Cholestases néonatales, définitions

Cholestases néonatales

E. Gonzales, E. Jacquemin

Les cholestases de l’enfant, qui se présentent le plus souvent dans la période néonatale, constituent laprincipale cause d’hospitalisation dans un service d’hépatologie pédiatrique et représentent 80 % desindications de transplantation hépatique chez l’enfant. La transplantation hépatique a bouleversé lepronostic des cholestases de l’enfant avec un taux global de survie à 10 ans de 80 %. Par ailleurs, lesgènes responsables des principales cholestases génétiques ont été récemment identifiés, ce qui rend enthéorie possible un diagnostic anténatal et devrait permettre de mieux comprendre la physiopathologiede ces cholestases et de développer dans l’avenir d’autres traitements que la transplantation hépatique.Le nouveau-né est particulièrement exposé à développer une cholestase en raison de l’immaturité desmécanismes de la sécrétion biliaire. Les cholestases du nouveau-né sont particulières par leur incidencerelativement élevée (1/2 500 naissances), la grande variété de leurs causes et la gravité du pronostic d’ungrand nombre d’entre elles. L’objectif principal, devant un nouveau-né présentant un ictèrecholestatique, est d’en identifier très rapidement la cause. En particulier, Il est extrêmement important defaire le diagnostic précoce d’atrésie des voies biliaires extrahépatiques, principale cause de cholestase àcet âge, dont le pronostic dépend beaucoup de la précocité de l’intervention chirurgicale correctrice.© 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Nouveau-né ; Ictère ; Cholestase ; Atrésie des voies biliaires

Plan

¶ Diagnostic de cholestase 1

¶ Étiologie et physiopathologie 2Atrésie des voies biliaires 2Syndrome d’Alagille 3Déficit en alpha-1 antitrypsine 4Cholestases intrahépatiques progressives familiales (PFIC1-3) 4Cholestase néonatale transitoire (ou bénigne) 5Cholangite sclérosante à début néonatal 5Déficits de synthèse des acides biliaires primaires 5Mucoviscidose 6Lithiase biliaire 6

¶ Traitement 7

■ Diagnostic de cholestase [1] (Fig. 1)

L’existence d’une cholestase doit être suspectée systématique-ment chez un nouveau-né ictérique chez qui l’ictère persiste ouapparaît après 10-15 jours de vie. L’ictère cholestatiques’accompagne d’une décoloration prolongée partielle ou com-plète des selles (Fig. 2), d’urines foncées colorant les couches, etle plus souvent d’une hépatomégalie. En présence d’un ictèrenéonatal, la décoloration des selles doit être recherchée dès lespremiers jours de vie par le pédiatre de maternité. La couleurdes selles doit être appréciée sous allaitement maternel ou laitmaternisé premier âge. Le prurit n’existe pas chez le nouveau-nécholestatique et apparaît rarement avant l’âge de 4-5 mois. La

bilirubinémie est augmentée avec une prédominance de biliru-bine conjuguée et est le plus souvent associée à une augmenta-tion des phosphatases alcalines, de la gammaglutamyltransférase (GGT) et des acides biliaires dans le sang. Lorsqu’ilexiste une décoloration complète des selles et une hépatoméga-lie ferme, ou s’il existe un syndrome de polysplénie, le diagnos-tic d’atrésie des voies biliaires est très probable sur les seulesdonnées cliniques.

Les traits cliniques des ictères cholestatiques du nouveau-néles distinguent nettement des ictères à bilirubine non conjuguée(urines claires, selles colorées, pas d’hépatomégalie) qui peuventêtre prolongés au-delà du 10e jour de vie et dont l’étiologie esttrès différente. Le risque, chez un enfant nourri au sein, est deporter par excès le diagnostic d’ictère au lait de mère chez unenfant atteint d’atrésie des voies biliaires. Un autre risque estd’attribuer par excès la cholestase à une infection à cytoméga-lovirus (CMV) ou à une infection urinaire.

Il est également important de distinguer les ictères cholesta-tiques (où le temps de Quick est normal après injection paren-térale de vitamine K) des ictères par insuffisance hépatocellulairerévélant une galactosémie ou plus rarement une tyrosinémie,une intolérance héréditaire au fructose ou une hépatite viraleaiguë.

Tout nouveau-né suspect de cholestase doit recevoir, dès quepossible, une injection parentérale de 10 mg de vitamine K pourprévenir les complications hémorragiques. En cas de signeshémorragiques, du plasma frais doit être administré. Il doitensuite être orienté sans attendre vers un centre hospitalier oùune équipe médicochirurgicale expérimentée conduira lesinvestigations étiologiques et pourra prendre en charge l’enfantde manière à lui donner les meilleures chances de survie à longterme. En cas d’atrésie des voies biliaires, il faut que l’enfant soit

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confié à une équipe chirurgicale habituée à opérer au moinstrois nouveaux cas d’enfants atteints d’atrésie des voies biliairespar an [2].

Les modalités pratiques de la conduite diagnostique sontschématisées dans la Fig. 3. La crainte de méconnaître uneatrésie des voies biliaires doit être constamment présente àl’esprit. Les conditions du diagnostic étiologique se fondent surdes éléments cliniques, biologiques et radiologiques simplesdont les résultats doivent être obtenus en quelques jours. Il estcependant des cas où la cause n’est pas rapidement identifiée.Une biopsie hépatique à l’aiguille doit être alors rapidementfaite et interprétée par un pathologiste ayant l’expérience desmaladies du foie de l’enfant [3]. L’examen recherche avant toutdes signes d’obstacles sur les voies biliaires (fibrose porte,prolifération de voies biliaires et bouchon de bile dans les voiesbiliaires) (Fig. 4) et l’existence de tels signes doit conduire àdiscuter rapidement une opacification des voies biliaires(cholangiographie transpariétale, endoscopique rétrograde oulors d’une laparotomie exploratrice) qui permet de faire lapreuve de l’atrésie des voies biliaires (Fig. 5) [1, 4, 5]. L’opacifica-tion des voies biliaires peut aussi être faite d’emblée sans biopsiehépatique quand il existe une forte suspicion d’atrésie des voiesbiliaires (décoloration complète, précoce et durable des selles,hépatomégalie ferme voire dure, échographie montrant unaspect hyperéchogène triangulaire du hile hépatique, unevésicule biliaire atrophique, ou un syndrome de polysplénie).Les causes de cholestase de l’enfant qui débutent après lapériode néonatale, ainsi que leurs modalités thérapeutiques,sont rapportées dans la Fig. 6.

■ Étiologie et physiopathologieLa cholestase se définit comme l’ensemble des manifestations

dues à la diminution ou à l’arrêt du flux biliaire ou à une

anomalie de formation de la bile (Fig. 7). La cholestase peut êtresecondaire à des lésions des voies biliaires extrahépatiques,extra- et intrahépatiques, intrahépatiques, à des anomaliesmétaboliques d’origine hépatocytaire ou à des facteurs externescomme une infection bactérienne ou une nutrition parentérale.Les atteintes exclusives des voies biliaires extrahépatiques nereprésentent qu’une petite proportion (5 %) des causes decholestase néonatale. Les causes de cholestase néonatale sontrapportées dans le Tableau 1 [6-9] et les principales sont détailléesdans les paragraphes suivants [1].

Atrésie des voies biliaires [2, 10-12]

C’est la cause la plus fréquente de cholestase néonatale (uncas sur 10 000 naissances) et représente à elle seule 50 % descauses de cholestase néonatale [1]. Elle est la principale indica-tion de transplantation hépatique chez l’enfant. Elle est lerésultat d’une oblitération acquise, de cause inconnue, anté- ouimmédiatement postnatale, des voies biliaires qui touche

“ Erreurs à ne pas commettre

Quelques erreurs à éviter dans le diagnostic descholestases du nouveau-né.À la maternité :• ne pas s’inquiéter, à tort, de la couleur blanche desselles (la précocité de la décoloration des selles est unargument très important en faveur du diagnostic d’atrésiedes voies biliaires).Au cours du premier mois :• dire qu’il est « banal » qu’un ictère se prolonge au-delàdu 10e jour (l’ictère simple du nouveau-né à terme atoujours disparu à cet âge) ;• porter par excès un diagnostic d’ictère au lait de mère ;• être rassuré à tort par une courbe de croissance correcte(la croissance des enfants atteints d’atrésie des voiesbiliaires est le plus souvent normale pendant les premièressemaines) ;• fausser l’interprétation de la couleur des selles par unrégime ou un traitement inappropriés (laits synthétiques :couleur grise des selles ; fer: couleur grise ; amphotéricineorale : couleur orange) ;• être rassuré à tort par à un compte-renduéchographique décrivant une vésicule biliaire présente (laprésence d’une vésicule biliaire n’exclut pas le diagnosticd’atrésie des voies biliaires limitée aux canauxhépatiques) ;• porter par excès un diagnostic d’ « hépatite néonatale »(cette entité n’existe pas en dehors des fœtopathiesinfectieuses ou des hépatites virales postnatales dontl’agent doit absolument être identifié).

• Doit être suspectée si ictère persiste ou apparaît après 15 jours de vie et si bilirubine conjuguée > 10 % de la bilirubine totale • Ictère cholestatique : selles décolorées, urines foncées ± hépatomégalie • Suspicion de cholestase = injection parentérale de 10 mg de vitamine K (+ plasma si signes hémorragiques)

Atrésie des voies biliairesjusqu'à preuve du contraire !

Équipemédicochirurgicale

expérimentée

Figure 1. Cholestases néonatales : enquêteétiologique urgente. La crainte de méconnaîtreune atrésie des voies biliaires doit être constam-ment présente à l’esprit.

Figure 2. Selles de trois nourrissons de moins de 3 mois nourris exclu-sivement au lait maternel ou maternisé premier âge. La décolorationpartielle ou totale des selles signe la cholestase et doit faire envisagersystématiquement le diagnostic d’atrésie des voies biliaires. Chez unnouveau-né ictérique, une décoloration des selles doit être systématique-ment recherchée dès le séjour à la maternité.

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l’ensemble des voies biliaires dans 80 % des cas. Des mécanis-mes immuno-inflammatoires dirigés contre les voies biliairessont probablement impliqués [13]. Une origine génétique peutêtre évoquée en cas d’association avec un syndrome de polys-plénie (10 % des cas) [14, 15]. La découverte d’une image kystiqueliquidienne sous-hépatique sur une échographie anténatale estfortement évocatrice d’atrésie des voies biliaires et nécessite undépistage néonatal de la cholestase [16]. Une interventioncorrectrice (intervention de Kasaï) anastomosant une anseintestinale (hépato-porto-entérostomie) ou la vésicule biliaire(hépato-porto-cholécystostomie) au hile du foie permet unrétablissement du flux biliaire. Si cette intervention chirurgicaleest faite avant l’âge de 30 jours, on peut espérer que 50 % desenfants opérés seront en vie avec leur foie natif à l’âge de5 ans [2]. Avec le temps, les chances de succès de l’interventiondiminuent rapidement pour s’annuler quasiment après l’âge de4 mois. En cas d’échec de l’intervention, l’évolution se fait versla décompensation de la cirrhose et nécessite une transplanta-tion hépatique, le plus souvent entre 1 et 2 ans [10]. Tous lesefforts doivent donc tendre à faire le diagnostic d’atrésie desvoies biliaires avant l’âge de 1 mois pour tenter de réduire lenombre d’enfants qui nécessiteront une transplantation hépati-que dans les premières années de vie [11]. Cependant, même encas de rétablissement du flux biliaire, une cirrhose existe danspresque tous les cas en raison de l’atteinte associée des voiesbiliaires intrahépatiques. Ces enfants sont exposés aux compli-cations générales des cirrhoses, à la réapparition secondaire d’unictère, à des cholangites bactériennes, à une nécrose ischémiquedu foie, et une transplantation hépatique est souvent nécessaire

dans la seconde enfance ou à l’adolescence [10]. Environ 10 %des enfants ayant bénéficié de l’intervention de Kasaï sont envie avec leur foie natif à l’âge de 20 ans [12].

Syndrome d’Alagille [17, 18]

Ce syndrome représente 10 à 15 % des causes de cholestasenéonatale (un cas sur 100 000 naissances). Il est caractérisé parl’association de cinq critères majeurs : un faciès particulier (frontbombé, petit menton pointu, hypertélorisme), un embryotoxonpostérieur, des anomalies vertébrales à type de vertèbre en « ailede papillon » (Fig. 8), une sténose périphérique des branches del’artère pulmonaire et une cholestase chronique due à unepaucité des voies biliaires interlobulaires. Le diagnostic est posésur l’association d’au moins trois des cinq critères. La paucitédes voies biliaires est définie par l’absence de voie biliaire visibledans plus de 50 % des espaces portes sur une biopsie de foiecontenant au moins dix espaces portes complets (Fig. 9).L’évolution vers la cirrhose n’est pas constante et peut apparaî-tre à partir de l’adolescence [18].

Une transplantation hépatique plus précoce peut aussi êtreindiquée en cas d’ictère persistant depuis la naissance associé àdes xanthomes et un prurit sévère. La transmission se fait sur

Décoloration franche et persistante des selles

Échographie abdominaleDilatation des voies biliaires ?

Oui :- lithiase biliaire

- kyste cholédoque- autre cause extrahépatique

Non : éliminer- syndrome d'Alagille,

- mucoviscidose,- déficit alpha-1 antitrypsine

Atrésie des voies biliairesCholangite sclérosante

Résultats négatifs Biopsie

Cholangiographie

Figure 3. Arbre décisionnel. Conduite prati-que et étapes du diagnostic en cas de choles-tase néonatale.

Figure 4. Image d’obstacles sur les voies biliaires : prolifération denéoductules avec thrombi biliaires (flèches).

Figure 5. Cholangiographie transvésiculaire préopératoire dans uneatrésie des voies biliaires sans atteinte du canal cholédoque : absenced’opacification du canal hépatique commun et des voies biliaires intrahé-patiques (flèche).

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un mode autosomique dominant. Des mutations du gèneJagged 1 situé sur le chromosome 20 ont été identifiées chez70 % des patients [17]. Ce gène code une protéine qui lie unrécepteur transmembranaire (Notch) impliqué dans la différen-ciation cellulaire à des étapes précoces du développement. Undiagnostic moléculaire anténatal est maintenant disponible,mais dans deux tiers des cas les mutations sont sporadiques.

Déficit en alpha-1 antitrypsine [19]

Cette maladie, qui représente 5 à 10 % des causes de choles-tase néonatale, est transmise sur un mode autosomique récessif.Seul le phénotype PiZ est associé à une maladie du foie. EnFrance, la fréquence des homozygotes ZZ est estimée à un cassur 10 000 naissances. Seulement 15 à 20 % des enfants ZZ vontprésenter une cholestase néonatale et environ 30 % d’entre euxvont développer une cirrhose qui sera une indication à latransplantation hépatique. Il n’existe pas de manifestationspulmonaires de la maladie à l’âge pédiatrique. Le diagnostic estle plus souvent suggéré par l’absence de pic d’alpha-1 globulinessur l’électrophorèse des protéines sériques (Fig. 10) et confirmé

par le dosage pondéral d’alpha-1 antitrypsine et l’étude duphénotype et du génotype. Le gène est situé sur le chromosome14 et la différence essentielle entre la protéine normale et laprotéine mutée est une substitution acide glutamique-lysine enposition 342 de la séquence d’acides aminés. Un diagnosticprénatal de la maladie est disponible. L’atteinte hépatiquepourrait être due à une absence de dégradation de l’alpha-1 antitrypsine dans le réticulum endoplasmique.

Cholestases intrahépatiques progressivesfamiliales (PFIC1-3) [20-22]

Les maladies du foie regroupées sous cette appellationcorrespondent à un groupe hétérogène d’entités, initialementreportées sous le nom de Maladie de Byler, qui représentent10 % des causes de cholestase néonatale (un cas sur 100 000naissances) et qui ont été récemment démembrées. Il s’agitd’une cholestase de transmission autosomique récessive,d’origine hépatocellulaire et évoluant vers l’insuffisance hépato-cellulaire souvent avant l’adolescence. Dans les deux premierstypes (PFIC1, PFIC2), la cholestase est caractérisée par un débutsouvent néonatal, un prurit féroce au bout de quelques mois, etune activité sérique toujours normale de la GGT. La PFIC1 estdue à une mutation du gène FIC1, situé sur le chromosome 18,dont la fonction n’est pas précisément connue [23]. La PFIC2 estdue à une mutation du gène BSEP, situé sur le chromosome 2,qui code le transporteur canaliculaire impliqué dans la sécrétionbiliaire des acides biliaires [24, 25]. Par opposition aux deuxpremières, la PFIC3 débute souvent plus tard dans la vie et estsouvent compliquée par l’apparition d’hypertension portale etd’insuffisance hépatocellulaire plus tardive [26, 27]. Elle estcaractérisée par un prurit inconstant et modéré, une activitésérique élevée de la GGT et une prolifération ductulaire malgrédes voies biliaires normales. Les patients ont des mutations dugène MDR3, situé sur le chromosome 7, qui code le transpor-teur canaliculaire responsable de la sécrétion biliaire desphospholipides. Un diagnostic moléculaire anténatal des PFICest possible. Le traitement de référence reste la transplantation

DilatéesCholangiographie

Chirurgie

AnormalesCholangitesclérosante

NormalesPFIC3

Cholangite auto-immune

Déficit de synthèsedes acides biliaires primaires

AlagilleAlpha-1 antitrypsine

MucoviscidoseToxique

Biopsie hépatiqueobstacle ?

Oui :Cholangiographievoies biliaires ?

Causesextrahépatiques

NormalePrurit ?

PFIC 1 et 2BRIC

ToxiqueHépatite A

Non Oui

Augmentée

Échographie abdominalevoies biliaires ?

Non dilatéesGamma - GT sérique ?

Figure 6. Arbre décisionnel. Conduite pratique et étapes du diagnostic en cas de cholestase débutant après la période néonatale. Gamma-GT :gammaglutamyl transférase ; PFIC : cholestases intrahépatiques progressives familiales ; BRIC : cholestase intrahépatique récurrente bénigne.

Cholestase

Diminution du flux biliaire

Absence d'acides biliairesdans l'intestin

Malabsorption des graisseset des vitamines ADEK

Lésionshépatocytaires

Rétention d'acides biliairesdans le foie et le sang

Prurit

Figure 7. Conséquences de la cholestase.

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hépatique mais certains enfants atteints de PFIC peuventbénéficier d’un traitement par l’acide ursodésoxycholique oud’une dérivation biliaire externe [28-30].

Cholestase néonatale transitoire(ou bénigne) [31]

Elle représente 5 à 10 % des causes. Son évolution estspontanément favorable et son origine est probablementmultifactorielle. Elle pourrait avoir un mécanisme initialrésultant de la conjonction d’une souffrance fœtale aiguë ouchronique entraînant une ischémie ou une hypoxie hépatiqueet de l’immaturité de la sécrétion biliaire [32] en cas de préma-turité. Il s’agit d’un diagnostic d’élimination qui ne peut êtreretenu qu’après avoir éliminé les autres causes de cholestasenéonatale et si le contexte est évocateur. Un déficit hétérozygotede MDR3 ou BSEP pourrait représenter une prédispositiongénétique [27, 33].

Cholangite sclérosante à début néonatal [34]

Le diagnostic repose sur l’opacification des voies biliaires(Fig. 11). Après plusieurs mois d’ictère cholestatique, l’évolutionse fait vers une régression spontanée de l’ictère avec persistancedes signes biologiques de cholestase et présence d’une cirrhosequi se décompense au bout de quelques années et nécessite unetransplantation hépatique. Il est possible qu’un traitement parl’acide ursodésoxycholique puisse avoir un effet bénéfique sur

l’évolution de la maladie. Il s’agit peut-être d’une maladiegénétique autosomique récessive car quelques observations decas familiaux sont connues [35].

Déficits de synthèse des acides biliairesprimaires [36]

Les déficits de synthèse des acides biliaires primaires [37-40]

sont des maladies de transmission autosomique récessive quiétaient confondues avec les PFIC et représentent maintenant desentités bien caractérisées sur le plan clinique et moléculaire.Elles relèvent d’un traitement par l’acide cholique. Deux déficitsenzymatiques principaux de la voie de synthèse des acidesbiliaires primaires à partir du cholestérol, transmis sur un modeautosomique récessif et responsables de cholestase chronique,ont été décrits. Le mieux connu est le déficit en 3b-hydroxy-C27-stéroïde déshydrogénase/isomérase, caractérisé par l’absencede prurit, une activité sérique normale de la GGT, et un tauxsérique effondré d’acides biliaires primaires. Le diagnostic estfait par l’analyse urinaire, en spectrométrie de masse, desmétabolites anormaux des acides biliaires qui s’accumulent enamont du déficit enzymatique de la voie de synthèse des acidesbiliaires. Il est vraisemblable que la cholestase et l’atteintehépatique sont secondaires à la fois à l’absence d’acides biliairesprimaires indispensables à la formation et à la sécrétion de labile, et à l’accumulation des acides biliaires atypiques en amontdu déficit enzymatique.

Tableau 1.Étiologie des cholestases du nouveau-né.

Siège de la lésion Nature de la maladie

Voies biliaires extrahépatiques (5 % des cas) Lithiase de la voie biliaire principale

Perforation spontanée des voies biliaires [6]

Sténose congénitale

Dilatation congénitale (kyste du cholédoque)

Tumeur

Voies biliaires extra- et intrahépatiques (47,5 % des cas) Atrésie des voies biliaires*

Cholangite sclérosante

Intrahépatique (voies biliaires ou hépatocyte)(47,5 % des cas)

Infections

- fœtopathies

- (CMV, toxoplasmose, syphilis, rubéole)

- infection bactérienne périnatale

- infection urinaire postnatale (Escherichia coli)

Paucité des voies biliaires

- syndrome d’Alagille

- non syndromiques

Maladies récessives autosomiques

- déficit en alpha-1 antitrypsine

- mucoviscidose

- Niemann-Pick type C

- maladie de Gaucher

- maladies peroxysomales

- cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC1-3))

- déficit de synthèse des acides biliaires primaires

- déficit de synthèse du cholestérol

- déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale**

-déficit en citrine [7]

Cholestase néonatale transitoire (bénigne)***

Divers

- déficit en cortisol (insuffisance surrénale, déficit ACTH) [8]

- angiome

- alimentation parentérale exclusive prolongée [9]

- posthémolyse (bile épaisse)

CMV : cytomégalovirus ; ACTH : adrenocorticotrophic hormone. * : cause la plus fréquente de cholestase néonatale ; ** : mode de transmission qui n’est pas toujoursautosomique récessif ; *** : origine multifactorielle probable : prématurité (immaturité de la sécrétion biliaire), ischémie ou hypoxie hépatiques (retard de croissance intra-utérin, souffrance périnatale, entérocolite), infections bactériennes, alimentation parentérale exclusive.

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Mucoviscidose [41]

Cette maladie de transmission autosomique récessive estexceptionnellement révélée par une cholestase néonatale [42]. Lediagnostic est rapidement fait à l’aide du dosage de la trypsineimmunoréactive, du test de la sueur et de la recherche demutations du gène CFTR localisé sur le chromosome 7. Unecirrhose peut apparaître chez 5 à 25 % des enfants et le risqueaugmente avec l’âge. L’atteinte hépatique est principalement laconséquence d’une obstruction des voies biliaires par un mucusanormal secondaire au défaut de sécrétion du chlore, par lescellules épithéliales des voies biliaires, due à la protéine CFTRanormale. Il est possible qu’un traitement par l’acide ursodé-soxycholique puisse avoir un effet bénéfique sur l’évolution dela maladie [43].

Lithiase biliaire [44]

Il s’agit de lithiase de nature pigmentaire, composée de selscalciques insolubles de bilirubine non conjuguée. Les circons-tances de découverte sont le plus souvent un ictère cholestati-que et/ou un épisode de décoloration des selles, parfois des

douleurs abdominales ou des vomissements, rarement des signesinfectieux témoignant d’une cholangite ou d’une cholécystite.L’échographie confirme le diagnostic. Une opacification desvoies biliaires est indiquée en cas de suspicion de lithiase de lavoie biliaire principale. Cela permet d’éliminer une éventuelleanomalie anatomique des voies biliaires et offre la possibilitéd’un geste thérapeutique. Des facteurs favorisants ont étérapportés (infection, déshydratation, nutrition parentérale,hémolyse) mais dans environ 50 %, aucune cause favorisanten’est retrouvée (lithiase primitive). En cas de lithiase vésiculaireisolée, l’élimination biliaire spontanée est fréquente. Tant que lalithiase reste asymptomatique, une simple surveillance échogra-phique est proposée. Une cholécystectomie est indiquée en casde complications (douleurs récidivantes, cholécystite aiguë). Encas de lithiase de la voie biliaire principale, une éliminationspontanée peut être observée. En l’absence de complicationinfectieuse, on préconise une surveillance clinique et biologiquependant 1 à 2 semaines. Si les selles ne se recolorent pas etl’ictère ne régresse pas, ou d’emblée en présence d’une cholan-gite, la levée de l’obstacle s’impose. La cholangiographiepercutanée associée au drainage et lavage des voies biliairespermet de lever l’obstacle dans au moins 80 % des cas. Lacholécystectomie de première intention n’est pas indiquée etdoit être faite en cas d’échec de la radiologie interventionnelle,cela d’autant plus que la récidive de la lithiase biliaire primitiveest exceptionnelle.

Figure 8. Radiographie du rachis dorsal de face : vertèbres en « ailes depapillon » (flèches) caractéristiques du syndrome d’Alagille.

Figure 9. Image de paucité des voies biliaires : espace porte sans voiebiliaire interlobulaire et contenant une artère (A) et une veine (V).

Déficit en alpha-1 antitrypsineÉlectrophorèse des protidesnormale

Pic d'alpha-1 globulines Absence de picd'alpha-1 globulines

A B

Figure 10.A, B. Électrophorèse des protides sériques et déficit en alpha-1 antitryp-sine. L’absence de pic d’alpha-1 globulines évoque le diagnostic, qui estconfirmé par le dosage sérique de l’alpha-1 antitrypsine, et le phénoty-page (phénotype ZZ) ou le génotypage.

Figure 11. Cholécystographie transhépatique dans une cholangitesclérosante néonatale : perméabilité des voies biliaires extrahépatiquesavec des voies biliaires intrahépatiques rares et irrégulières (flèches).

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■ TraitementUn traitement symptomatique est toujours nécessaire. Tout

enfant suspect de cholestase doit recevoir, dès que possible, uneinjection parentérale de 10 mg de vitamine K pour prévenir lescomplications hémorragiques. Une prise en charge nutrition-nelle est indispensable et des vitamines liposolubles A, D, E etK sont données par voie intramusculaire si l’ictère persiste. Untraitement par la rifampicine permet souvent de contrôler leprurit [45]. Une alimentation hypercalorique enrichie en trigly-cérides à chaîne moyenne et dextrine maltose doit rapidementêtre proposée, éventuellement complétée par une alimentationentérale continue nocturne (sonde nasogastrique) en cas decroissance insuffisante. Dans les cas extrêmes de dénutrition, enparticulier chez les enfants atteints d’atrésie des voies biliairesdécompensée, il peut être nécessaire de débuter une nutritionparentérale en attendant la transplantation hépatique.

Le traitement spécifique des principales causes de cholestasenéonatale a déjà été abordé dans les paragraphes précédents. Ence qui concerne les causes les plus rares : une dilatation desvoies biliaires en échographie conduit à une cholécystographietranshépatique éventuellement associée à une interventionchirurgicale en cas de kyste du cholédoque [46]. Un traitementspécifique doit être utilisé pour la toxoplasmose congénitale, lasyphilis congénitale, une insuffisance surrénale, ou une infec-tion urinaire. Dans l’avenir, la thérapie cellulaire, génique oupharmacologique ciblée pourra peut-être représenter unealternative à la transplantation hépatique pour certainescholestases comme les PFIC [21, 47, 48].

La surveillance ultérieure comporte :• la vaccination contre les virus des hépatites A et B, l’organi-

sation de la transplantation hépatique pour les enfantsatteints d’une maladie menaçant d’une évolution rapide versune cirrhose ou une insuffisance hépatocellulaire (atrésie desvoies biliaires, cholestases intrahépatiques progressivesfamiliales, cholangite sclérosante, déficit en alpha-1 antitrypsine) ;

• l’identification des maladies pour lesquelles la transplantationhépatique est contre-indiquée (Niemann-Pick type C, maladiedes peroxysomes, maladie de Gaucher, déficit de synthèse ducholestérol) [49-52] ou doit être discutée avec précaution(déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale limitée aufoie) [53, 54] ;

• la mise en place des conditions d’un conseil génétique etd’un éventuel diagnostic anténatal en cas de grossesselorsqu’il est disponible ; le contrôle de la guérison sansséquelle hépatique des cholestases néonatales transitoires, desfœtopathies, des kystes du cholédoque et des lithiasesbiliaires.

■ Références[1] Jacquemin E, Bernard O. Diagnostic des cholestases du nouveau-né.

Mt Pédiatrie 1998;1:357-64.[2] Chardot C. Treatment for biliary atresia in 2003. J Pediatr

Gastroenterol Nutr 2003;37:407-8.[3] Hadchouel M, Fabre M. Diagnostic histologique d’une cholestase

néonatale. Ann Pathol 1995;15:357-64.[4] Treem WR, Grant EE, Barth KH, Kremers PW. Ultrasound guided

percutaneous cholecystocholangiography for early differentiation ofcholestatic liver disease in infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1988;7:347-52.

[5] Wilkinson MK, Mieli-Vergani G, Ball C, Portmann B, Mowat AP.Endoscopic retrograde cholangiopancreatography in infantilecholestasis. Arch Dis Child 1991;66:121-3.

[6] Davenport M, Heaton ND, Howard ER. Spontaneous perforation of thebile ducts in infants. Br J Surg 1991;78:1068-70.

[7] Tazawa Y, Kobayashi K, Abukawa D, Nagata I, Maisawa S,Sumazaki R, et al. Clinical heterogenity of neonatal intrahepaticcholestasis caused by citrin deficiency: case reports from 16 patients.Mol Genet Metab 2004;83:213-9.

[8] Leblanc A, Odievre M, Hadchouel M, Gendrel D, Chaussain JL,Rappaport R. Neonatal cholestasis and hypoglycemia: possible role ofcortisol deficiency. J Pediatr 1981;99:577-80.

[9] Chen CY, Tsao PN, Chen HL, Chou HC, Hsieh WS, Chang MH.Ursodeoxycholic acid (UDCA) therapy in very-low-birth-weightinfants with parenteral nutrition-associated cholestasis. J Pediatr 2004;145:317-21.

[10] Fouquet V,AlvesA, Branchereau S, Grabar S, Debray D, Jacquemin E,et al. Long-term outcome of pediatric liver transplantation for biliaryatresia: a 10 year follow-up in a single center. Liver Transpl 2005;11:152-60.

[11] Bernard O. Plaidoyer pour le diagnostic précoce de l’atrésie des voiesbiliaires. Arch Pediatr 1995;2:937-9.

[12] Lykavieris P, Chardot C, Sokhn M, Gauthier F, Valayer J, Bernard O.Outcome in adulthood of biliary atresia: a study of 63 patients whosurvived for over 20 years with their native liver. Hepatology 2005;41:366-71.

[13] Carvalho E, Liu C, Shivakumar P, Sabla G, Aronow B, Bezzera JA.Analysis of the biliary transcriptome in experimental biliary atresia.Gastroenterology 2005;129:713-7.

[14] Jacquemin E, Cresteil D, Raynaud N, Hadchouel M. CFC1 gene muta-tion and biliary atresia with polysplenia syndrome. J PediatrGastroenterol Nutr 2002;34:326-7.

[15] Schön P, Tsuchiya K, Lenoir D, Mochizuki T, Guichard C, Takai S, et al.Identification, genomic organization, chromosomal mapping and muta-tion analysis of the human INV gene, the ortholog of a murine geneimplicated in left-right axis development and biliary atresia. Hum Genet2002;110:157-65.

[16] Hasegawa T, Sasaki T, Kimura T, Sawai T, Nose K, Kamata S, et al.Prenatal ultrasonographic appearance of type IIId (uncorrectabletype with cystic dilatation) biliary atresia. Pediatr Surg Int 2002;18:425-8.

[17] Crosnier C, Driancourt C, Raynaud C, Dhorne-Pollet S, Pollet N,Bernard O, et al. Mutations in JAGGED1 gene are predominantlysproradic in Alagille syndrome. Gastroenterology 1999;116:1141-8.

[18] Lykavieris P, Hadchouel M, Chardot C, Bernard O. Outcome of liverdisease in children withAlagille syndrome: a study of 163 patients. Gut2001;49:431-5.

[19] Marcus N, Teckman JH, Perlmutter DH. a1-antitrypsin deficiency:from genotype to childhood disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr1998;27:65-74.

[20] Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis: geneticbasis and treatment. In Pediatric liver. Clin Liver Dis 2000;4:753-63.

[21] Baussan C, Cresteil D, Gonzales E, Raynaud N, Dumont M, Bernard O,et al. Genetic cholestatic liver diseases: the example of progressivefamilial intrahepatic cholestasis and related disorders. ActaGastroenterol Belg 2004;67:179-83.

[22] Van Mil SW, Houwen RH, Klomp LW. Genetics of familial intrahepaticcholestasis syndromes. J Med Genet 2005;42:449-63.

[23] Klomp LW, Vargas J, van Mil SW, Pawlikowska L, Strautnieks SS, vanEijk MJ, et al. Characterization of mutations in ATP8B1 associatedwith hereditary cholestasis. Hepatology 2004;40:27-38.

[24] Strautnieks SS, Bull LN, Knisely AS, Kocoshis SA, Dahl N, Arnell H,et al. A gene encoding a liver-specific ABC transporter is mutatedin progressive familial intrahepatic cholestasis. Nat Genet 1998;20:233-8.

[25] Jansen PL, Strautnieks SS, Jacquemin E, Hadchouel M, Sokal EM,Hooiveld JG, et al. Hepatocanalicular bile salt export pump deficiencyin patients with progressive familial intrahepatic cholestasis.Gastroenterology 1999;117:1370-9.

[26] Jacquemin E, de Vree JL, Cresteil D, Sokal EM, Sturm E, Dumont M,et al. The wide spectrum of multidrug resistance 3 deficiency: fromneonatal cholestasis to cirrhosis of adulthood. Gastroenterology 2001;120:1448-58.

[27] Jacquemin E. Role of multidrug resistance 3 deficiency in pediatric andadult liver disease: one gene for three diseases. Semin Liver Dis 2001;21:551-62.

[28] Soubrane O, Gauthier F, Devictor D, Bernard O, Valayer J, Houssin D,et al. Orthotopic liver transplantation for Byler disease. Transplanta-tion 1990;50:804-6.

[29] Jacquemin E, Hermans D, MyaraA, Habes D, Debray D, Hadchouel M,et al. Ursodeoxycholic therapy in pediatric patients with progressivefamilial intrahepatic cholestasis. Hepatology 1997;25:519-23.

[30] Kalicinski PJ, Ismail H, Jankowska I, Kaminski A, Pawlowska J,Drewniak T, et al. Surgical treatment of progressive familialintrahepatic cholestasis: comparison of partial external biliary diver-sion and ileal bypass. Eur J Pediatr Surg 2003;13:307-11.

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7Pédiatrie

[31] Jacquemin E, Lykavieris P, Chaoui N, Hadchouel M, Bernard O.Transient neonatal cholestasis: origin and outcome. J Pediatr 1998;133:563-7.

[32] Jacquemin E. Développement et physiopathologie de la sécrétionbiliaire. Arch Fr Pediatr 1992;49:741-8.

[33] Hermeziu B, Sanlaville D, Girard M, Léonard C, Lyonnet S,Jacquemin E. Heterozygous bile salt export pump deficiency: a possi-ble genetic predisposition to transient neonatal cholestasis. J PediatrGastroenterol Nutr 2006;42:114-6.

[34] Debray D, Pariente D, Urvoas E, Hadchouel M, Bernard O. Sclerosingcholangitis in children. J Pediatr 1994;124:49-56.

[35] Hadj-Rabia S, Baala L, Vabres P, Hamel-Teillac D, Jacquemin E,Fabre M, et al. Claudin-1 gene mutations in neonatal sclerosingcholangitis associated with ichthyosis: a tight junction disease.Gastroenterology 2004;127:1386-90.

[36] Balistreri WF. Inborn errors of bile acid biosynthesis and transport:Novel form of metabolic liver diseases. Gastroenterol Clin North Am1999;28:145-72.

[37] Jacquemin E, Setchell KD, O’Connell NC, Estrada A, Maggiore G,Schmitz J, et al. A new cause of progressive intrahepatic cholestasis:3ß-hydroxy-C

27-steroid dehydrogenase/isomerase deficiency. J Pediatr

1994;125:379-84.[38] Cheng JB, Jacquemin E, Gerhardt M, Nazer H, Cresteil D, Heubi JE,

et al. Molecular genetics of 3 beta-hydroxy-delta5-C27-steroidoxidoreductase deficiency in 16 patients with loss of bile acid synthesisand liver disease. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1833-41.

[39] Gonzales E, Cresteil D, Baussan C, Gerhardt MF, Dabadie A,Jacquemin E. Gene analysis in delta4-oxosteroid 5beta-reductasedeficiency: evidence for primary genetic defect. J Hepatol 2004;40:715-9.

[40] Setchell KDR, Schwarz M, O’Connell NC, Lund EG, Davis DL,Lathe R, et al. Identification of a new inborn error in bile acid synthesis:mutation of the oxysterol 7a-hydroxylase gene causes severe neonatalliver disease. J Clin Invest 1998;102:1690-703.

[41] Feranchak AP, Sokol RJ. Cholangiocyte biology and cystic fibrosisliver disease. Semin Liver Dis 2001;21:471-88.

[42] Lykavieris P, Bernard O, Hadchouel M. Neonatal cholestasis as thepresenting feature in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1996;75:67-70.

[43] Colombo C, Battezzati PM, Podda M, Bettinardi N, Giunta A.Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis: adouble-blind multicenter trial. The italian group for the study ofursodeoxycholic acid in cystic fibrosis. Hepatology 1996;23:1484-90.

[44] Debray D, Pariente D, Gauthier F, Myara A, Bernard O. Cholelithiasisin infancy: a study of 40 cases. J Pediatr 1993;122:385-91.

[45] Cynamon HA, Andres JM, Iafrate RP. Rifampin relieves pruritus inchildren with cholestatic liver disease. Gastroenterology 1990;98:1013-6.

[46] Schroeder D, Smith L, Prain HC. Antenatal diagnosis of choledocalcyst at 15 weeks’ gestation: etiologic implications and management.J Pediatr Surg 1989;24:936-8.

[47] de Vree JM, Ottenhoff R, Bosma PJ, Smith AJ, Aten J, Oude-Elferink RP, et al. Correction of liver disease by hepatocyte transplan-tation in a mouse model of progressive familial intrahepatic cholestasis.Gastroenterology 2000;119:1720-30.

[48] Sokal EM, Smets F, Bourgois A, van Maldergen L, Buts JP, Reding R,et al. Hepatocyte transplantation in a 4-year-old girl with peroxisomalbiogenesis disease: technique, safety, and metabolic follow-up. Trans-plantation 2003;76:735-8.

[49] Vanier MT, Millat G. Niemann-Pick disease type C. Clin Genet 2003;64:269-81.

[50] Wanders RJ. Peroxisomal disorders: clinical, biochemical andmolecular aspects. Neurochem Res 1999;24:565-80.

[51] Barbier C, Devisme L, Dobbelaere D, Noizet O, Nelken B, Gottrand F.Neonatal cholestasis and infantile Gaucher disease: a case report. ActaPaediatr 2002;91:1399-401.

[52] Rossi M, Vajro P, Iorio R, Battgliese A, Brunetti-Perri N, Corso GN,et al. Characterization of liver involvement in defects of cholesterolbiosynthesis: long-term follow-up and review. Am J Med Genet A 2005;132:144-51.

[53] Rotig A, Cormeir V, Rustin P, Munnich A. Présentation clinique desmaladies mitochondriales. Méd Thér 1995;1:465-75.

[54] Goncalves I, Hermans D, Chretien D, Rustin P, Munnich A,Saudubray JM, et al. Mitochondrial respiratory chain defect: a newetiology for neonatal cholestasis and early liver insufficiency. J Hepatol1995;23:290-4.

Pour en savoir plus

Observatoire français de l’atrésie des voies biliaires:www.orpha.net/nestasso/OFAVB/.

E. Gonzales ([email protected]).E. Jacquemin.Service d’hépatologie pédiatrique, Centre de référence de l’atrésie des voies biliaires, département de pédiatrie, Centre hospitalier universitaire de Bicêtre,78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre cedex, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Gonzales E., Jacquemin E. Cholestases néonatales. EMC (Elsevier SAS, Paris), Pédiatrie, 4-060-A-15, 2006.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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