TRAITEMENT ACTUEL TRAITEMENT ACTUEL TRAITEMENT ACTUEL TRAITEMENT ACTUEL
DE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE CDE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE CDE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE CDE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE C
Hôpital de Tlemcen 1950
Pr.ag B. Arbaoui CHU Tlemcen
XVIéme
Séminaire Atelier National de Formation en Gastro-e ntérologie
EHU Oran 26-27 Avril 2012
• Introduction• Intérêt • Objectifs du traitement• Traitement du Génotype 1:
• Traitement des patients naïfs: traitement standard ; traitement actuel
PLAN
traitement actuel• Traitement des patients en échec d’un traitement
antérieur :trithérapie avec Antiprotéases• Conduite pratique de la trithérapie : Indications ,
Tolérance , Résistance• Traitement des autres Génotypes • Perspectives • Conclusion
222
2
L’hépatite virale C est un problème de santé publique :3 %population mondiale infecté soit prés 200 millions de porteur chronique ,3-4 millions NV.
cas /an ,300000 décés /an
Prévalence en Algérie estimée: 1- 3%
INTRODUCTION 1
Cause majeure de cirrhose et de CHC
1ère cause de transplantation en Europe
Seulement 50% de RVS avec le traitement standard : bithérapie (peg-riba )
3
• L’évolution rapide des connaissances sur l'infection liée au virus de l'hépatite C : implique une révision régulière des conditions de prise en charge des malades.
• Le développement de nouveaux traitements efficace:
INTÉRÊT
• Le développement de nouveaux traitements efficace: � Conduit à reconsidérer l'objectif même du traitement� Devrait permettre un accès plus large au traitement
• Nécessité de connaître les résultats, les indications et les effets secondaires de ces nouveaux ttt
4
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS
���� RVS���� RVSRéduire la morbi-mortalité
Graphic courtesy of Dr. I. M. Jacobson.
� Durée detraitements� Durée detraitements
�Résistances�Résistances
� Effetssecondaires� Effetssecondaires
5
TRAITEMENTS STANDARD Place actuel
Patients HCV Naïfs G1
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS
Peginterféron alpha+ Ribavirine
Réponse virologique soutenue
41%
55%
LES TRAITEMENTS ONT PROGRESSÉS
IFN 6 m.
1989IFN 12 m.
1994IFN + Riba
1998PEG IFN + Riba
2001
6%
16%
7
-2Log
CV J0
Charge virale RVRapide = ARN VHC négatif à S4
RVPrécoce c = ARN VHC négatif à S12 (1ère fois)
RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de l’ARN
PROFILS DESPROFILS DES RÉPONDEURSRÉPONDEURS
RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitement RVS: ARN VHC Négatif S24 après fin de traitement
Indétectable<10-15UI/mL
S4 S24 Fin TraitementS12
Réponse rapide (RVR)Réponse rapide (RVR)
Réponse intermédiaire (RVPc)
Réponse lente (RVPp)
8
-2Log
CV J0
Charge virale
Réponse Nulle : Réduction ARN-VHC S12 <2 log10
Echappement : Repositivisation ARN-VHC en cours de traitement ; Augmentation ARN-VHC >1 log par rappor t au nadir
PROFILS DES NON RÉPONDEURS PROFILS DES NON RÉPONDEURS
Indétectable<10-15UI/mL
S4 S24 Fin TraitementS12
Rechute :: ARN-VHC Ѳ en fin de traitement+ ARN-VHC ⊕⊕⊕⊕ 24è semaine après fin de traitement
Réponse Partielle :Réduction ARN-VHC S12 >2 log10 ;+ ARN-VHC ⊕⊕⊕⊕ en fin de traitement
Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52
S48
Semaines
9
TRAITEMENT STANDARD DE HCV GÉNOTYPE 1 (et 4 )
OUZAN GCB 2007; 31 : 573-77
Z Gastroenterol 2010; 48:289–351
15-20%
RVS: 89 % RVS: 75 % RVS: 29-44 %Vs 17-28% (48 Sem)
Facteurs influençant la réponse virologique
Facteurs liés au virusCharge virale
Génotype (et sous-types)
Facteurs liés au traitementCompliance au traitement
Effets secondairesRVR
GUERISON
Facteurs liés à l’hôteAgeSexe
Origine ethniqueBMI
Maladie hépatique sous-jacente (Fibrose, Stéatose)
Insulino-résistanceGénotype IL 28B
11
Polymorphisme IL -28B
• Identification en 2009 (études du génome humain)• Il existe 2 polymorphismes (rs12979860 et rs8099917) situés
en amont du gène de l’IL-28B sur le chromosome 19• Codant pour le gène de l’IFN λ-3 ; rs12979860 correspond à 3
phénotypes (allèles ): CC, CT ou TT
• IL28B : facteur prédictif de réponse en bi et tri-thérapie• IL28B : facteur prédictif de réponse en bi et tri-thérapie
• Aide à la décision thérapeutique :• Hépatites minimes à modérées• Génotypes 1, 3 et 4 (bi et tri-thérapie)• Estimation des chances de traitement court en tri-thérapie• Inutile chez les malades déjà traités
12
Relations entre IL28B et réponse virologique
Ge D et al. Nature 2009; 461(7262):399-401
Prédiction de la réponse à la bithérapie pégylée IL28B, mais aussi IP-10
89%79%
64%
24%48%
100%
IP-10 : proteine 10 inductible est une chemokine pr oduite par les hépatocytes essentiellement au cours de l’hépatite C. Une valeur inférieure à 600 pg/mlL est prédictive d u succès du traitement
RVS
AASLD 2010 – Darling JM., Etats-Unis, Abstract 128 actualisé
� Conclusion : la combinaison du dosage de l’IP-10 et du génotype de l’IL28B améliore la prédiction de
la réponse, surtout dans les génotypes IL28B « mauv ais répondeurs »
24%48%
20%
0%
50%
<600 pg/ml > 600 pg/ml TT
CT
CC
Combinaison de l’IP-10 et de l’IL28B dans la prédiction de la réponse
14
60
80
100
48 weeks
24 weeks
80%
89% 89%
81%
88%
RVS chez les patients avec une RVR
RV
S %
92%
0
20
40
PEG-α2b 1,5
RBV 800-14001
1McHutchison JG et al, NEJM 2009;
2Jensen DM et al, Hepatology 2006;
3Zeuzem S et al, J Hepatol 2006;
4Ferenci P et al, Gastroenterology 2008;
5Craxi A et al (PREDICT), AASLD 2009
PEG-α2a 180
RBV 1000-12001
PEG-α2a 180
RBV 800 ou 1000-1200
2
PEG-α2b 1,5
RBV 800-14003
PEG-α2a 180
RBV 1000-12004
PEG-α2b 1,5
RBV 800-12005
RV
S %
15
Propositions AFEFPlace de la bithérapie ?
Une bithérapie doit donc être envisagée en première intention .
Patients naïfs de génotype 1 ayant des facteurs prédictifs de bonne réponse au traitement (génotype CC de l’IL28B et fibrose < F3), les chances de guérison sont de l’ordre de 80% avec la bithérapie , le gain
étant absent ou modeste en trithérapie.
En l’absence de RVR, une trithérapie doit être envi sagée (C1) ,
Si une RVR est obtenue la bithérapie sera poursuivi e selon l’AMM, les chances de succès étant de 90%.
Une bithérapie doit donc être envisagée en première intention .
Prise de position AFEF sur la Trithérapie dans la prise en charge de l’HCV avril 2011 actualisé16
PEGPEG--IFNIFN--αααααααα 2a2a+ ribavirin + ribavirin (Fried et al., 2002)(Fried et al., 2002)
54%54%58%58%
48%48%
PEGPEG--IFNIFN--αααααααα 2a2a
PEG-IFN-a + RIBAVIRINEIncidence de l’échec thérapeutique
PEGPEG--IFNIFN--αααααααα 2b2b+ ribavirin+ ribavirin(Manns et al., 2001)(Manns et al., 2001)
MannsManns et al., Lancet 2001; et al., Lancet 2001; FriedFried et al., N et al., N EnglEngl J Med 2002; J Med 2002; HadziyannisHadziyannis et al., Ann et al., Ann InternIntern Med 2004.Med 2004.
24%24%
Genotype 1Genotype 1 Genotypes 2/3Genotypes 2/3
18%18%16%16%
PEGPEG--IFNIFN--αααααααα 2a2a+ ribavirin + ribavirin (Hadziyannis et al., 2004)(Hadziyannis et al., 2004)
17
Génotype 1 : Une chance sur 2 de RVS
TRAITEMENTS ACTUELSPatients HCV Naïfs G1
Trithérapie
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS
Peginterféron alpha+ Ribavirine+
INHIBITEURS DE PROTÉASES
18
41%
55%
70%
LES TRAITEMENTS ONT ENCORE PROGRESSÉSRéponse virologique soutenue
Antiviraux d’action directes (DAAs)
IFN 6 m.
1989IFN 12 m.
1994IFN + Riba
1998PEG IFN + Riba
2001
6%
16%
AP + PEG IFN + Riba
20121. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82
3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–555. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A
7. Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14
19
Cycle viral VHC
20
Nouvelles stratégies antivirales
Blocage pénétrationAC neutralisant
Interférer ARN-Ribosomes
Inhibition antiprotéasesAnti -protéases
Direct ActingAntivirals (DAAs)– Antiprotéases :. Boceprevir et
Telaprevir Anti -protéases
Inhibition PolyméraseAnti-polymérase
ImmunothérapieVaccination
Telaprevir– Antipolymérase– Anti-NS5A– Inhibiteurs de cyclophilline
21
TRAITEMENTS ACTUELS Patients HCV Naïfs G1
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS
ADVANCE : Telaprivir(Jacobson IM, NEJM 2011 ;364 :2405-216)
SPRINT 2 : Bocéprévir(Poordad F, NEJM
2011 ;364 :1195-206)
22
Nouvelles Définitions
� eRVR, réponse virologique rapide étendue (extended) c’es t-à-dire ARN du VHC négatif :� à S4 et S12 de trithérapie avec le télaprévir� à S8 et S24 de trithérapie avec le bocéprévir
� PIB : phase initiale de bithérapie (lead-in phase)� Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter le � Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter le
bocéprévir
� TGR : durée de traitement guidée par la réponse (response-guided therapy )� La durée du traitement peut être de moins de 48 semaines s’il
existe une eRVR
23
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C
ADVANCE : Télaprevir chez les patients naïfs génotype 1
• Etude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle
• 1 088 patients, 58 % hommes, G1 naïfs (58 % 1a), ARN VHC ≥ 800 000 UI/ml 77 % , 9 % noirs, 21 % fibrose sévère (6 % cirrhose)
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C
Delta= 31%
ADVANCE : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C
Télaprévir : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1
eRVR +
eRVR -
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
58% 8 %
78%73%
47%
62%
53%60
70
80
90
100
SV
R (
%)
T12PR T8PR PR
Patients génotype 1 naïfs (ADVANCE)
TÉLAPRÉVIR : IMPACT DE LA FIBROSE SÉVÈRE SUR LA RVS
226/290 205/279 134/288 24/7345/8545/73
47%
33%
F0-F2 F3-F4
n/N =
0
10
20
30
40
50
SV
R (
%)
Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A27
SPRINT 2 : Boceprevir chez les patients naïfs génotype 1
• Etude de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle• 938 patients caucasiens et 159 patients noirs, tous G1, 92 % > 400 000 UI/ml,
9 % F3-F4
Schéma de l’étude
S4 S48
PR + placebo SuiviPR
lead-in
S28 S72
S8-24 ARN VHC indétectable
Contrôle48 PR
n = 363
AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé
PR : PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 600 -1400 mg/jBoceprevir : 800 mg/8 h*RGT : thérapie guidée par la réponse
PR + boceprevirS8-24 ARN VHC détectable
PR + Placebo Suivi
Suivi
BOC
RGT*n = 368
PR + boceprevir Suivi
BOC/PR48
n = 366
PR
lead-in
PR
lead-in
28
63%66%
60
80
100
RV
S (%
) ↑↑↑↑ 25-28%
SPRINT 2 : Taux de RVS chez les patients naïfs génotype 1
BOC RGT
233/368
BOC44/PR48
242/366
PR48
137/363n/N =
38%
0
20
40
RV
S (%
) ↑↑↑↑ 25-28%
Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011; 364:1195-120629
SPRINT 2 : RVS selon la réponse S4 lead in
• Variants de résistance* :� ≥ 1 log10 baisse :
� BOC RGT : 4 % (9/232)� BOC/PR48 : 4 % (9/231)
� < 1 log 10 baisse :� BOC RGT : 47 % (45/95)
RVS selon la réponse S4 lead in (caucasiens)
RV
S (
%)
52
82 82
29
39
40
60
80
100
� BOC RGT : 47 % (45/95)� BOC/PR48 : 35 % (33/94
AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé
Baisse ≥ 1 log10 ARN VHC
Baisse < 1 log10 ARN VHC
121234
187228
178218
3/62
2173
3179
5
0
20
48 P/R BOC RGT BOC/PR48
30
La phase initiale de bithérapie (PIB) prédit la RVS et la résistance
SPRINT 2 : Impact de la fibrose sévère sur la RVS
67 67
5260
80
100
%
SVR Rechute
Patients génotype 1 naïfs (SPRINT-2)
PR48 BOC RGTBOC/PR48
Pat
ient
s (%
)
38 38
22 25
41
9
18
9 12
0
20
40
F0/1/2 F3/4 F0/1/2 F3/4
Pat
ient
s (%
)
328 24 158 1234 233 1742 231 25319 313n =
Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S431
ILLUMINATE : intérêt d’un traitement court pour les répondeurs rapides à telaprevir + PEG-IFN + RBV (1)
• Etude de phase III, randomisée, ouverte , de non infériorité (ttt 24vs48S )• 540 patients, 60 % hommes, 79 % caucasiens, âge médian 51 ans,
IMC médian 27 kg/m2, 82 % ARN VHC ≥ 800 000 UI/ml, tous G1 (72 % 1a, 28 % 1b), 11 % cirrhose
• eRVR+ : ARN indétectable à S4 et S12
PR Suivi SuiviPR = PEG/RBVRVS S72
AASLD 2010 – Sherman KE., États-Unis, Abstract LB2 a ctualisé
T12PR PR
PR
PR
Suivi
Suivi
Randomisation
Traitement assigné
Non infériorité
RVS
RVS
eRVR+
eRVR-
0 12 20 20 24 36 48 60 72Semaines
Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 32
Réponse Virologique Soutenue RVS selon la sévérité de la fibrose
F0 - F2
F3 - F4
72
9288
64
80
100
75
95
87
63
82
88
80
100
∆ 4,5 %(IC95 % = -2,1 ; 11,1)
37ILLUMINATE : intérêt d’un traitement court pour les répondeurs rapides à télaprevir + PEG-IFN + RBV (2)
ITT T12PR24 T12PR48ITTeRVR+
T12PR24eRVR+
T12PR48 AutreseRVR-
T12PR48
23
0
20
40
60
388/540 149/162 140/160 76/118 23/100
0
20
40
60
% R
VS
294/391 94/149 118/124 31/38 111/127 29/33n/N =n/N =
% R
VS
AASLD 2010 – Sherman KE., États-Unis, Abstract LB2 a ctualiséSherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 33
Une trithérapie doit être envisagée en première int ention (A1)
Chez les malades naïfs de génotype 1 ayant de mauvais facteurs prédictifs de réponse (génotypes non CC de l’IL28B ou fibrose F3-
F4)
Propositions AFEF :HCV naïf genotype 1
Chez les malades ayant une eRVR ( 60 %), la probabilité de RVS est très élevée et un traitement court (28 semaines avec le
bocéprévir et 24 semaines avec le télaprévir) est suffisant (A1)
Une trithérapie doit être envisagée en première int ention (A1)RVS = 70-80% (+ 30%) / traitement par « bithérapie standard »
34Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206Sherman KE et al. N Engl J Med 2011.
Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011.
TRAITEMENTS ACTUELS Patients HCV G1 en échec
de traitement antérieur
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS
RESPOND 2 : Boceprevir (Bacon BR et al. NEJM 2011; 364: 1207-17)
REALIZE : Telaprevir(Zeuzem S et al. NEJM 2011;
364: 2417-28)
35
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite CRESPOND 2 : Trithérapie avec Bocéprévir chez les patients non répondeurs ou rechuteurs génotype 1
S36
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
TGR
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite C
X 2,8
RESPOND 2 : Taux de RVS
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
RESPOND 2 – Taux de RVS en fonction du score Metavir
Taux de RVS (%)
38
BOC/PR48BOC RGTPR48
Chez les malades en échec de traitement antérieur retraités par une trithérapie
comprenant du bocéprévir et ayant une eRVR,la probabilité de RVS est très élevée
RESPOND 2
Traitement court de 36 semaines (4 semaines de phase initiale de bithérapie suivie
de 32 semaines de trithérapie) est suffisant (C2)
39
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite CREALIZE : Trithérapie avec Télaprévir chez les patients de génotype 1 en echec de ttt antérieur
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite CTélaprévir : Taux de RVS en fonction de la réponse au traitement antérieur
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
Épidémiologie, histoire naturelle de l’hépatite CTélaprévir : Taux de RVS en fonction de la fibrose et le traitement antérieur
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
RV
S (
%)
PR48
CC TT
BOC44/
CT
BOC PR48 BOC44/BOC PR48 BOC
7882 80
28
6571
27
5559
0
20
40
60
80
100
BOC44/
RV
S (
%)
PR48
CC TT
T12PR PR48 T12PRPR48 T12PR
CT
64
90
25
71
23
73
0
20
40
60
80
100
IMPACT DE IL28B SUR RVS
PR48
50/64n/N=
BOC44/PR48
44/55
BOC RGT
63/77
PR48
33/116
BOC44/PR48
82/115
BOC RGT
67/103
PR48
10/37
BOC RGT
23/42
BOC44/PR48
26/44
PR48
35/55n/N=
T12PR
45/50
PR48
6/26
T12PR
16/22
PR48
20/80
T12PR
48/68
Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6 Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542
89 % des patients CC traités par BOC/PR sont éligibles
pour un TTT court
80 % des patients CC traités par TVR/PR sont éligibles
pour un TTT court
43
PATIENTSFIBROSE
sévère (F3-F4)
modérée (F2)
minime (F0-F1)
Rechuteursrapidement
débutéeindiquée
discutée au cas par cas
Répondeurs rapidement discutée au cas discutée au cas
Approche thérapeutique à entreprendre en fonction de l'historique du malade et du stade de fribrose
Un traitement doit être discuté chez tous les malades naïfs ayant une hépatite chronique C de Génotype 1 (sauf cirrhose décompensé) (A2)
Répondeurs partiels
rapidement débutée
discutée au cas par cas
discutée au cas par cas
Répondeurs nuls
indiquée *discutée au cas
par casdiscutée au cas
par cas
Naifsrapidement
débutéeIndiquée
discutée au cas par cas
* une RVS ne peut être espérée que chez environ 15% des malades F4 et 40% des malades F3 (t élaprivir ) 44Prise de position AFEF sur la Trithérapie dans la prise en charge de l’HCV avril 2011
Discussion si facteurs de progression++ : Âge ,sexe ,Syndrome métabolique; activité nécrotico- inf ; symptômes ,motivation du patient
En pratiqueEn pratique
OBJECTIFS DES NOUVEAUX TRAITEMENTS
En pratiqueEn pratique
� Initiales, poids, date de naissance
�Génotype 1: a ou b , VIH et VHB négatifs
�Bilan biologique récent: •Charge virale VHC, ASAT, ALAT, bilirubine •NFS, TP, iono, creat, albuminémie,,TSH
� Médicaments pris (voir
« CHECK-LIST » AVANT DE DÉBUTER LES ANTIPROTÉASES
�Type de réponse au traitement antérieur
�Cirrhose (F4): PBF et/ou Fibroscan et/ou Fibrotest et/ou tests sériques
� Médicaments pris (voir contre-indications)
�Contraception
�Score de Child
46
INDICATIONS DE LA TRITHERAPIE: HCV genoype 1EN ASSOCIATION AVEC LA BITHERAPIE selon AMM
�Patients adulte ayant une maladie hépatique compensée, y compris ceux ayant une cirrhose compensée :
• Soit naïfs de traitement
• Soit en échec de traitement antérieur (interféron alpha )�Rechuteurs �Répondeurs partiels�Répondeurs Nuls
47
Schémas thérapeutiques AMM : Télaprévir
** Règles d ’’’’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-V HC Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4Si ARN-VHC > 1000 UI/ml à S12Si ARN-VHC détectable à S24
48
Victrelis ® (Boceprevir) : Schémas thérapeutiques VHC G1
S0 S4 S8 S12* S24* S28 S36 S48
VICTRELIS
ARN-VHC indétectable à S8
Victrelis® + PegIFN/RBV
PegIFN/RBV
Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/RBV
ARN-VHC détectable à S8
Patient en échec
Patient naif
tout stade de
fibrose (sauf F4)
Le 13 mai 2011, la FDA avait approuvé Victrelis™ (bocéprévir)
* Règle d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHCSi ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12 .Si ARN-VHC détectable à S24 †Ribavirine 800-1400 mg/j
VICTRELIS
S4S0 S12* S24* S36 S48
Victrelis® + PegIFN/RBVPegIFNRBV PegIFN/RBV
S0 S4 S12* S24* S48
Victrelis® + PegIFN/RBVPegIFN
RBV
VICTRELIS
Patient en échec
à un précédent
traitement
(rechuteur ou
répondeur partiel)
Patient
cirrhotique
Répondeur nul
à un précédent
traitement
http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002332/WC500109786.pdf
Victrelis®
mentions légales complètes Juillet 2011
Modalités de prescription
• « Lead in phase » / PIB 4S pour le Bocéprévir
• �Posologie différente : � �Télaprévir (INCIVO®):2 cp x 3/j � �Bocéprévir (VECTRILIS®) : 4 cp x 3/j
•• �Bithérapie différente : � �pegIFNα2b + Rebetol® ( adapté au poids : PEG-IFNα-2b 1,5
µg/kg/sem + RBV 600 -1400 mg/j ) pour le BCV � �pegIFNα2a + Copegus® ( PEG-IFNα-2a 180 µg/kg/sem + RBV
1000 -1200 mg/j ) pour l’INCIVO®
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Télaprévir
8H + snack 8H + snack
8H + snack8H + snack
Nouveaux traitements : nouvelles contraintes
1 injection SC PegIFN /sem
7h 15h 23h
Bocéprévir
8H + snack8H + snack
Ribavirine
De 11 à 18 cp par jour
Le suivi comprend 3 volets
• Surveillance de l’efficacité antivirale
• Observance • Observance
• Tolérance du traitement
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PRÉCAUTIONS SPÉCIFIQUES 1
• Surveillance traitement : –Observance : 3 fois /j, ttes les 8 h, avec repas
– Les règles d’observance (en cas d’oubli ) sont un peu différentes selon les deux molécules associées: �Bocéprévir : prise possible jusqu’à 2h avant l’horaire de la
prise suivante prise suivante �Télaprévir: prise possible « seulement » 4h après la dose
oubliée (1/2 vie de 4h)
–Monitorer virémie : S4, S8, S12; S24, S36, S48 - Arrêt impératif en cas échappement (réascencion de la virémie: résistances)
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NOUVELLES RÈGLES D’ARRÊT DU TRAITEMENTSelon AMM
• Arrêter le Boceprevir et PR�à S12, si ARN VHC ≥ 100 UI/mL (SVR = 0%)�à S24, si ARN VHC détectable
• Arrêter Telaprevir et PR
54
• Arrêter Telaprevir et PR�à S4, si ARN > 1000 UI/ml (arrêt définitif )�à S12,si ARN > 1000 IU/ml (fin de traitement )�à S24 si ARN détectable (arrêt PR)
Efficacité virologique phase IIIBocéprévir ( Victrelis ®) et Télaprévir ( Incivo ®)
Patients Naïfs génotype 1Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV
Boceprévir : Sprint 2RVS passe de 38% à 63/66%
F0-F2 : RVS passe de 38 à 67%F3-F4 : RVS passe de 38 à 52%
Telaprévir : AdvanceRVS passe de 44% à 72/75%
F0-F2 : RVS passe de 47 à 73/78%F3-F4 : RVS passe de 33 à 53/62%
+ 30% + 30%
Sherman KE et al. N Engl J Med 2011; 364: Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011; 364 : 2405-16.Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206 55
Efficacité virologique phase IIIBocéprévir ( Victrelis) et Télaprévir ( Incivo)
BocéprévirRechuteurs
RVS passe de 29% à 75%F0-F2 : RVS passe de 31 à 75%F3-F4 : RVS passe de 20 à 83%
Patients non répondeurs génotype 1 Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV
TélaprévirRechuteurs
RVS passe de 24% à 83/88%F0-F2 : RVS passe de 32 à 86%F3-F4 : RVS passe de 13 à 84%+ 60%+ 50%
Répondeurs partiels RVS passe de 7% à 52%F0-F2 : RVS passe de 9 à 47/55%F3-F4 : RVS passe de 0 à 46%
Répondeurs partiels RVS passe de 15% à 54-59%F0-F2 : RVS passe de 18 à 72%F3 : RVS passe de 0 à 56%F4 : RVS passe de 20 à 34%
Répondeurs nulsRVS passe de 5% à 29/33%F0-F2 : RVS passe de 6 à 41%F3 : RVS passe de 0 à 39%F4 : RVS passe de 10 à 14%
Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217.Zeuzem S. et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28
BocéprévirRépondeurs Nuls
RVS : 38 %Vierling J. et al. Hepatology 2011: 54: .
+ 40%
+ 25%
+ 45%
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Précautions spécifiques Risques de résistance
• IP de 1ere génération : faible barrière génétique
• Pas de monothérapie; l’association au peg + riba indispensable
• Nécessité d’une posologie toujours optimale sans réduction • Nécessité d’une posologie toujours optimale sans réduction des doses
• Résistance croisée: Telaprévir / Boceprevir
• Le risque de résistance exige un contrôle attentif de l’observance, de la cinétique virale et une adaptation appropriée des traitements
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Surveillance de la tolérance du traitement
• Suivi clinique et biologique (hématologique )� à J15 après le début de l’anti-protéase, � à M1 � puis tous les mois pendant toute la durée du TTT
• Biologie mensuelle demandée: • Biologie mensuelle demandée: �NFP; ALAT, ASAT, bilirubine , albuminémie �TSH trimestrielle
• Penser à dépister les éventuelles complications de la cirrhose !
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Tolérance
Nouvelles règles d’arrêt du traitement
Tolérance
Boceprevir et PEG-IFN α-2a :tolérance correcte de l ’’’’association
Groupe 1PEG2a/R(n = 67)
Groupe 2BOC/PEG2a/R
(n = 134)
Evénements indésirables (%) 100 100
Fatigue 54 50
Anémie 33 50Céphalée 31 28
Insomnie 30 24
Effets indésirables observés chez > 20 % des patients
14
Nausée 27 39Syndrome grippal 27 26
Irritabilité 24 22
Dyspnée 25 19
Toux 21 19
Neutropénie 18 31Asthénie 18 22
Perte de l’’’’appétit 18 20
Dysgeusie 15 39Diarrhée 7 25Rash 7 23
Flamm L, AASLD 2011, Abs. 1010 actualiséArrêt pour effets secondaires : 12-19% vs 16% 60
Telaprevir ( Incivek )Adverse Effects
HEPATITIS C: TREATMENT
Adverse Clinical Symptom with > 5% Frequency
Symptom Telaprevir + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV
Rash (any) 56% 34%
Fatigue 56% 50%
Pruritus 47% 28%
Nausea 39% 28%
Source: Telaprevir ( Incivek ) Prescribing Information and Vertex Pharmaceutical s.
Anemia 36% 17%
Diarrhea 26% 17%
Vomiting 13% 8%
Hemorrhoids 12% 3%
Anorectal Discomfort 11% 3%
Dysgeusia 10% 3%
Anal Pruritus 6% 1%
Arrêt pour effets secondaires : 8-20% vs 4,1%
Rash sévère avec le télaprévir
Pr A. Tran
Dr R. Truchi Pr V De Ledinghen Dr Hezode
Telaprevir in japanese genotype 1 patients
DRESS syndrom describedin this trial
Drug Reaction EosinophilicSystemic Syndrome =Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse :
Kumada J Hepatol 2011
médicamenteuse :
Eruption fébrile associant : œdème du visage ou des extrémités, érythrodermie,poly adénopathies périphériques et atteinte viscéraleRare 0,4% mais graveHospitalisation,;corticothérapie
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Gestion du rash sous télaprivir
CAT TTT
Dermatite eczématiforme localisée avec ou sans prurit :grade 1
télaprévir est maintenu
DermocorticoïdeAntihistaminiques
Dermatite eczématiforme de grade 2 après avis du dermatologue.
télaprévir est maintenu après avis du
DermocorticoïdeAntihistaminiques
Lors d’un traitement par le télaprévir, l’application systématique quotidienne, dès le début, de crèmes hydratantes (Déxéryl®) est souhaitable
après avis du dermatologue.
Antihistaminiques
Extension de l’éruptionou apparition d’autres signes cutanés ou généraux cliniques (fièvre, adénopathies) ou biologiques
arrêter le télaprévir.
suspicion de SJS (Stevens-Johnson)ou de DRESS syndrome [2]
arrêter tous les traitements
hospitaliser le patient
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GESTION DE L’ANÉMIE
Virémie est encore détectable
Virémie est indétectable
Anémie Dose de ribavirine maintenue.+EPO peut être prescrite
Dose de ribavirine peut être diminuéeEPO devra être discutée au cas EPO peut être prescrite EPO devra être discutée au cas par cas.
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• L’analyse exhaustive des traitements associés est nécessaire pour éviter des interactions
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
interactions dangereuses portant principalement sur les CYP3As: iso enzyme du cytochrome P450
www.hep-druginteractions.org
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Effets des autres médicaments sur les deux antiprot éases :
� Induction des CYP3A: → Perte d’efficacité et mutation de résistance
→ Rifampicine, Rifabutine, Millepertuis : contre-indication absolue
→ Carbamazépine, Phénytoine, Phénobarbital, Dexaméthasone : contre
indication
Interactions entre les antiprotéases et les autres médicaments
� Inhibiteurs des CYP3A: → Surdosage et effets secondaires
→ Antifungiques (Kétokonazole, Itraconazole, Posaconazole)
→ Cimétidine et Méthoxslalène
→ Pamplemousse : évité
→ Macrolides : effet limité avec le Télaprévir uniquement
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Effets des anti-protéases sur le métabolisme d’autr es médicaments :
� Effet inhibiteur:→ Anti-arythmiques++ (Amiodarone, Flécainide, Propafénone, Quinidine,Bépridil) contre-indication→ Allongement du QT et torsades de pointe→ Dérivés de l’ergot de seigle ++→ Benzodiazépines (Midazolam, Sildinafil, Cisapride)
Interactions entre les antiprotéases et les autres médicaments
→ Benzodiazépines (Midazolam, Sildinafil, Cisapride)→ Statines (simvastatine et lovastatine) : contre-indication relative→ Anti-calciques→ Digoxine, Lidocaine, Warfarine→ Anti-calcineurines
� Augmentation de l’élimination de certains médicamen ts :→ Ethinyloestradiol→ Escitalopram
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COMMENTAIRES
1) La conduite du traitement est complexe spécialistes.
2) La tolérance est imparfaite surveillance.
3) L’observance est capitale 3) L’observance est capitale éducation thérapeutique.
4) La stratégie pré-thérapeutique est essentielle prédiction virologique - traiter les carences : (Vit D, Vit A) - traiter les co-morbidités
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TRAITEMENT
TRAITEMENT DES AUTRES GENOTYPES
des autres
GENOTYPES
Treatment startHCV-RNA-level
STANDARD THERAPY IN HCV GENOTYP 2/3
Week 4HCV-RNA-determination
Week 12HCV-RNA-determination
HCV-RNA< 12-15 IU/ml
RVR+
HCV-RNA< 12-15 IU/ml
DELTA HCV RNA*
No shortened duration for F3/F4Metabolic SyndromNo data for normal transaminases
*extended therapy in case of slow response is currently studied
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HCV-RNA-determination
Treatment discontinuation
� HCV-RNA> 12-15 IU/ml
< 2 log
InitialHCV-RNA
< 8x 105
IU/ml
Basse
+
16 weeks of therapy
24 weeks of therapy
48 weeks of therapy
Z Gastroenterol 2010; 48:289–351
� HCV-RNA> 12-15 IU/ml
Les patients de génotypes 2, 3 ,4 ,5 et 6
À l’heure actuelle, aucune nouvelle option thérapeutique n’est disponible pour les autres génotypes du VHC
COMMENTAIRES Traitement des autres génotypes
BITHÉRAPIE PÉGYLÉEGénotype 2 , 3 : 24 semaines
Génotypes 4,5,6 : 48 semaines
Les patients de génotypes 2, 3 ,4 ,5 et 6
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FUTURE
LE FUTUR
Emerging Anti-HCV Therapies
Genome Sequence-BasedEnzymeInhibitors
Other
IFN and RBV modifications• Albinterferon• PEG IFN lambda (IL-29)• Other IFN formulations• Taribavirin (viramidine)
Specifically T argeted A ntiviral T herapy for HC V(STAT-C)
ProteaseRNA Interference
Immune approaches• Therapeutic vaccines• Toll-like receptor agonists• Hepatitis C immune globulin• Monoclonal antibodies
Targeting cellular factors• Cyclophilin antagonists• Nitazoxanide• mIR-122 inhibitors• Entry inhibitors
Abbreviations: HCV, hepatitis C virus; IFN, interferon; PEG IFN, peginterferon; RBV, ribavirin.Graphic courtesy of Dr. Ira Jacobson.
Polymerase
NS5A
Antisense
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Nouvelles molécules en développementNouvelles molécules en développement
X
XAlbuferon(Novartis)
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CONCLUSIONS
CONCLUSION
1) L’hépatite C est encore plus curable aujourd’hui
2) La SVR permet : - La régression de la fibrose et cirrhose «fraîche» - La prévention du CHC - La prévention du diabète
CONCLUSION 1
- La prévention du diabète - La prévention du lymphome - La guérison des manisfestations extra-hépatiques.
3) Mais le risque de CHC persiste pour > F4 > 50 ans � surveillance
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En dehors de cas particuliers, malades de génotype CC jamais traités à fibrose minime, la trithérapie incluant I ncivo® ou Victrelis® est devenue dès la fin de l’année 2011, le traitement de référence des malades atteints d’hépatite chronique virale C de génotype 1
Elle permet un gain de RVS de 30 % (naifs) à 75% (r echuteurs).Réduction de la durée du traitement à 6 mois chez l a majorité des patients
CONCLUSION 2
Toutes les connaissances acquises par l’utilisation des bithérapies seront utiles à la réussite d’une trithérapie
Il faut tenir compte de la possibilité de nouveaux effets secondaires, du risque de survenue de variants virau x résistants en cas de non réponse, et du surcoût lié aux anti-p rotéases
Certains malades restent en échec et l’optimisation du traitement est capitale
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MERCI DE VOTRE ATTENTIONMERCI DE VOTRE ATTENTIONMERCI DE VOTRE ATTENTIONMERCI DE VOTRE ATTENTION