Les suivis de cohorte dans l’étude du paludisme : place dans les études épidémiologiques et exemples comparés

Les suivis de cohorte Les suivis de cohorte

dans ldans l’é’étude du paludisme:tude du paludisme:

Laurence Marrama RakotoarivonyUnité des Maladies EmergentesInstitut Pasteur de Guadeloupe

Atelier Paludisme ---- Institut Pasteur de Madagascar ---- 19 février au 31 mars 2007

Place dans les Place dans les éétudes tudes éépidpidéémiologiques miologiques

Exemples comparExemples comparéés s

Place des suivis de cohorte dans les études épidémiologiques

Les études épidémiologiques

Particularités de l’étude du paludisme

Partie I

Les Les éétudes tudes éépidpidéémiologiques (1/13)miologiques (1/13)

rechercher une ASSOCIATION entre

une EXPOSITION (agent étiologique ou facteur de risque/protecteur)

et une MALADIE (ou infection)

Objectif


Classification À visée descriptive / explicative

Longitudinales / transversales

D’observation / expérimentale

Evaluation (représentativité +) <> Mécanisme (représentativité -)

Film <> photographie

Contrôle exposition - <> Contrôle exposition +


Types d’étude Transversale

Cohorte

Cas-témoin


Exemple On veut étudier la drépanocytose chez les enfants dans une population X:

distribution, facteurs de risques et complications qu’elle entraîne.

On réalise les études suivantes:

A. Détection de la drépanocytose à la naissance et examen clinique et biologique annuel chez les enfants détectés

B. Détection de la drépanocytose chaque année dans une classe de primaire et examen médical

C. Détection de la drépanocytose chez des enfants présentant une dyspnée d’effort


Caractéristiques Place dans les classificationsCritère d’inclusion & output recherchéNb de facteurs d’exposition et de maladies étudiésParamètres mesurablesAvantages & inconvénientsPrincipal intérêt et exemplesSchématisation


Desc/explic Long/transv

Cas-témoin

Cohorte

Transversale

Obs/experType d’étude

Desc/explic

Desc/explic

Explicative

Transversale

Longitudinale

Longitudinale

Observation

Obs/exper

Observation


Inclusion Output

Cas-témoin

Cohorte

Transversale

Type d’étude

Aucun statut

Exposé (O/N)

Malade (O/N)

Malade (O/N)

Exposé (O/N)

Exposé & malade


Nb exposition Nb maladies

Cas-témoin

Cohorte

Transversale

Type d’étude

Plusieurs

1 (+/- plusieurs)

Plusieurs

Plusieurs

Plusieurs

1


Paramètres mesurables

Cas-témoin

Cohorte

Transversale

Type d’étude

Fréquence d’expositionPrévalence (« fréquence de maladie »)

PrévalenceTaux d’incidence (« débit de maladie »)Délai

Fréquence d’expositionDélai


Avantages Inconvénients

Cas-témoin

Cohorte

Transversale

Type d’étude

Facile/vite/écono

Vrai RR++ Exposition rareRelation temporelle

++ Maladie rareVite/écono

Mesure simultanée de E et MMaladie en cours / passéeE: pb mémoris / M: pb labilitéMesures Individus ≠ (séries)

E: variable / M: pb des PDVDifficile/long/cherEthique (observation/intervent)

OR RRM&E: biais (mémorisation …)


Intérêt Exemples

Cas-témoin

Cohorte

Transversale

Type d’étude

Exploratoire

Effets d’1 exposition

Causes d’1 maladie

Enquêtes paludométriques

Paludisme et grossesseRepositivationSuivis thérapeutiques

Paludisme grave/simple


Transversale

Cohorte

Exposition Maladie

Cas-témoin

Schématisation


Exemple On veut étudier la drépanocytose chez les enfants dans une population X:

distribution, facteurs de risques et complications qu’elle entraîne.

On réalise les études suivantes:

A. Détection de la drépanocytose à la naissance et examen clinique et biologique annuel chez les enfants détectés

B. Détection de la drépanocytose chaque année dans une classe de primaire et examen médical

C. Détection de la drépanocytose chez des enfants présentant une dyspnée d’effort

Cohorte

Transversale

Cas-témoin

ParticularitParticularitéés de ls de l’é’étude du paludisme (1/5)tude du paludisme (1/5)

Maladie à durée d’incubation « moyenne »– Courte / cancers, maladies cardio-vasculaires– Longue / TIAC, intoxications

Maladie à transmission vectorielle (cycle)

Délais : événement – maladie

Caractéristiques

Délai Phases (durée)IndividuIntroduction d’1 vecteur infecté

Introduction d’1 sujet infecté

Introduction d’1 sujet infecté

Délais entre exposition et maladie


Non infecté

Piqûre vecteur

Infection

Piqûre infectée

Clinique

Repas sanguinPonte (2-3j)Emergence (10-21j)Repas (2j)

Incubation extrinsèque

Phase pré-érythrocytaire

Incubation

0 à 3 jours

14 à 26 jours

7 à 35 jours

8 à 15 jours

8 à 30 jours

1er cas : 1 sem – 1 mois

1er cas :2 sem – 2 mois

/ Pop

Effet population :1 mois – 3 mois

Précis d’entomologie médicale et vétérinaire, F. Rodhain et C. Perez, éd. Maloine


Maladie à durée d’incubation « moyenne »– Courte / cancers, maladies cardio-vasculaires– Longue / TIAC, intoxications

Maladie à transmission vectorielle (cycle)

Délais : événement – maladie

Maladie induisant une prémunition

Caractéristiques (suite)

1. Séparation importante ds le temps: exposition – maladie

2. Exposition qui fluctue dans le temps

3. Pas de marqueur/confirmation de l’exposition individuelle

4. Répétition possible des épisodes palustre chez un sujet

5. Pas de marqueur du nombre d’épisodes palustres passés

Conséquences


Effet limitant sur les études

M pas marqueur nbre

M plusieurs épisodes

E pas marqueur indiv

E variable

Transversale Cohorte

Séparation E-M

Cas-témoinFacteurs


+++ +/- ++

+++ - +/-

- +++ ++

+/- - ++

+++ - -

Exemples comparés de suivi de cohorte : Dielmo & Ndiop et Gouye Kouly

Objectifs

Principe général

Equipes pluridisciplinaires

Partie II


Mise en placeSituation géographiqueProtocolePersonnelBase de données - extraction

Partie II


Résultats: données du suivi de baseRésultats: définition de l’accès palustrePrincipaux autres résultats obtenusDiscussion: avantages, contraintes,

limites

Partie II

Objectifs des suivis de cohorte (1/2) Objectifs des suivis de cohorte (1/2)

Etudier, en zone d’endémie palustre, les interactions entomologiques, parasitologiques, immunologiques et cliniques (histoire naturelle du paludisme), afin de mieux comprendre les mécanismes de l’acquisition de la prémunition anti-palustre et de mettre au point un vaccin antipaludique.

Pour pouvoir comparer 2 contextes de transmission différents, le suivi de Ndiop a été entrepris dans un 2ème temps.

Cohorte de Dielmo & Ndiop

Objectifs des suivis de cohorte (2/2) Objectifs des suivis de cohorte (2/2)

Etudier, en zone de transmission saisonnière du paludisme, le rôle de la salive de moustique (réaction immunitaire à la piqûre non infectée) et de l’allergie dans le démarrage de latransmission (production de gamétocytes) et la morbiditépalustre.

Cohorte de Gouye Kouly

Principe gPrincipe géénnééral des suivis de cohorteral des suivis de cohorte

Dielmo, Ndiop, Gouye KoulySur la base d’un suivi longitudinal, prospectif et quasi exhaustif

Rechercher et contrôler un grand nombre de variables « explicatives »Intervenant à toutes les étapes du cycle parasitaireÉtudiées chez les mêmes sujets

Multidisciplinarité – Suivi intensif – Ajustement des analysesCaractéristiques principales sont :

Equipe pluridisciplinaires Equipe pluridisciplinaires

Clin

Clinique

Morbidité / mortalité

ImmunO

Immuno

Infection palustre

Parasito

Parasito

Piqûre infectée

Entomo

Entomo

Piqûre de vecteur

*

*

*Epidémiologie

Immuno

Epidémiologie

Population non infectée

GOUYE KOULYDIELMO & NDIOP

Mise en place des suivis de cohorte (1/5)Mise en place des suivis de cohorte (1/5)

Dielmo

Ndiop

Mis en place en 1990 (IPD, IRD, IPP)Enquêtes paludométriques dans nombreux villagesDielmo: indices paludométriques « ANORMALEMENT » élevésChoisi car cycle présent toute l’annéePossibilité d’hébergement à proximité du village

Mis en place en 1993Proximité de DielmoIndices paludométriques « moyens » pour la zoneTransmission saisonnière

Mis en place en 2004 - 2006

Transmission strictement saisonnière démarrage de la transmissionContexte rural

Proximité de Dakar (distance + axe routier) études immunologiques

Présence d’une case de santé prise en charge des maladesCollaboration du personnel du centre médical de référence Eloignement relatif d’un poste de santé/centre de santé/hôpital

Population autour de 500 habitants budget de prise en chargeParticipation volontaire de la population

Gouye Kouly : recherche du site (3 mois)


Gouye Kouly : Rayon de 30 km / Thiès


Gouye Kouly : Cartographie centres santé


Gouye Kouly : caractéristiques villages

Bokr

KabaGouye Kouly


15°

14°

13°

16° N

DAKAR

17° W 16° 15° 14° 13° 12°

Dielmo

Ndiop

Gouye KoulyZone sahélienne

Zone sahélo-soudanienne

Zone soudano-guinéenne

Mauritanie

Mali

Guinée

Gambie

Situation gSituation gééographiqueographique des sitesdes sites

Protocoles de suivi des cohortes (1/5)Protocoles de suivi des cohortes (1/5)

1 dispensaire (24/24h ; 7/7j) : passif1-3 visites/j dans concession (absence, santé) : actifCaptures entomologiques hebdomadairesSuivi moustiquaire mensuel (covariable)1 GE sys + 1 prélèv. capillaire mensuels (parasito / immuno)1 prélèvement veineux annuel (immunologie)Recueil des urines (contrôle des médicaments)

1) Suivi systématique

Dielmo & Ndiop

1 fiche de consultation1 goutte épaisse pour diagnostic (+ 2 GE référence)1 traitement sous contrôle médical 1 prélèvement capillaire (parasito)1 suivi de la température pendant 7 jours1 suivi de la parasitémie (+/-J2, J4, J7)

2) En cas de fièvre (≥ 38°C)

Dielmo & Ndiop


1 case de santé (dans le village) : passif1-3 visites/j dans concession (absence, santé) : actifCaptures entomologiques mensuelles toute l’année Captures entomologiques hebdomadaires pendant 8 sem1 GE/sem pendant 8 sem début de transmission (para/ento)1 GE 2 fois/an en transversal (parasito / entomo)2 prélèvement veineux annuels (sous-cohorte immuno)

1) Suivi systématiqueGouye Kouly


Remplissage du registre de la case de santé1 fiche d’épisode pathologique1 goutte épaisse pour diagnostic (+ 1 GE référence)Si GE négative suivi fièvre (GE pendant 2j)

TTT à la case de santé / référence Kaba

2) En cas de fièvre (≥ 38°C)

Gouye Kouly


Gouye Kouly

1 traitement (recom. nationales) sous contrôle médicalSuivi de tolérance : vomissement, prurit (3j)1 sous-cohorte: suivi efficacité thérapeutique (OMS modif)

1 prélèvement veineux (tests vitro, souches)GE + clinique: J1,J2,J3,J7,J14,J28,J42 + si symptTTT 2ème ligne si échec

3) En cas d’accès palustre confirmé


Personnel assurant le suivi (1/2)Personnel assurant le suivi (1/2)

Dielmo & Ndiop4 médecins2 infirmiers7 enquêteurs1 technicien supérieurcaptureurs de moustiques+ 2 techniciens 1 sem./mois

Gouye Kouly1 ASC (villageoise)2 infirmières3 enquêtrices1 technicien lecteur de lamescaptureurs de moustiques

Sur le terrain

Personnel assurant le suivi (2/2)Personnel assurant le suivi (2/2)

Dielmo & Ndiop1 technicien entomologiste2 techniciens lecteurs de lames1 agent technique (dépouil)1 opérateur de saisie1 technicien supérieur (base)chercheurs

A Dakar

1 technicien lecteurs de lames1 infirmière (dépouil + saisie)

chercheurs

Gouye Kouly

Base de donnBase de donnéées, extraction donnes, extraction donnééeses

####

####

########

############

############

################

####Accès terrain############

################

####################

####################

####Prélèvements############

####NFSUrines####

########

Suivi########

########

############

########Grossesse####

############

####Habitat########

############

################

####################

####################

########Moustiquaire########

########Séjours Ant####

################

################

####################

####Traitements####Mensurations####

############

############

################

####################

Episodes Pathol################

########Absences####

TransmissionGE####

####

Villageois

Base de donnBase de donnéées, extraction donnes, extraction donnééesesProcédure Ronald suivi AP pour lire le fichier épisode patho 97 avril 2001/01Vrem:="Ronald97D"Vrem:="exporte les donnees pour certains sujets"Vrem:="cree le 22/02/02"Vrem:="P1=01/01/96 au 31/03/96"Vrem:="si AP à J1 J16 = 2AP"REGLER SERIE(12;"")$TITRE:=""$TITRE:="Code"$TITRE:=$TITRE+Caractere(9)+" Age010196"$TITRE:=$TITRE+Caractere(9)+"Sexe"$TITRE:=$TITRE+Caractere(9)+"Gpe ABO"$TITRE:=$TITRE+Caractere(9)+" Type HB"$TITRE:=$TITRE+Caractere(9)+"G6PD"$TITRE:=$TITRE+Caractere(9)+"Suivi réel P1"$TITRE:=$TITRE+Caractere(9)+"NB AP P1"$TITRE:=$TITRE+Caractere(13)ENVOYER PAQUET($TITRE)Vrem:="Sélection des villageois "TOUT SELECTIONNER([Villageois])TRIER([Villageois];[Villageois]Code;>)Tant que (Non(Fin de selection([Villageois])))MESSAGE("Villageois code: "+[Villageois]Code)VCODE:=[Villageois]Code

VDDN:=[Villageois]Dte Nais

Vrem:="Calcul de l'âge à l'inclusion"VAGE010196:=Chaine(Arrondi((!01/01/96!-[Villageois]Dte Nais)/365,25;1))

$TXT:=""$TXT:="c"+[Villageois]Code$TXT:=$TXT+Caractere(9)+VAGE010196$TXT:=$TXT+Caractere(9)+([Villageois]Sexe)$TXT:=$TXT+Caractere(9)+[Villageois]Gpe ABO$TXT:=$TXT+Caractere(9)+[Villageois]Tpe Hb$TXT:=$TXT+Caractere(9)+Chaine(Arrondi([Villageois]G6PD;2))

Vrem:="Période du 11/08/97 inclus au 31/12/97 exclus P1"Vrem:="Suivi ind du 11/08/97 au 31/12/97 exclus"VSuiviRP1:=0

VDDChoisi:=!11/08/97!VDFChoisi:=!31/12/97!PrNbjSuivi IndVSuiviRP1:=CSREL

Vrem:="Acces terrain du 11/08/97 au 31/12/97 exclus P1"VNBAPP1:=0TOUT SELECTIONNER([Episodes Patho])CHERCHER([Episodes Patho];[Episodes Patho]Code=VCODE;*)CHERCHER([Episodes Patho]; & [Episodes Patho]Dte exam init>=!11/08/97!;*)CHERCHER([Episodes Patho]; & [Episodes Patho]Dte exam init<!31/12/97!;*)CHERCHER([Episodes Patho]; & [Episodes Patho]Accès Pf30=1;*)

10 - 60100 - 300Nb de piqûres infectées/anSaisonnalitéPérenneTransmission

~ 450~ 350Population

NdiopDielmo

RRéésultats: donnsultats: donnéées du suivi de base (1/4)es du suivi de base (1/4)

Ndiop

050

100150200

mai-94 mai-95 mai-96 mai-97 mai-98

Dielmo

020406080

mai-94 mai-95 mai-96 mai-97 mai-98

Accès

Palustresmensuels


1 – 1,75Nb de piqûres infectéesSaisonnièreTransmission

~ 500PopulationrésultatsGouye Kouly

RRéésultats: donnsultats: donnéées du suivi de base (3/4) es du suivi de base (3/4)

Nb consultations 2955Nb 1ère GE diagnostic 1673Nb GE complémentaires 553Nb GE positives 210Nb cas de paludisme 179Nb de suivis thérapeutiques 73Nb décès palustres 0Nb décès autres causes 7


Incidence des épisodes cliniques à Gouye Kouly 08/2004-08/2006

0

50

100

150

200

250

8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8

2004 2005 2006mois et années

nom

bre

d'ép

isod

es Non febrile attackFebrile attackMalaria attack

1552 épisodes cliniques → 56.8% (882) épisodes fébriles177 cas non compliqués de paludisme à P. falciparum

Seuil parasitologique pyrogénique

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

1 11 21 31 41 51 61 71 81 91 101Age en annees

Trop

ho /

leuc

o

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

% G

R pa

rasi

tés

Dielmo

Ndiop

RRéésultats: dsultats: dééfinition de lfinition de l’’accaccèès palustres palustre

Principaux autres rPrincipaux autres réésultats obtenussultats obtenus (1/6)(1/6)

-Nombre d’accès palustre au cours de la vie : Dielmo: 44, Ndiop: 53 (x10 Nb de piqûres infectées)

-rôle protecteur de l’hémoglobine AS

-susceptibilité accrue pendant la grossesse et le post-partum

-précision des phénotypes de prémunition (classes d’âge oùest acquis le contrôle de l’infection et de la morbidité)

- morbidité (Dielmo:7 ans, Ndiop:15 ans)- infection (Dielmo:15 ans, Ndiop:30 ans)

En épidémiologie

Multiplication du risque d'accès palustre pendant et après la grossesse à Dielmo

0123456789

10

An -1 1er trim. 2ème trim 3ème trim. 1-60j 61-90j 91-365j

RR

Grossesse

Réf.

* **

PrincipauxPrincipaux autres rautres réésultats obtenus (2/6)sultats obtenus (2/6)

Principaux autres rPrincipaux autres réésultats obtenus (3/6)sultats obtenus (3/6)

Pas Vomissement (Vom)125 p71%

Vom50 p29%

Pas Vom41%

Avant TTT (<30%)

Pendant TTT (46%)

Vom ≥ 130%

Pas Vom13%

Vom ≥116%

Malgré un TTT anti-émétique (37%), ≈ 50% personnes vomissent pdt le TTT

En thérapeutique (Gouye Kouly)TTT = AQ+SP : 1 échec clinique lors de la 1ère année d’utilisation systématique


● Souches (Dielmo): ● Chez un même individu les accès sont déclenchés par des souches génétiquement ≠ au cours du temps

● Les populations parasitaires détectées pendant lors des formes asymptomatiques sont ≠ de celles des accès

● Souches (Dielmo/Ndiop): Dielmo: Plusieurs souches de génotype ≠ infectent souvent 1 même personne, cette complexité ↓↓ avec l’âge (≠ Ndiop)

En parasitologie


● Validation de candidats-vaccin: MSP1p19, MSP4, MSP5

● Test fonctionnels d’activité des Ac pour essais vaccinauxInhibition de croissance parasitairePhagocytose des mérozoïtes (chimiluminescence)

● Protocoles de repositivation

En immunologie/vaccinologie


Discussion: avantages Discussion: avantages ☺☺, contraintes , contraintes & limites & limites des suivis de cohorte (1/4)des suivis de cohorte (1/4)

Représentativité:☺ Pas obligatoire, il suffit que le cycle parasitaire soit complet☺ Comparaison de contextes très ≠ mécanismes ≠ ?

Nécessite des études complémentaires hors cohorte

Multidisciplinarité☺ Complémentarité (covariables, phénotypes, mécanismes)

Inter-dépendence

Mesure sur les mêmes sujets☺ Ajustement +++ ⇒ facteurs de confusion ↓↓↓↓☺ Sujet = son propre témoin (grossesse)

Intensité du suivi☺ Précision des données

☺ Puissance des études / Sensibilité de la détection

☺ Etude de générations fictives

Petits effectifs

Variable la - précise

Lourdeur du protocole / équipe de terrain …

Coût

Acceptabilité

Avantages, contraintes & limites (2/4)Avantages, contraintes & limites (2/4)

Longueur du suivi☺ Masses de données

☺ Comparaison dans le temps

☺ Sujet = son propre témoin

Bases de données difficiles à gérer

Extraction des données complexe / longue

Analyses complexes

Maintien de la qualité nécessaire


Sous-protocoles☺ Données complémentaires, précision

☺ Faible surcoût, faible surcharge

☺ Elargissement à d’autres maladies

Compatibilité avec le protocole / interférences

Acceptabilité


Equipes impliquEquipes impliquééeses

Dielmo & NdiopIPD: C. Rogier, A. Spiegel, A. Tall, F. Diene-Sarr,

A.B. Ly, L. Marrama, P. Nabeth, J. Faye, D. Gaoussou, A. Badiane …

IRD: C. Roussilhon, J.L. Sarthou, A. Touré-Baldé, O. Garraud, R. Perraut, G. Aribot, A. Dieye, R. Jambou … J.F. Trape, N. Diagne, C. Sokhna, D. Fontenille, I. Dia, L. Lochouarn, V. Robert …

UCAD: L. Konaté …

IPP: O. Mercereau-Puijalon, C. Behr, H. Contamin, P. Dubois, F. Ntoumi, J. Salvi-Zwetyenga, D. Schleiermacher, P. Druilhe, P. Daubersie, C. Oeuvray, L. Pereira da Silva, C. Julier …

Gouye KoulyIPD: L. Marrama, F. Diene-Sarr, M. Tine,

S. Senghor, R. Paul, I. Dia, M. Diallo, R. Jambou, D. Aldebert

Minist Santé: I. Talla, S. Ndour, K. Sarr

SLAP: M. Dieng Sarr

IPP: S. Mecheri, A. Six, S. Pied, A. Sakuntabhay …

Equipes impliquEquipes impliquééeses

Health & Medicine

Les suivis de cohorte dans l’étude du paludisme : place dans les études épidémiologiques et exemples comparés