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Virus de l'hpatite A et E
Virus et marqueurs diagnostiques
Vincent THIBAULTLaboratoire de Virologie
Groupe Hospitalier
Piti-SalptrireAssistance Publique Hpitaux de Paris
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Hpatites virales
parentral
non A, non BB1965
D1977
A1972
fco-oral
mode de transmission prfrentiel
F, G, TTV, autres
C1990
E1991
VaccinVaccin
(Vaccin)
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Historique VHA Avant J.C.: La Jaunisse (Ikterus / kirrhos)
1745 : Cockayne, hpatites pidmiques
1908 : McDonald, "notion de virus"
Reproduction de la maladie 1942 :
Volontaires (Voegt, Havens), Paul 1943 ingestion feces/serum
Entit clinique :
17-18me sicle - 1923 Blumer - 1947 McCallum (VHA "infectious"-VHB "serum")Transmission nosocomiale (prparation vaccinale : variole, fivre jaune)
Visualisation : 1973 (Feinstone)
Dveloppement de la srologie : pidmiologie 1979 : culture (Provost et Hilleman)
1981... : Clonage, Squences nuclotidiques
1991 : Vaccination
2006 : Dclaration obligatoire
1995 : Vaccin
1996 : recommandations
1999 : recommandations
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Virus de l'hpatite A
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Virus de lHpatite A
ARN (+)
Vpg
Capside
27-32nm
Famille : Picornaviridae
(entrovirus type 72)
Genre : hpatovirus
Taille 27-32 nm
Non envelopp Structure icosadrique
ARN simple brin, polarit positive
li de faon covalente une protine Vpg
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VP1VP3VP2
VP4 2AProtines de surfaceimmunognicit
3D (POL)3C (PRO)2C2B1D1C1B 3A-B2A
P1prot. Capside
Vpg
2.5kDa
P2 P3
0 7478
1AAAA
Structurales Non structurales
IRESTraduction(eIF-4G)
3D (POL)3C (PRO)2C2BVP1VP3VP2
3A-B
VP4
2Apoly-
protine2 227 AA
?
Liaison NTPHlicase
Vpg
Protase
ARNPolymrase
RplicationVP1VP3VP2VP4 2A
VP0
Maturation finale
X5 X12
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Cycle de multiplication du VHA en culture de cellules
P3
P2
P1
TraductionSynthse
de la polyprotine
+-
-
+
Rplication
Maturation
Librationdu gnome
Attachement
Relargage
Mem
brane
ce
llu
lair
e
Rticulumendoplasmique
Espacede Disse
Canaliculebiliaire
Empaquetage
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Seth et al. Cell Research (2006)16: 141-147Fensterl et al. JOURNAL OF VIROLOGY, Sept. 2005, p. 1096810977Yang et al. (2007) PNAS 104 :7253-7258
Hepatitis A Virus Suppresses RIG-I Mediated IRF-3 Activation ToBlock Induction of Beta Interferon
*
*
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VHA : physiopathologie
Absence d'effet cytopathique direct :
cytolyse rsultant du processus immun de
dfense de l'hte,mdiation cellulaire
mdiation humorale
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Agents Stabilit
Chaleur
Autoclavage (121C, 20')
100C60Ctemprature ambiante
4CCongel
Inactivation
InactivationStable 1 heureStable 1 mois (selles, eaux, sols)Plusieurs jours sur surface sche4 h. Sur les mainsStable plusieurs moisStable des mois ou annes
Acide-base pH 1 : stable 5 h.PH 3-11 : stable au moins 30'
U.V. InactivationChimiques
Chlore, ozone,glutaraldhyde, iode
Inactivation
Alcool 70 3' : inactivation partielle
Proprits Physiques du VHA
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VHA et agents physiques ou chimiques
http://www.invs.sante.fr/publications/2009/guide_hepatite_a
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Variabilit gntique
Comparaison nuclotidique
7 Gnotypes : IA,B ; II; IIIA,B ; IV-VII
Homme : gnotype I (90%), (III, II=VII)Singes : IV, V, VI
Srotype unique
Nombre limit d'pitopes antigniques VP1, VP3
Tests immunologiques
Vaccination (HM175, CR326)
virus inactiv cultiv sur MRC-5
3D (POL)3C (PRO)2C2B1D1C1B 3A-B2A
P1prot. Capside
Vpg
2.5kDa
P2 P3
0 7478
1AAAA
Structurales Non structurales
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IV Nonhuman primate, PhilippinesV Nonhuman primate, KenyaVI Nonhuman primate, Indonesia
D'aprs Nainan et al. 2006Clin. Microb. Rev. ; 19:63-79
Gnotypes et
phylognie
Phylogenetic analysis of 3,582 HAV isolatesin the VP1/P2B region (315-bp fragment).
VP1/P2AGnotypes : >15% variationsSous types : 7.5% variations
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Rpartition mondiale des gnotypes
Gnotypes infectant l'homme en noir , les singes en rouge.Souche PA21 (gnotype IIIA), isole d'un singe Panamanian Owl en vert.
Cristina J, Costa-Mattioli M. Virus Res. 2007 Aug;127(2):151-7.
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Application l'tude
de diffusion decertaines souches
Diffusion du gnotype IIA enFrance partir d'une origine
Africaine
Diversit gntique dun gnotype raredu virus de lhpatite APathologie Biologie, I n P r e s s , Available
online 6 September 2010D. Desbois et al.
I
I I
I I I
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Symptomes
Ictre
VHA : Paramtres Biologiques
Semaines
Ag foie
VHA Sang
VHA Selles
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 24
IgM
IgG
protection contre rinfection
Ac anti-VHA = hpatite A ancienne ou vaccinationIgM anti-VHA = hpatite aigu A (clinique)
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IgM HAV uniquement bon escient !
Alaska : test "rflexe" si Ig-VHA totales + Ig M HAV32 % de faux + (Castrodale CID 2005:41;e86)
Vaccination : 8 20 % d'IgM VHA + dans les 2 3 semaines suivantl'injection
NE RECHERCHER L'IgM anti-VHA QU'EN CAS D'HEPATITE AIGU
Roque Afonso et al. CID 2006:42 -887
82 %
11 %
1 %
Faux positifs
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Diagnostic
Srologie +++ IgM anti VHA : infection rcente
IgG anti VHA : infection passe ou vaccination
IgM et IgG anti VHA
Diagnostic direct (-) [uniquement dans le cadre d'tudes]
Virmie : techniques sensibles (105 v./mL)
Recherche de virus dans les selles, prolonge, importante
(109v./mL), pidmiologie
Marqueurs biochimiques
Transaminases (ALAT, ASAT)
BilirubinePhosphatase alcaline
Facteurs de coagulation
Salive :
IgG (ELISA)Gnome viral (RT-PCR)
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V.Thibault DU_janv.-11 20Rezende et al., Hepatology 38:613-618 (2003)
Hpatite fulminante Evolution bnigne
Limite dequantification
50 Hpatites A dont 19 fulminantes (10 OLT)Hpatite fulminante :
-virmie (p=0.03) *-bilirubine -(p=0.04) *-age (p=0.09)
-gnotype non IA (p=0.09)
Normann et al.,Journal of Medical Virology 72:1016 (2004)
11 Hpatites A
Quantification de la virmie ?
Fujiwara K et al.J. Med Virol. 2011 Feb;83(2):201-7.
Hepatitis A viral load in relation toseverity of the infection.
11 patients with fulminant hepatitis
10 with severe acute hepatitis
70 with self-limited acute hepatitis
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Dure de la virmie: consquences cliniques et biologiques
Duration of viremia in hepatitis A virusinfection
Bower et al. Journal of Infectious Diseases2000;182:127
6-7 5-6 2-5 Log particules/mL
Suivi de 13 patients : dure moyenne 95 joursdont 2 avec rechute (1-2 mois)
Suivi de 27 patients
High and Persistent Excretion of Hepatitis AVirus in Immunocompetent Patients
Tjon et al.Journal of Medical Virology 78:13981405 (2006)
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Hpatite A : le vaccinvirus inactiv
AVAXIM 160U suspension injectable seringue prremplie
Virus de l'hpatite A souche GBM cultive sur cellules diplodes humaines MRC-
5 , inactiv
HAVRIX 1 440 U Elisa/ml susp inj IM Ad en seringue HAVRIX 720 U Elisa/0,5 ml susp inj IM Enf/Nour en seringue
Souche HM 175 du virus de l'hpatite A cultive sur cellules humaines
diplodes MRC5
Le schma vaccinal habituel comprend 1 dose suivie d'un rappel (1 dose) 6
12 mois plus tard.
La persistance des anticorps anti-VHA aprs vaccination n'est
actuellement pas connue . Les donnes disponibles suggrent la persistancedes anticorps anti-VHA un niveau protecteur au moins jusqu' 20 ans
aprs primo-immunisation.
Hepatitis A Vaccine versus Immune Globulin for Post-exposure ProphylaxisVictor et al. 2007 N Engl J Med 357;17
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Difficults diagnostiquesEn routine
Adresser prlvementsau
Centre national de rfrence du VHA
Pr E DussaixLaboratoire de virologie
Hpital Paul Brousse12-14 av Paul Vaillant Couturier
94804 Villejuif cedexTel : 01 45 59 37 21
http://invs.sante.fr/surveillance/cnr/liste
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Grippe
SRAS ?
Hpatite E ?Hpatite E ? GrippeHpatite E ?
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Historique VHE
Dcouverte dpendante de la connaissance des virus des hpatites1955 : Inde, hpatite chez des personnes immunises contre le
VHA, pidmie particulire. "NANBH"
Entit clinique 1980 - similitude avec lhpatite A :
Inde : prvalence de lhpatite A importante
Epidmie : autre virus des hpatites, contamination par leau
1983 : reproduction de lhpatite non A-non B chez un volontaire
immunis contre VHA (Balayan) Hpatite J36
J28-45, visualisation de particules virales > VHA (27-30nm)
Reproduction de linfection chez le singe (cynomolgus)
Hpatite "non A - non B" transmission entrique (ENANB)
1990 : Reyes et al. clonage et squenage "VHE"
1991 : Tam et al. VHE
2000 : Panda et al. cDNA infectieux
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Coloured transmission electron micrograph of hepatitis E virus particles (purple)
Holmberg, Lancet Vol 376 September 11, 2010
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VHE Virus non envelopp
Sphrique (SRV)Surface irrgulireCapside 27-34 nm
Symtrie icosadrique
ARN simple brinhlice droite
polarit +7,5kbpoly-A extrmit 3
StabilitAu laboratoire : instable(-70 +8C)
Dconglation/conglation
Tractus GI : stable (pH)
Famille : HepeviridaeGenre : Hepevirus
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Organisation gnomique
Non structurales Structurales
28 5109 71245 NC 3NC
Poly-A
ARN polarit +7 200 nt
Protines
immunognes DIAGNOSTIC
MeT Y Pro P X Hel RdRp
ORF3
ORF2
Gnotypes 1-3
Htrognit gntique
Au moins 4 groupes majeurs (
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Similarits des souches humaines et animales
Bilic et al. Journal of General Virology(2009), 90, 863873
Unrooted phylogenetic tree of four avian HEV
and nine mammalian HEV isolates, based onthe complete genome region
aviaireshumaines
Epidmique
Sporadique
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Evolution VHE
Purdy MA, Khudyakov YE. Evolutionary history and populationdynamics of hepatitis e virus. PLoS One. 2010 Dec 17;5(12):e14376.
Anthropotropic
enzootic
536 to 1344 years ago
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Culture et Modles animaux
Culture Difficile
Culture primaire dhpatocytes de macaques (cynomolgus) Cellules PLC/PRF/5 hpatocarcinome (Tanaka et al. J. Gen Virol. 2007)
Cellule embryonnaire
Modles animaux Primates : reproduction de la pathologie humaine
Volontaires...
VHE du porc, du poulet Prsence dAc chez poulet, porc, rat, souris, mouton...Lapin Ma H et al. Experimental infection of rabbits with rabbit and genotypes 1and 4 hepatitis E viruses. PLoS One. 2010 Feb 11;5(2):e9160
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Rsistance thermique du VHE
Colson et al. JI D 2 0 1 0 : 2 0 2
VHE dans des suspensions fcales :Inactivation : 70C 10' ou 95C 1 min;56 C 30 min maintien de l'infectiosit
Tanaka et al. J. Gen Virol. 2007
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VHE et contamination des eaux
J. Rodriguez-Manzano et al. Excretion patterns of HAV and HEV infections
in Eastern Spain Journal of Water and Health 08.2 2010
Presence of hepatitis A virus (HAV) and hepatitis E virus (HEV) inurban wastewater
Prdominance du gnotype 3
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Symptomes
Ictre
VHE : Paramtres Biologiques
Jours
VHE Sang
VHE Selles
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 200
IgM
IgG
Titre peu levprotection contre rinfection ?
K h u r o o M S, K h u r o o M S.Seroepidemiology of a second epidemic of hepatitis
E in a population that had recorded first epidemic
30 years before and has been under surveillance
since then.
H ep a t o l I n t . 2010 Feb 3;4(2):494-9
f l
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Virmie et excrtion fcale
Aggarwal et al. THE LANCET Vol 356 September 23, 2000, p1081-1082Dtection du RNA-VHE chez 20 patients ayant une hpatite E aigu
Virmie Selles
Chandra NS et al. Dynamics of HEV viremia, fecal sheddingand its relationship with transaminases and antibodyresponse in patients with sporadic acute hepatitis E.Virol J. 2 0 1 0 Sep 6;7:213
HEV virmie- selle
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HEV virmie-transmission
Matsubayashi K, et al. Transfusion.
2008 Jul;48(7):1368-75.
serum
salive
selle
IgG
IgM
Concentr de plaquettes J0Transfus un homme de64 ans trait pour Lymphomenon-Hodgkinien par GMautologue
Immunodpression hpatite chronique et
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Immunodpression, hpatite chronique etstratgie diagnostique
Kamar et al. American Journal of Transplantation 2008; 8: 17441748
Dans le cadre d'une investigation chez un patient immuno dprim,
La dtection du gnome viral (RT-PCR) sera privilgie !
(ceci s'applique pour de nombreux diagnostics viraux - PCR)
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Marqueurs non biologiques
circonstances de la maladie (voyage, autres causes, pidmie)
A adapter en fonction de la zone gographique ? (Sud versusNord ?)
clinique : hpatite classique, absence de chronicit (chez
l'immunocomptent ! ) Portage prolong en cas d'immunodpression
Absence de marqueurs biologiques : diagnostic d'exclusion
Absence des marqueurs des virus des autres hpatites (A, B, C, D) Notions srologiques pour dautres virus (EBV, CMV, herps)
Marqueurs srologiques spcifiques
IgM anti-HEV
IgG anti-HEV (+++)
RT-PCR : dtection du gnome viral (sang, selles)
ATTENTION : spcificit - performances
Stratgie Diagnostique
Incidence des cas d'hpatite E en France :
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Incidence des cas d hpatite E en France :un gradient Nord-Sud
Nicand et al. Pathol Biol. 2009 Mar;57(2):203-11
Renou et al. 2008 Aliment Pharmacol Ther 27, 10861093
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Performance des tests
MicroplaqueAdaltis
MicroplaqueMP Diagnostics
941644545Total (n=50)
544545Negatif (n=9)
437239140Positif (n=41)
ngatifpositifngatifpositifngatifpositif
Test rapideMP Diagnostics
IgM anti-HEV
anti-HEV IgG
Legrand-Abravanel CLINICAL AND VACCINE IMMUNOLOGY, May 2009, p. 772774
Panels50 srums ARN HEV (+), G3406 srums IgG ARN HEV (-)
Sensibilit 90 88 82
Spcificit 100 99.5 100VPP 100 95.7 100
VPN 98.8 98.5 97.8
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Stratgie Diagnostique
Se donner les moyens de faire le diagnostic
--+Immunitancienne
--+++Douteux
+-- ou +Probable
+++++Certain
RT-PCRIgMIgGDiagnostic
Diagnostic Direct
Recherche du gnome sur
prlvements sang et selles
Diagnostic Indirect
Recherche de l'immunit antivirale
IgM anti VHE
IgG anti VHE
Huang S et al. 2010 Profile of Acute Infectious Markersin Sporadic Hepatitis E. PLoS ONE 5(10): e13560
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VHE et traitement
Efficacit du PEG-IFN
Efficacit de la ribavirine chez les patients
Pas de mcanisme virologique prcis dcrit
Haagsma EB et al Liver Transpl. 2010 Apr;16(4):474-7Mallet V et al. Ann Intern Med. 2010 Jul 20;153(2):85-9.Kamar N et al. Nephrol Dial Transplant. 2010 Aug;25(8):2792-5.Kamar N et al. Gastroenterology. 2010 Nov;139(5):1612-8.
VHE
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VHE et vaccination
Risque cumul d'un premier pisoded'hpatite E
Moyenne gomtrique du tauxd'anticorps anti-VHE
20 g d'antigne rHEV (capside exprimedans baculovirus) dans 0.5 ml de PBS sur0.5 mg d'hydroxyde d'aluminium.3 injections
Shrestha,et al 2007 N Engl J Med 356;9
Efficacit : 95,5% aprs 3 doses
VHE i i
HEV 239 (Hecolin; Xiamen Innovax Biotech,Xiamen, China),
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VHE et vaccination
Zhu et al Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):895-902
produced in bacterial cells : safe andefficacious against infection with hepatitis Evirus in seronegative participants in a phase 2trial
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Difficults diagnostiquesEn routine
Adresser les prlvements
auCentre national de rfrence du VHA/VHE
Pr E DussaixLaboratoire de virologieHpital Paul Brousse
12-14 av Paul Vaillant Couturier
94804 Villejuif cedexTel : 01 45 59 37 21
http://invs.sante.fr/surveillance/cnr/liste
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