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Mise au point et perspectives
Tomek Kofman, Henri Mondor, CréteilCourchevelCUEN 2012
VIH et transplantation rénale
Introduction
• 2 périodes bien distinctes dans le suivi des patients VIH :
Pré HAART Post HAART
• Evolution très nette dans le devenir des patients VIH suivi en néphrologie
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Pré HAART (avant 1996)
• Avant 1996, mortalité du VIH liée aux infections opportunistes
• pas de transplantation rénale pour ces patients
• peu de patients IRC
Post HAART (>1996)
Tri thérapie efficace permettant le contrôle du VIH
Diminution mortalité liée aux infections opportunistes
Augmentation morbidité liée à cause CV,à une défaillance d’organe
Augmentation du nombre de patients VIH en IRCT
Augmentation du nombre de patients en DP, HD
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VIH et rein
Etiologies de l’IRC chez patient VIH nombreuses et variées1, 2
Métabolique :Néphropathie diabétique
Glomérulopathie : HIVAN, Lupus like
Toxicité ARV : ténofovir, Indinavir
Toxicité anti infectieux : amphotéricine, aminoside, foscarnet, bactrim, acyclovir…
Vasculaire :MAT, NAS
Tubulo interstitiel :IRIS, DILS
1. Daugas el al, KI 20052. Röling et al, Clin Inf disease
IRCT et VIH
• Incidence globale et prévalence peu connue
• Survie en dialyse diminuée
• FDR de décès5 :Absence de HAARTInfection opportunisteFDRCV
Région Année Prévalence (%)
Europe1 1990 0.12
USA2 2002 VIH 1.5
SIDA 0.4
France3 1997 0.36
France4 2002 0.67
Années en dialyse
1 3 5
Survie patient (%)
95.2 76.7 62.7
Prévalence du VIH en dialyse
Survie des patients VIH en dialyse5
1. Geerlings et al. NDT19912. Finelli et al. Semin Dia 20053. Poignet et al. Nephrologie 19994. Vigneau et al. KI 20055. Ahuja et al. JASN 2002
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Survie Pré HAART
• 39 patients décrits dans la littérature1
Suivi moyen de 48 mois (8-109)Mortalité de 53,8 %• Etude de cohorte historique de 1987 à 1997
sur 63210 greffes2 32 patients VIH
1. Trullas et al, KI 20112. Swanson et al. Transp Inf Dis 2002
Survie HAART
Critères d’éligibilités à la transplantation1
CV indétectableCD4 > 200
Quid des infections opportunistes ?Dans certains pays, contre indication sauf PCP, tuberculose, Candidose oesophagienneDans d’autres, aucune contre indication
Evaluation psychiatrique un peu plus poussée : population à risque, fragilité socio-économique, toxicomanie…
1. Trullas et al, KI 2011
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Survie HAART (2)
Auteur Journal Année Pays Suivi en mois
Nombre de patients
Survie greffon (%)
Survie patient (%)
Incidence du rejet (%)
Kumar et al KI 2005 USA 24 40 712 ans
822 ans
22
Stock et al NEJM 2010 USA 20.4 150 73.73 ans
88.23 ans
41
Mazuecos et al
NDT 2011 Espagne 40 20 74.45 ans
855 ans
40
Trullas et al JAIDS 2010 Europe 24 22 71?
100?
30
Touzot et al AJT 2010 France 29 27 962 ans
982 ans
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Survie HAART (3)FDR de perte de greffon1 :Rejet aigu (HR 2.8 p 0.02)ATG (HR 2.5 p 0.03)
1. Stock et al. NEJM 20102. Mazuecos et al. NDT 2011
P logrank 0.09
Stock et al. NEJM 2010
Stock et al. NEJM 2010
FDR de perte du greffon2 :Coinfection HCV
Mazuecos et al. NDT 2011
P logrank 0.0091
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Rejets aigus
• Incidence augmentée de rejets aigus cellulaires
• Variable selon les études (jusque 50 %)• Physiopathologie mal comprise
Interaction CNI/antiprotéase Génétique
Hyperstimulation Lymphocytaire liée au VIH
Immunosuppresseur et VIH• CNI : activité immunomodulatrice de la ciclo sur le VIH1
• MMF : inhibition de la réplication du VIH1 et effet synergique avec NRTI2
• mTOR : pas d’effet négatif sur VIH, diminue l’expression de CCR5 sur lymphocyte3, effet anti prolifératif
• Anti RIL2 : pas d’effet décrit
• ATG : Risque infectieux augmentéStock et al4 : RR x 2 de développer une infection sévèreCarter et al5 : 11 patients traités par ATG, 10 épisodes
infectieux sévères vs 2 épisodes (9 patients)
1. Streblow et al. Virology 19982. Hosain et al. Antiviral Res 20023. Gilliam et al.AIDS 20074. Stock et al. NEJM 20105. Carter et al. AJT 2006
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Contrôle du VIH• Charge virale
maintenue indétectable malgré immunosuppression
• Taux de CD4 stable à distance de la greffe mais diminué dans le sous groupe ATG
Stock et al. NEJM 2010
Carter et al. AJT 2006
IS et ARV
MMF MPA MPA glucuronide
UDP glucurunosyl transferase
Atazanavir Ritonavir
- +
Esterase Ciclo, Fk, mTORi
Métabolisation
CYP450 3A4
Anti protéase
NNRTI
-
+
MMF
Ciclo/FK/mTORi
Jain et al. Liver transplantation 2002
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ARV et IS (2)
• NRTI : pas d’interaction
• Anti integrase : Raltegravir (Isentress) pas d’interaction
• Anti CCR5 : Maraviroc pas d’interaction
Traitement IS type
Objectif : contrôler le rejet sans induire un sur-risque infectieux
• Eviter ATG mais proposer une induction par anti RIL2
• Proposer FK plutôt que ciclo
• Maintenir corticothérapie et MMF
• Adapter le traitement ARV
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Traitement ARV type1
Efficace sur charge virale et sur taux de CD4
Eviter les interactions médicamenteuses
Diminuer l’incidence des complications liées aux ARV : DLP, ostéopénie, ostéoporose, Risque CV
Eviter une toxicité rénale
En pré greffe, arrêter anti protéase : proposer 2 NRTI et anti integrase
Abacavir/Lamivudine/Raltegravir
Si anti protéase à J0, arrêt anti protéase donner 1 mg de FK à J0 et surveillance du résiduel
1. Trullas et al. KI 2010
Perspectives
• Adaptation immunosuppression/ARV
• Améliorer le pronostic des patients coinfectés VIH/VHC
• Compréhension physiopathologie du rejet/VIH
• Donneur VIH + ?
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Maraviroc
Schröder et al. JI 2007 (singe)CCR5 est exprimé à la surface des macrophages et des lymphocytes T
Maraviroc (2)
Fischereder et al. Lancet 2001 Schröder et al. JI 2007
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Coinfection HIV/HCV• Risque augmenté1
hépatopathie chroniqueProtéinurieNéphropathie chronique d’allogreffe
• En cas d’HCV réplicante et d’augmentation des ALAT1 :Mortalité augmentéeRisque de perte du greffon augmentée
• Quel traitement de l’hépatite C :IFN >> risque de rejetRibavirine ?? Effet sur les ALAT, pas d’effet sur la
réplication virale, doute sur effet sur fibrose hépatique2,31. Mahmoud et al. AJKD 20042. Fontaine et al. Transplantation 20043. Kamar et al. Transplantation 2005
Essai TReVeTransplantation Rénale et Raltégravir chez
les patients infecté par le VIH
Dr Marie Matignon
Pr Philippe Grimbert
Service de néphrologie transplantation
Hôpital Henri Mondor
Dr Jean-Daniel Lelièvre
Service d’immunologie clinique
Hôpital Henri Mondor
Pr Marie-Noëlle Peraldi
Service de néphrologie transplantation
Hôpital Saint-Louis
Mme Dominique Costagliola
INSERM UMR S 720
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Objectifs de l’essai
Principal � Incidence du rejet aigu clinique à M6
Secondaires� Incidence du rejet aigu clinique et infra-clinique à 1 an
Rejet aigu clinique : histologie + augmentation de la créatinine > 20%
Rejet aigu infra-clinique : histologie seule (PBR systématique M3 et M12)
Schéma de l’essai
Traitement IS standardisé (anti R-iL2,
FK506, MMF, stéroides)
J2Modification traitement
antirétroviral
J0Transplantation rénale
Inclusion
S-xInscription sur liste de transplantation
Pré-inclusion Récupération génotypes viraux
M6Ponction Biopsie rénale
Critère principal
M12Fin de l’essai
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Donneur VIH ?
• Déficit en greffon
• Incidence de l’IRCT en augmentation
• Accès à la greffe limité des patients VIH dans certains pays
Expérience de Muller (Afrique du Sud)4 patients VIH + transplantés d’un donneur VIH+A 12 mois, pas de rejet, pas de décès, bon
contrôle virologique
Muller et al. NEJM 2010
Donneur VIH ? (2)
• Risque encore mal évalué Souche VIH ? Virus recombinant ? Tropisme ?Résistance aux ARV ?
• Controverse d’actualité1, 2, 3 :Augmentation du pool de donneur Donneur à risque en train d’être évaluée aux USA (HCV, HIV,
toxicomane) : coût diminué, + de donneur, - infection par VHC
• Peu probable dans pays occidentaux
1. Muller et al. NEJM 20102. Cofan et al. Transplantation 20113. Boyarsky et al. AJT 2011
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Conclusion
• Greffe rénale chez patient VIH réalisable avec meilleure survie qu’en dialyse et comparable au transplanté lambda
• VIH contrôlé depuis plus de 3 mois sans infection opportuniste grave
• Induction probablement nécessaire mais sans SAL
• ARV sans anti protéase
• Incidence du rejet augmentée ?
• Perspectives thérapeutiques : Maraviroc
• Donneur VIH + ?
Buts1. Raltégravir + 2 autres ARV efficaces 2. Pas de Ténofovir
Récupération et transmissionHistoire thérapeutique et génotypes viraux
Patient sous Raltégravir
IP ou INNRTI+ 2 INTI
(pas de mutation R sauf M184V)
Traitementnon modifié
Raltégravir °°°°+
les 2 INTI
Raltégravir+
Etravirine+
INTI
IP ou INNRTI+ 2 INTI
(avec mutations R sauf M184V)
Traitement antirétroviral