1014 don sang
7,5%7,5% 0,1%0,1%
SangiorgioSangiorgio 1514 diabète1514 diabète 7,6%7,6% --
SimoSimo 176 diabète176 diabète
6172 don sang6172 don sang
11,5%11,5% 2,5%2,5%
Infection VHC et risque de diabèteInfection VHC et risque de diabèteMéta analyse études rétrospectives (n=14)Méta analyse études rétrospectives (n=14)
White DL et al, J Hepatol 2008
Infection VHC et risque de diabète/VHBInfection VHC et risque de diabète/VHBMéta analyse études rétrospectives (n=8)Méta analyse études rétrospectives (n=8)
Insulinorésistance: HCV Insulinorésistance: HCV versusversus HBV HBV(Appariés:(Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)
0
10
20
30
40
HBV n=80 HCV n=240
5 %
35 %H
OM
A-I
R >
3 (
%)
HO
MA
-IR
> 3
(%
) P < 0.001P < 0.001
Moucari et al. Gastroenterology (in press)
462 patients HCV non diabètiques: HOMA > 3 chez 32%
Insulinorésistance chez les souris transgeniques Insulinorésistance chez les souris transgeniques exprimant la protéine core du virus Cexprimant la protéine core du virus C
Shintani et al. Gastroenterology 2004
Insulin tolerance test
Role du TNF-
L’éradication du VHC améliore L’éradication du VHC améliore l’insulinosensibilitél’insulinosensibilité
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
0 6 12 18
SVRRRNR
HOMA
Month
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
PegIFN+Riba
2842 HCV patients treated with IFN±Riba
Sustained virological response reduces incidence ofonset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C
Araze Y, Hepatology 2009
L’insulinorésistance est génotype spécifiqueL’insulinorésistance est génotype spécifique
Genotype 1
Genotype 3
Hui et al. Gastroenterology 2004
Moucari et al. Gastroenterology in press
0
0,5
1
1,5
2
Mea
n S
eru
m H
CV
RN
A (
10M
ean
Ser
um
HC
V R
NA
(10
66 IU
/ml)
IU
/ml)
0.940
1.350
1.98
HOMA-IR < 2HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 42 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR HOMA-IR ≥≥ 4 4
Le degré d’insulinorésistance dépend de la Le degré d’insulinorésistance dépend de la charge viralecharge virale
P = 0.007P = 0.007
IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %)
145 Patients: BMI < 25 kg/m145 Patients: BMI < 25 kg/m22 & Fibrosis (F0-F1) & Fibrosis (F0-F1)
Moucari et al. Gastroenterology in press
HCVHCV
StéatoseStéatose InsulinorésistanceInsulinorésistance
Syndrome métaboliqueSyndrome métabolique
Génotype 3 Génotype 1
HCV, stéatose et insulinoresistance: HCV, stéatose et insulinoresistance: une relation complexeune relation complexe
Insulinorésistance, stéatose et fibroseInsulinorésistance, stéatose et fibrose
Le surpoids est facteur de risque de fibroseLe surpoids est facteur de risque de fibrose
22
23
24
25
26
27
28
29
Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4
BMIBMI
FibroseFibroseHourigan et al. Hepatology 2001
Le diabète est un facteur de risque de fibroseLe diabète est un facteur de risque de fibrose
Normal glycemia High glycemia
Ratziu et al. J Hepatol 2003
La stéatose métabolique est un facteur La stéatose métabolique est un facteur de risque indépendant de fibrosede risque indépendant de fibrose
Hourrigan et al, Hepatology 1999Adinolfi et al, Hepatology 2001Fartoux et al, Gut 2005
Monto et al, Hepatology 2002Rubbia-Brandt et al, Gut 2004Massard et al, J Hepatol 2006
Steatosis-fibrosis : Steatosis-fibrosis : a complex relationshipa complex relationship
SteatosisSteatosis
FibrogenesisFibrogenesis
Oxidative stress
Apoptosis
Insulin resistanceInsulin resistance
Stellate cells CTGF
InflammationInflammation
Cytokines
Fartoux et al. Hepatology 2005
10-30%
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois
> 30%
< 5%
5-10%
Pro
bab
ilité
de
pro
gre
ssio
n d
e
fib
rose
en
tre
2 b
iop
sie
s d
u f
oie - n=135 hépatites minimes (≤A1F1)
- 2 biopsies à 61 mois d’intervalle- progression fibrose = F3/F4
La stéatose est un facteur La stéatose est un facteur de progression de la fibrosede progression de la fibrose
Stéatose
NASH et fibroseNASH et fibrose
0
10
20
30
40
50
60
Non stéatose Stéatose pure NASH
% p
atie
nts
F3-
F4
Bedossa et al. Hepatology 2007
278 patients, une hépatite C prouvée histologiquement
00
0.10.1
0.20.2
0.30.3
0.40.4
0.50.5
0.60.6P
rog
ress
ion
rat
e o
f
fib
rosi
sP
rog
ress
ion
rat
e o
f
fib
rosi
s
< 20g< 20g > 20g> 20g < 20g< 20g > 20g> 20g
**
SteatosisSteatosis SteatosisSteatosis>>
AlcoholAlcohol
Stéatose + consommation d’alcool Stéatose + consommation d’alcool chez le patient VHCchez le patient VHC
Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
2.22.22.62.6
3.23.2
4.54.5
0.28 0.28 0.26 0.25 (p=0.9)
Moucari R et al. EASL 2007
6
5
4
3
2
HO
MA
-IR
(m
oy±
DS
)
p<0.001
F0-F1 F2 F3 F4
Fibrose (Metavir)
La sévérité de la fibrose est corrélée au La sévérité de la fibrose est corrélée au degré d’insulinorésistance degré d’insulinorésistance
N = 600 VHCN = 600 VHC
Perte pondérale et fibrose chez les Perte pondérale et fibrose chez les patients VHCpatients VHC
HOMA 4,2 2,5
n=19 patients VHC, BMI 30, stéatose
3-6 mois= -6 kg
Hickman IJ et al, Gut 2002
3
2
1
0
Pre Post
Gra
de
of
Ste
ato
sis
6
4
2
0
Pre Post
Sta
ge
of
Fib
ros
is 5
3
1
Stéatose, insulinorésistance et Stéatose, insulinorésistance et réponse au traitementréponse au traitement
Facteurs métaboliques et réponse au Facteurs métaboliques et réponse au traitement antiviraltraitement antiviral
• BMIBMI
• Stéatose métaboliqueStéatose métabolique
• InsulinorésistanceInsulinorésistance
Surpoids et réponse au traitementSurpoids et réponse au traitement
Odds ratioOdds ratio
Sexe masculinSexe masculin 0,350,35
Genotype 2/3Genotype 2/3 11,711,7
CirrhoseCirrhose 0,150,15
Obésité (BMI>30)Obésité (BMI>30) 0,240,24
Bressler et al. hepatology 2003
La stéatose est un facteur de résistance au La stéatose est un facteur de résistance au traitement chez les patients génotype non 3 traitement chez les patients génotype non 3
Poynard et al. Hepatology 2003
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Génotype 1 Génotype 2 Génotype 3
Non stéatoseStéatose
%RVS%RVS
- 22%- 22%
- 1428 patients traités pendant 12 mois par IFN/PegIFN 2b + ribavirine- stéatose > 5%: 63%
L’insulinorésistance est un facteur L’insulinorésistance est un facteur indépendant de réponse à la bithérapie indépendant de réponse à la bithérapie
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
0
10
20
30
40
50
60
70
HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4
% d
e r
épo
nse
pro
lon
gé
e113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie
Impact du HOMA sur la RVS: Impact du HOMA sur la RVS: Métaanalyse Métaanalyse
Deltenre et al. J Hepatol 2011
Impact du HOMA sur la RVSImpact du HOMA sur la RVSMétaanalyseMétaanalyse
• HOMA > ou < 2: différence moyenne de taux de SVRHOMA > ou < 2: différence moyenne de taux de SVR
Tous génotype: - 22,2% (IC -35,1% à -9.4%, p <0,001)Tous génotype: - 22,2% (IC -35,1% à -9.4%, p <0,001)
Génotype 1: - 11,3% (IC -22,6% à -3.4%, p =0,05).Génotype 1: - 11,3% (IC -22,6% à -3.4%, p =0,05).
Deltenre et al. J Hepatol 2011
Serfaty L. Hepato Gastro 2011
Optimisation de la bithérapie pégylée Optimisation de la bithérapie pégylée par un traitement insulinosensibilisant ?par un traitement insulinosensibilisant ?
TVR Q8 + Peg 2a+|RBV Peg 2+|RBV
TVR Q8 + Peg 2b+|RBV Peg 2+|RBV
TVR Q12+ Peg 2a+|RBV Peg 2+|RBV
TVR Q12 + Peg 2b+|RBV Peg 2+|RBV
Insulino résistance et trithérapieInsulino résistance et trithérapie
160 patients G1 naifs traités par trithérapie télaprévir
Facteurs métaboliquesGlucido-lipidiques
HOMAStéatose
Serfaty L et al. Gut 2012
S12
Serfaty L et al. Gut 2012
Trithérapie télaprevirTrithérapie télaprevirRéponse virologique en fonction du HOMARéponse virologique en fonction du HOMA
Trithérapie télaprévirTrithérapie télaprévirBaisse de la charge virale à S4 en fonction du HOMABaisse de la charge virale à S4 en fonction du HOMA
Serfaty L et al. Gut 2012
Trithérapie télaprévirTrithérapie télaprévirFacteurs prédictifs de RVSFacteurs prédictifs de RVS
Univariable Analysis Multivariable Analysis
Odds Ratio 95% CI P-value
OddsRatio 95% CI P-value
HTA 0,37 0.12- 1.09 0,07
Charge virale 0,48 0.21-1.05 0,06
Fibrose 0,53 0.33-0.87 0,01 0,47 0.28-0.80 0,005
GGT 0,99 0.98-1.00 0,006
LDL Cholesterol 1,02 1.00-1.03 0,03 1,02 1.00-1.04 0,01
Serfaty L et al. Gut 2012
StéatoseStéatose
Diabète Type 2Diabète Type 2
Stress oxyda
tif
En résuméEn résumé
InsulinorésistanceInsulinorésistance
VHCVHC
FibroseFibrose
Résistance Résistance bithérapiebithérapie
Génotype 3
TNF-
SOCS
CTGF
Génotype 1
• Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC:Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC:
Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDLÉléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL
HOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPOHOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPO
Stéatose: échographie, scanner, steatotest, NASH test, ± PBHStéatose: échographie, scanner, steatotest, NASH test, ± PBH
• Correction des facteurs de risque métaboliqueCorrection des facteurs de risque métabolique
Régime + exerciceRégime + exercice
Equilibre du diabèteEquilibre du diabète
En pratiqueEn pratique
Indication de la bithérapie chez les patients G1Indication de la bithérapie chez les patients G1
Bithérapie pégylée
S4CV indétectable (30%) CV détectable (70%)
Bithérapie pégylée pdt 22/44 semaines en fonction de la CV
initiale
Trithérapie
Trithérapie d’emblée
IL28B CC et F≤2et HOMA<2
NonOui
Position AFEF
Suppresseurs de signalisation des cytokines Suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) : un mécanisme de résistance au (SOCS) : un mécanisme de résistance au
traitement chez l’insulinorésistanttraitement chez l’insulinorésistant
TNF-
STAT-1
Interferon
IFN-R1
Expression de SOCS-3 et réponse au Expression de SOCS-3 et réponse au traitementtraitement
Walsh et al, Gut 2006
L’insulinorésistance et ses facteurs de L’insulinorésistance et ses facteurs de risque en fonction du status VHC risque en fonction du status VHC
HCV -HCV - HCV +HCV + pp
nn 1014410144 239239
ageage 42.042.0 38.938.9 0.0010.001
BMIBMI 26.226.2 25.325.3 0.0010.001
Sd MetSd Met 16.8 %16.8 % 13.2 %13.2 % 0.20.2
HOMAHOMA 2.42.4 3.03.0 0.0010.001
Shaheen M, Diabetes Research and Clinical Practice 2007